替加滨片

替加宾片说明

盐酸替加滨是一种抗癫痫药，口服片剂有2 mg，4 mg，12 mg和16 mg。它的化学名称是（-）-（R）-1- [4,4-双（3-甲基-2-噻吩基）-3-丁烯基]盐酸盐酸，其分子式为C 20 H 25 NO 2 S 2 HCl，其分子量为412.0。盐酸替加滨是白色至灰白色，无味的结晶性粉末。不溶于庚烷，微溶于水，溶于碱水溶液。结构式为：

非活性成分

盐酸替加宾片含有以下非活性成分：抗坏血酸，胶体二氧化硅，交聚维酮，氢化植物油蜡，羟丙基纤维素，羟丙甲纤维素，乳糖，硬脂酸镁，微晶纤维素，预胶化淀粉，硬脂酸和二氧化钛。

此外，单个平板电脑还包含：

2毫克片剂：FD＆C黄色6号。

4毫克片剂：D＆C 10号黄色。

12毫克片剂：D＆C黄色10号和FD＆C蓝色1号。

16毫克片剂：FD＆C蓝色2号。

替加滨片-临床药理学

作用机理

tiagabine发挥抗癫痫作用的确切机制尚不清楚，尽管据信它与体外实验中证明的增强中枢神经主要抑制神经递质γ氨基丁酸（GABA）活性的能力有关。系统。这些实验表明，tiagabine与与GABA吸收载体相关的识别位点结合。人们认为，通过这种作用，替加滨可以阻止GABA进入突触前神经元，从而使更多的GABA可用于突触后细胞表面的受体结合。对于突触体，神经元细胞培养物和神经胶质细胞培养物，已显示出对GABA吸收的抑制作用。在大鼠来源的海马切片中，替加滨已显示出可延长GABA介导的突触后抑制潜能。替加滨增加了ED 50和ED 85剂量的大鼠苍白球，腹侧苍白球和黑质细胞外空间中可用的GABA量，以抑制戊四氮（PTZ）引起的强直性癫痫发作。这表明替加滨可以阻止神经冲动的传播，而神经冲动是通过GABA刺激作用引起癫痫发作的。

Tiagabine已在几种癫痫发作动物模型中显示出功效。它有效抵抗小鼠和大鼠皮下PTZ诱发的癫痫的强直期，小鼠惊厥性DMCM诱发的癫痫发作，易发基因癫痫的大鼠（GEPR）的音源性癫痫发作以及大鼠的杏仁核样癫痫发作。 Tiagabine对大鼠最大的电击发作几乎没有疗效，对皮下PTZ引起的小鼠阵挛性癫痫发作，小鼠由微毒素引起的强直性癫痫发作，大鼠的双小分子诱导的癫痫发作和光敏狒狒的光化性癫痫发作仅部分有效。替加滨产生针对PTZ和DMCM引起的惊厥的双相剂量反应曲线，高剂量时疗效减弱。

根据体外结合研究，tiagabine不会显着抑制多巴胺，去甲肾上腺素，5-羟色胺，谷氨酸或胆碱的摄取，并且与多巴胺D1和D2，毒蕈碱，5-羟色胺5HT 1A ，5HT 2和5HT 3的结合很少或没有结合。 β-1和2肾上腺素，α-1和α-2肾上腺素，组胺H2和H3，腺苷A 1和A 2 ，鸦片µ和K 1 ，NMDA谷氨酸和GABA A受体（100 µM）。它还对钠或钙通道缺乏明显的亲和力。 Tiagabine与组胺H1、5-羟色胺5HT 1B ，苯二氮卓和氯离子通道受体的结合浓度是抑制GABA吸收的20到400倍。

药代动力学

Tiagabine被很好地吸收，食物会减慢吸收速度，但不会改变吸收程度。在正常志愿者中，替加滨的消除半衰期为7至9小时。在癫痫临床试验中，大多数患者正在接受肝酶诱导剂（例如，卡马西平，苯妥英钠，奎尼酮和苯巴比妥）。诱导型患者的药代动力学特征与非诱导型人群显着不同（请参见注意事项，一般，在非诱导型患者中使用）。替加宾的全身清除率约高60％，导致血浆浓度明显降低，消除半衰期为2至5小时。考虑到清除率的这种差异，诱导人群中32 mg /天剂量后的全身暴露量有望与非诱导人群中12 mg /天剂量后的全身暴露量相当。类似地，预期诱导人群中56 mg /天的剂量后的全身暴露与非诱导人群中22 mg /天的剂量后的全身暴露相当。

吸收和分布： tiagabine的吸收迅速，在禁食状态下口服约45分钟后，血浆峰值浓度出现。 Tiagabine几乎被完全吸收（> 95％），绝对口服生物利用度约为90％。高脂肪餐会降低速率（平均T max延长至2.5小时，平均C max降低约40％），但不会增加替加滨的吸收程度（AUC）。在所有的临床试验中，替加滨都随餐服用。

在2至24 mg的单剂量范围内，替加滨的药代动力学是线性的。多次给药后，在2天内达到稳定状态。

替加宾碱在10 ng / mL至10,000 ng / mL的浓度范围内与人血浆蛋白（主要与血清白蛋白和α1酸性糖蛋白）结合96％。尽管目前尚不清楚替加滨血浆浓度与临床反应之间的关系，但在对照临床试验中，以30至56 mg /天的剂量观察到的谷血浆浓度在<1 ng / mL至234 ng / mL的范围内。

代谢和消除：尽管尚未完全阐明替加宾的代谢，但体内和体外研究表明，已在人体内鉴定出至少两种替加宾的代谢途径：1）噻吩环氧化导致形成5-氧-替加滨2）葡萄糖醛酸化。 5-氧代-tiagabine代谢产物对tiagabine的药理活性没有贡献。

根据体外数据，尽管未排除CYP 1A2，CYP 2D6或CYP 2C19对tiagabine代谢的贡献，但tiagabine可能主要由肝细胞色素P450（CYP 3A）的3A亚型代谢。

约2％的替加宾碱口服剂量不变地排泄，剩余剂量的25％和63％分别作为代谢产物排泄到尿液和粪便中，其中至少2种尚未被鉴定。在健康受试者中，平均全身血浆清除率为109 mL / min（CV = 23％），替加滨的平均消除半衰期为7至9小时。与未诱发的癫痫患者相比，肝酶诱发的癫痫患者的消除半衰期降低了50％至65％。

观察到对替加滨的药代动力学有昼夜影响。晚上的平均稳态C min值比早上低40％。与早间服药后的AUC相比，晚间服药后的Tiagabine稳态AUC值也降低了15％。

特殊人群

肾功能不全：肾功能正常（肌酐清除率> 80 mL / min）的受试者和轻度（肌酐清除率40至80 mL / min），中度（肌酐清除率20至39）的受试者的总和未结合的替加滨的药代动力学相似。 mL / min）或严重（肌酐清除率5至19 mL / min）肾功能不全。在需要血液透析的肾衰竭患者中，总的和未结合的替加滨的药代动力学也不受影响。

肝功能不全：在中度肝功能不全（Child-Pugh B级）患者中，未结合的替加滨的清除率降低了约60％。与肝功能正常的患者相比，肝功能受损的患者可能需要减少初始剂量和维持剂量的替加滨和/或更长的给药间隔（请参阅注意事项）。

老年：替加滨的药代动力学特征在健康的老年人和健康的年轻人中相似。

儿科：尚未对12岁以下患者进行充分且对照良好的临床试验中的Tiagabine进行研究。在25例儿童中，单位面积或每公斤Tiagabine的表观清除率和分布体积相当相似（年龄：3岁到10岁）以及成年人服用酶诱导的抗癫痫药（[AED]，例如卡马西平或苯妥英钠）。在服用非诱导性AED的儿童（例如丙戊酸）中，基于体重和体表面积的替加滨的清除率分别比非诱导性癫痫成人高2倍和1.5倍。

性别，种族和香烟吸烟：未进行具体的药代动力学研究来研究性别，种族和吸烟对替加滨的处置的影响。然而，回顾性药代动力学分析表明，调整体重后，男性和女性中替加滨的清除率在临床上没有重要的区别。人群药代动力学分析表明，在癫痫的高加索人（N = 463），黑人（N = 23）或西班牙裔（N = 17）患者中，替加比滨清除率值无显着差异，并且烟草使用对替加巴滨清除率值无显着影响。

与其他抗癫痫药的相互作用：替加滨的清除率受肝酶诱导抗癫痫药共同给药的影响。与未接受这种治疗的患者相比，一直服用肝酶诱导药物（如卡马西平，苯妥英钠，奎尼酮和苯巴比妥）的患者中的Tiagabine清除速度更快（请参见预防措施，药物相互作用）。

与其他药物的相互作用：参见预防措施，药物相互作用。

临床研究

在3项多中心，双盲，安慰剂对照，平行组的临床试验中，对769例难治性部分性癫痫发作的患者进行了至少1次治疗，检验了替加滨盐酸盐作为辅助治疗（与其他抗癫痫药一起使用）的有效性。肝酶诱导性癫痫药（AED），以及两项针对90名患者的安慰剂对照的交叉研究。在平行组试验中，患者至少有六次复杂的部分性癫痫病史（研究1和研究2，美国研究），或至少有六种任何类型的部分性癫痫病史（研究3，欧洲研究），单独或联合发生。尽管接受一种或多种治疗浓度的AED，但在首次研究访视前的8周内没有发生任何其他类型的癫痫发作。

在前两项研究中，主要方案指定的结局指标是治疗期间4周复杂部分性发作（CPS）率相对于基线的中位数降低。在第三项研究中，方案指定的主要结局指标是治疗期间所有部分性癫痫发作的4周癫痫发作率均比基线降低50％或更多的患者比例。以下给出的结果包括每个研究中复杂的部分发作和意向治疗人群的所有部分发作的数据（所有接受至少一剂治疗和至少一项发作评估的患者）。

研究1是一项双盲，安慰剂对照，平行组试验，比较了替加滨HCl 16 mg /天，替加滨HCl 32 mg /天，替加滨HCl 56 mg /天和安慰剂。研究药物一天四次给药。在预期的基线期12周后，将患者随机分为上述四个治疗组之一。 16周治疗阶段包括4周滴定期，然后是12周固定剂量期，在此期间，伴随的AED剂量保持恒定。与安慰剂相比，评估了合并的32和56 mg / day组的主要结局。

研究2是一项双盲，安慰剂对照，平行组试验，包括8周的基线阶段和12周的治疗阶段，其中前4周为滴定期，后8周为固定剂量-剂量期。这项研究比较了16 mg BID和8 mg QID的替加比滨盐酸盐与安慰剂。协议指定的主要结局指标是分别用盐酸替加滨治疗的每个组进行评估的。

下表显示了这两个试验的分析结果。

* p <0.05
†未评估统计学意义的减少百分比中位数。

* p <0.027，由于进行多次比较，具有统计学意义。
†未评估统计学意义的减少百分比中位数。

图1-4显示了三项安慰剂对照辅助研究中所有基线癫痫发作率相对于基线的减少百分比至少与Y轴上指示的百分比相同的患者比例（X轴）（研究1、2和3）。 Y轴上的正值表示相对于基线有所改善（即癫痫发作率降低），而负值表示较基线较差（即癫痫发作率增加）。因此，在这种类型的显示器中，用于有效治疗的曲线向安慰剂曲线的左侧移动。

图1表明，与研究1的安慰剂组相比，替加宾滨HCl 32 mg和56 mg联合治疗组的癫痫发作率达到任何特定水平的患者比例一直较高。例如，图1表明，约24％盐酸替加滨治疗的患者中有50％或更高的减少，而安慰剂组为4％。

图1：研究1

图2还显示了研究1的结果，该研究是按治疗组进行的剂量反应研究，未结合盐酸替加滨剂量组。图2显示了三个替加滨盐酸盐组的剂量反应关系。随着盐酸替加滨碱剂量的增加，所有部分癫痫发作率均达到特定水平降低的患者比例一直较高。例如，图2表明，在安慰剂组中，约4％的患者所有部分癫痫发作率降低了50％或更高，而16毫克/天的替加比滨盐酸盐，21％的替加滨32 mg /天组和30％tiagabine HCl 56 mg /天组。

图2：研究1

图3表明，在研究2中，服用替加滨盐酸盐的患者达到部分癫痫发作任何特定水平降低的患者比例始终高于服用安慰剂的患者（研究2将安慰剂与替加滨盐酸盐32 mg /天进行比较;其中一项是盐酸替加滨组接受8 mg QID，而其他替加滨HCl组接受16 mg BID。例如，图3表明，安慰剂组中约7％的患者部分癫痫发作率降低了50％或更高，而盐酸替加滨8 mg QID组中约23％的患者和安慰剂组中28％的患者替加滨HCl 16 mg BID组。

图3：研究2

研究3是一项双盲，安慰剂对照，平行组试验，将10 mg TID盐酸替加滨（N = 77）与安慰剂（N = 77）进行了比较。在该试验中，在12周的基线期中对患者进行前瞻性随访，然后在18周的治疗期中将患者随机分配接受研究药物。在治疗的前6周（滴定期）中，将患者滴定至30 mg /天，然后在12周的固定剂量期内维持该剂量。协议规定的主要结局指标（部分癫痫发作率比基线降低至少50％的患者比例）未达到统计学意义。但是，进行了4周部分癫痫发作率相对于基线的中位数降低分析（上面针对研究1和研究2进行了分析），结果显示，与安慰剂相比，所有部分和复杂部分癫痫发作率都有统计学意义的改善（表3 ）：

* p <0.05
†未评估统计学意义的减少百分比中位数。
‡安慰剂和替加滨盐酸盐的N分别为72和75。

图4表明在研究3中，服用替加滨盐酸盐的患者癫痫发作活动达到任何特定水平的患者比例一直高于服用安慰剂的患者。例如，图4表明，安慰剂组中约5％的患者经历了癫痫发作与盐酸替加滨组中约10％的患者相比，其部分癫痫发作率降低了50％或更多。

图4：研究3

另一项检查盐酸替加滨的有效性的安慰剂对照试验为小型交叉试验（N = 46和44）。两项试验都包括一个开放的筛选阶段，在此阶段将患者滴定至最佳剂量，然后再用该剂量治疗4周。在这个开放阶段之后，患者被随机分配到两个盲法治疗序列之一（替加滨盐酸盐，然后是安慰剂或安慰剂，然后替加滨盐酸盐）。双盲阶段包括两个治疗阶段，每个阶段持续7周（两个阶段之间有3周的冲刷时间）。结局指标是安慰剂和替加滨盐酸盐治疗期在4周复杂的部分和全部癫痫发作率中患者中位数差异。两项研究中癫痫发作率的降低均具有统计学意义。

替加滨片的适应症和用法

盐酸替加宾滨在部分发作的成人和12岁以上的儿童中被认为是辅助治疗。

禁忌症

已证明对药物或其成分过敏的患者禁忌使用盐酸替加滨。

警告事项

无癫痫病患者的癫痫发作：上市后的报告显示，使用替加滨盐酸盐与无癫痫病患者的新发作和癫痫持续状态有关。剂量可能是癫痫发作的重要诱因，尽管据报道每日服用低至4 mg /天的盐酸替加滨的患者会出现癫痫发作。在大多数情况下，患者正在使用被认为可降低癫痫发作阈值的药物（抗抑郁药，抗精神病药，兴奋剂，麻醉药）。即使在事先稳定给药一段时间后，一些癫痫发作也会在剂量增加时发生。

当前用于治疗癫痫病标签的替加滨盐酸盐的剂量推荐是基于12岁及以上的部分癫痫患者的使用，其中大多数患者正在服用酶诱导型抗癫痫药（AED；例如，卡马西平，苯妥英钠，普力米酮和苯巴比妥） ），通过诱导其代谢降低血浆中替加滨盐酸盐的水平。使用未加酶诱导抗癫痫药的盐酸替加比滨盐酸盐可使血液中的血药浓度约为根据当前剂量建议进行的研究中血药浓度的两倍（参见剂量和用法）。

除了作为成人和12岁以上儿童癫痫发作的辅助疗法以外，尚未证明tiagabine HCl的安全性和有效性。

对于使用盐酸替加滨治疗时出现癫痫发作的非癫痫患者，应停止使用替加滨盐酸治疗，并对患者进行潜在的癫痫发作评估。

已知盐酸替加滨剂量过量会引起癫痫发作和癫痫持续状态（见过量）。

自杀行为和想法：包括替加滨盐酸盐在内的抗癫痫药（AED）会增加服用这些药物用于任何适应症的患者发生自杀念头或行为的风险。应监测接受任何AED治疗的任何适应症患者的抑郁症，自杀念头或行为和/或情绪或行为的任何异常变化的出现或恶化。

对199种安慰剂对照的11种不同AED的临床试验（单一疗法和辅助疗法）的汇总分析显示，随机分配到其中一种AED的患者发生自杀的风险约为两倍（调整后相对风险1.8，95％CI：1.2，2.7）。与随机接受安慰剂的患者相比。在这些中位治疗时间为12周的试验中，在27,863例接受AED治疗的患者中，自杀行为或意念的估计发生率为0.43％，相比之下，在1,029例接受安慰剂治疗的患者中，自杀行为或意念的发生率为0.24％，大约增加了1％。每530名接受治疗的患者有自杀念头或行为。在试验中，接受药物治疗的患者中有四种自杀，而在接受安慰剂治疗的患者中没有自杀，但是数量太少，无法得出有关药物对自杀影响的任何结论。

最早在开始使用AED进行药物治疗后一周，就观察到AED产生自杀念头或行为的风险增加，并且在评估的治疗期间一直存在。由于分析中包括的大多数试验都没有超过24周，因此无法评估24周后有自杀念头或行为的风险。

在所分析的数据中，自杀想法或行为的风险在药物之间通常是一致的。发现具有不同作用机制的AED和跨一系列适应症增加的风险提示，该风险适用于用于任何适应症的所有AED。在所分析的临床试验中，该风险因年龄（5-100岁）而没有显着变化。

表4通过指示显示了所有评估的AED的绝对和相对风险。

在癫痫症的临床试验中，自杀想法或行为的相对风险高于在精神病或其他疾病的临床试验中，但对于癫痫症和精神病指征，绝对风险差异相似。

任何考虑使用盐酸替加滨或其他抗癫痫药处方的人，都必须在自杀念头或行为的风险与未经治疗的疾病的风险之间取得平衡。开具AED的癫痫病和许多其他疾病本身与发病率和死亡率以及自杀念头和行为的风险增加有关。如果在治疗过程中出现自杀念头和行为，则处方者需要考虑在任何给定患者中这些症状的出现是否与所治疗的疾病有关。

应告知患者，其护理人员和家属，AED会增加自杀念头和行为的风险，并应告知需要警惕抑郁症的迹象和症状的出现或恶化，情绪或行为的任何异常变化，或自杀念头，行为或关于自我伤害的念头的出现。关注的行为应立即报告给医疗保健提供者。

癫痫发作的戒断：通常，由于可能增加癫痫发作的频率，因此不应突然停用抗癫痫药。在一项安慰剂对照，双盲，剂量反应研究（《临床研究》中描述的研究1）中，部分用于研究盐酸替加滨碱诱发抽搐发作的能力，该研究药物在术后4周内逐渐减少治疗16周。将患者在这4周戒断期内的癫痫发作频率与基线癫痫发作频率（研究药物之前）进行比较。对于每种部分性癫痫发作类型，对于所有部分性癫痫发作类型以及继发的全身性强直阵挛性癫痫发作，在三个替加滨盐酸组中，停药期间癫痫发作频率增加的患者多于安慰剂组。癫痫发作频率的增加不受剂量影响。盐酸替加宾滨应逐渐撤出，以最大程度地减少癫痫发作频率的升高，除非出于安全考虑需要更快撤出。

认知/神经精神方面的不良事件：最常与使用tiagabine HCl相关的不良事件与中枢神经系统有关。其中最重要的可分为两大类：1）注意力不集中，言语或语言问题以及混乱（对思维过程的影响）； 2）嗜睡和疲劳（对意识水平的影响）。这些事件多数为轻度至中度。在受控的临床试验中，这些事件导致6％的替加比滨盐酸盐治疗患者（494名中的31名）中止治疗，而安慰剂治疗的患者为2％（275名中的5名）。在对照试验中，总共有1.6％（494例中的8例）盐酸替加滨治疗的患者因这些事件的发生而住院，而安慰剂治疗的患者为0％。其中一些事件与剂量有关，通常在初始滴定期间开始。

据报道，有脑电图上有尖峰和波放电史的患者其与这些认知/神经精神病学事件相关的脑电图异常加剧。在某些情况下，这增加了这些临床事件可能是潜在的癫痫发作活动的表现的可能性（请参见预防措施，实验室测试，EEG ）。在有认知/神经精神病学事件的脑电图上出现尖峰和波状放电的案例中，患者通常继续使用替加滨，但需要调整剂量。

此外，有上市后报道出现认知/神经精神症状的患者，其中一些伴有脑电图异常，如广泛性的尖峰和波活动，据报道为非惊厥性癫痫持续状态。一些报告描述了减少剂量或停用替加滨盐酸盐后的恢复。

癫痫持续状态：在三项双盲，安慰剂对照，平行组研究（研究1、2和3）中，接受治疗的患者中任何类型的癫痫持续状态（简单，复杂或全身性强直阵挛）的发生率接受盐酸替加滨的盐酸为0.8％（494例患者中的4例），而接受安慰剂的为0.7％（275例患者中的2例）。在所有癫痫研究（对照和非对照）中，使用替加滨盐酸盐治疗的患者中，有5％患有某种形式的癫痫持续状态。在5％的患者中，有57％的患者经历了复杂的部分癫痫持续状态。癫痫持续状态的关键危险因素是既往史。 33％有癫痫持续状态病史的患者在盐酸替加滨治疗期间复发。由于没有足够的关于尚未接受替加滨盐酸治疗的癫痫患者的癫痫持续状态发生率的充分信息，因此无法说明盐酸替加滨治疗的发生率是高还是低癫痫持续状态比未用盐酸替加滨治疗的相似人群预期的要高。

癫痫猝死（SUDEP）：在25.31名癫痫患者（3831病人-年）中，在替加比滨的临床发展过程中，共有10例突然意外死亡。

这表示每位患者每年0.0026例死亡。该比率在未接受替加滨盐酸盐治疗的癫痫患者的猝死和意外死亡发生率的估计值范围内（一般癫痫人群为0.0005，临床试验人群为0.003至0.004，与临床开发计划中的相似）盐酸替加滨的浓度为0.005，难治性癫痫患者的浓度为0.005）。接受替加滨盐酸盐治疗的患者的估计SUDEP率也与接受其他化学治疗与替加滨盐酸盐无关的抗癫痫药的患者相似，这些抗癫痫药物大约在同一时间在相似人群中进行了临床测试。该证据表明SUDEP比率反映的是人口比率，而不是药物作用。

预防措施

一般

在非诱导型患者中的使用：接受至少一种伴随酶诱导的抗癫痫药（AED）的癫痫患者几乎可以获得所有使用tiagabine HCl的经验，这会降低血浆中tiagabine的水平。在非诱发性患者中使用时，需要使用较低剂量的盐酸替加滨。与诱导患者相比，这些患者可能还需要较慢的盐酸替加滨碱滴定速度（请参见剂量和用法）。应考虑同时服用诱导剂和非诱导剂（例如卡马西平和丙戊酸盐）的患者被诱导。不接受肝酶诱导剂的患者称为非诱导患者。

全身乏力：中度失能全身乏力已报道下列中的2531（大约1％）癫痫患者28噻加宾盐酸的施用。在减少剂量或停用替加滨盐酸盐后，所有情况下的弱点均得到解决。

在眼睛和其他含有黑色素的组织中的结合：当狗接受单剂量的放射性标记的替加滨时，有证据表明在3周后（在最近的时间点测量）视网膜和葡萄膜有残余结合。尽管未直接测量，但建议使用黑色素结合。尚无可用的检测方法来检测替加滨与含黑色素的组织结合的潜在不良后果（如果有）的能力，并且在盐酸替加滨的临床开发过程中，没有系统地监测相关的眼科变化。但是，对替加滨的长期（至一年）毒理学研究表明，没有与治疗有关的检眼镜变化，对肉眼进行宏观和微观检查均无明显意义。因此，尽管没有针对定期眼科监测的具体建议，但开药者应意识到长期眼科影响的可能性。

在肝功能不全患者中的使用：由于肝病患者替加滨的清除率降低，因此这些患者可能需要减少剂量。

严重皮疹：在该产品的上市前临床测试中，有4位接受替加滨治疗的患者出现了严重皮疹。在两名患者中，皮疹被描述为斑丘疹。在其中一种被描述为囊泡性；在第四例中，诊断为史蒂文斯·约翰逊综合症。在这4例病例中，没有一个可以肯定的是替加滨是皮疹的主要或什至起因。然而，与药物有关的皮疹如果广泛而严重，则可能导致不可逆的发病率，甚至死亡。

给患者的信息

应告知患者药物指南的可用性，并应指导他们在服用替加滨盐酸盐之前先阅读该指南。该标签末尾提供了《用药指南》的全文。

自杀的思想和行为：应劝告患者，其护理者和家人，包括盐酸替加滨的AED可能会增加自杀思想和行为的风险，并应告知需要警惕抑郁症状的出现或加重，情绪或行为的任何异常变化，或自杀念头，行为或关于自我伤害的念头的出现。关注的行为应立即报告给医疗保健提供者。

应建议患者盐酸替加滨可能引起头晕，嗜睡和其他中枢神经系统抑制的症状和体征。因此，不建议患者驾驶或操作其他复杂的机械，直到他们在tiagabine HCl上获得足够的经验，以评估它是否对他们的精神和/或运动表现产生不利影响。由于可能产生附加的抑郁作用，因此当患者将其他中枢神经系统抑制剂与替加滨盐酸盐合用时，也应谨慎行事。

Because teratogenic effects were seen in the offspring of rats exposed to maternally toxic doses of tiagabine and because experience in humans is limited, patients should be advised to notify their physicians if they become pregnant or intend to become pregnant during therapy.

Because of the possibility that tiagabine may be excreted in breast milk, patients should be advised to notify those providing care to themselves and their children if they intend to breastfeed or are breastfeeding an infant.

Patients should be encouraged to enroll in the North American Antiepileptic Drug (NAAED) Pregnancy Registry if they become pregnant.该注册表收集有关妊娠期抗癫痫药物安全性的信息。 To enroll, patients can call the toll free number 1-888-233-2334 (see PRECAUTIONS, Pregnancy ).

实验室测试

Therapeutic Monitoring of Plasma Concentrations of Tiagabine: A therapeutic range for tiagabine plasma concentrations has not been established. In controlled trials, trough plasma concentrations observed among patients randomized to doses of tiagabine that were statistically significantly more effective than placebo ranged from <1 ng/mL to 234 ng/mL (median, 10 th and 90 th percentiles are 23.7 ng/mL, 5.4 ng/mL, and 69.8 ng/mL, respectively). Because of the potential for pharmacokinetic interactions between tiagabine HCl and drugs that induce or inhibit hepatic metabolizing enzymes, it may be useful to obtain plasma levels of tiagabine before and after changes are made in the therapeutic regimen.

Clinical Chemistry and Hematology: During the development of tiagabine HCl, no systematic abnormalities on routine laboratory testing were noted. Therefore, no specific guidance is offered regarding routine monitoring; the practitioner retains responsibility for determining how best to monitor the patient in his/her care.

EEG: Patients with a history of spike and wave discharges on EEG have been reported to have exacerbations of their EEG abnormalities associated with cognitive/neuropsychiatric events. This raises the possibility that these clinical events may, in some cases, be a manifestation of underlying seizure activity (see WARNINGS, Cognitive/Neuropsychiatric Adverse Events ). In the documented cases of spike and wave discharges on EEG with cognitive/neuropsychiatric events, patients usually continued tiagabine, but required dosage adjustment.

药物相互作用

In evaluating the potential for interactions among co-administered antiepilepsy drugs (AEDs), whether or not an AED induces or does not induce metabolic enzymes is an important consideration. Carbamazepine, phenytoin, primidone, and phenobarbital are generally classified as enzyme inducers; valproate and gabapentin are not. Tiagabine HCl is considered to be a non-enzyme inducing AED (see PRECAUTIONS, General, Use in Non-Induced Patients ).

The drug interaction data described in this section were obtained from studies involving either healthy subjects or patients with epilepsy.

Effects of Tiagabine HCl on other Antiepilepsy Drugs (AEDs):

Phenytoin: Tiagabine had no effect on the steady-state plasma concentrations of phenytoin in patients with epilepsy.

Carbamazepine: Tiagabine had no effect on the steady-state plasma concentrations of carbamazepine or its epoxide metabolite in patients with epilepsy.

Valproate: Tiagabine causes a slight decrease (about 10%) in steady-state valproate concentrations.

Phenobarbital or Primidone: No formal pharmacokinetic studies have been performed examining the addition of tiagabine to regimens containing phenobarbital or primidone. The addition of tiagabine in a limited number of patients in three well-controlled studies caused no systematic changes in phenobarbital or primidone concentrations when compared to placebo.

Effects of other Antiepilepsy Drugs (AEDs) on Tiagabine HCl:

Carbamazepine: Population pharmacokinetic analyses indicate that tiagabine clearance is 60% greater in patients taking carbamazepine with or without other enzyme-inducing AEDs.

Phenytoin: Population pharmacokinetic analyses indicate that tiagabine clearance is 60% greater in patients taking phenytoin with or without other enzyme-inducing AEDs.

Phenobarbital (Primidone): Population pharmacokinetic analyses indicate that tiagabine clearance is 60% greater in patients taking phenobarbital (primidone) with or without other enzyme-inducing AEDs.

Valproate: The addition of tiagabine to patients taking valproate chronically had no effect on tiagabine pharmacokinetics, but valproate significantly decreased tiagabine binding in vitro from 96.3 to 94.8%, which resulted in an increase of approximately 40% in the free tiagabine concentration. The clinical relevance of this in vitro finding is unknown.

Interaction of Tiagabine HCl with Other Drugs:

Cimetidine: Co-administration of cimetidine (800 mg/day) to patients taking tiagabine chronically had no effect on tiagabine pharmacokinetics.

Theophylline: A single 10 mg dose of tiagabine did not affect the pharmacokinetics of theophylline at steady state.

Warfarin: No significant differences were observed in the steady-state pharmacokinetics of R-warfarin or S-warfarin with the addition of tiagabine given as a single dose. Prothrombin times were not affected by tiagabine.

Digoxin: Concomitant administration of tiagabine did not affect the steady-state pharmacokinetics of digoxin or the mean daily trough serum level of digoxin.

Ethanol or Triazolam: No significant differences were observed in the pharmacokinetics of triazolam (0.125 mg) and tiagabine (10 mg) when given together as a single dose. The pharmacokinetics of ethanol were not affected by multiple-dose administration of tiagabine. Tiagabine has shown no clinically important potentiation of the pharmacodynamic effects of triazolam or alcohol. Because of the possible additive effects of drugs that may depress the nervous system, ethanol or triazolam should be used cautiously in combination with tiagabine.

Oral Contraceptives: Multiple dose administration of tiagabine (8 mg/day monotherapy) did not alter the pharmacokinetics of oral contraceptives in healthy women of child-bearing age.

Antipyrine: Antipyrine pharmacokinetics were not significantly different before and after tiagabine multiple-dose regimens. This indicates that tiagabine does not cause induction or inhibition of the hepatic microsomal enzyme systems responsible for the metabolism of antipyrine.

St. John's wort : Concomitant use of St. John's wort may enhance the metabolism of tiagabine.

Interaction of Tiagabine HCl with Highly Protein Bound Drugs:

In vitro data showed that tiagabine is 96% bound to human plasma protein and therefore has the potential to interact with other highly protein bound compounds. Such an interaction can potentially lead to higher free fractions of either tiagabine or the competing drug.

致癌，诱变，生育力受损

Carcinogenesis: In rats, a study of the potential carcinogenicity associated with tiagabine HCl administration showed that 200 mg/kg/day (plasma exposure [AUC] 36 to 100 times that at the maximum recommended human dosage [MRHD] of 56 mg/day) for 2 years resulted in small, but statistically significant increases in the incidences of hepatocellular adenomas in females and Leydig cell tumors of the testis in males. The significance of these findings relative to the use of tiagabine HCl in humans is unknown. The no effect dosage for induction of tumors in this study was 100 mg/kg/day (17 to 50 times the exposure at the MRHD). No statistically significant increases in tumor formation were noted in mice at dosages up to 250 mg/kg/day (20 times the MRHD on a mg/m 2 basis).

Mutagenesis: Tiagabine produced an increase in structural chromosome aberration frequency in human lymphocytes in vitro in the absence of metabolic activation. No increase in chromosomal aberration frequencies was demonstrated in this assay in the presence of metabolic activation. No evidence of genetic toxicity was found in the in vitro bacterial gene mutation assays, the in vitro HGPRT forward mutation assay in Chinese hamster lung cells, the in vivo mouse micronucleus test, or an unscheduled DNA synthesis assay.

Impairment of Fertility: Studies of male and female rats administered dosages of tiagabine HCl prior to and during mating, gestation, and lactation have shown no impairment of fertility at doses up to 100 mg/kg/day. This dose represents approximately 16 times the maximum recommended human dose (MRHD) of 56 mg/day, based on body surface area (mg/m 2 ). Lowered maternal weight gain and decreased viability and growth in the rat pups were found at 100 mg/kg, but not at 20 mg/kg/day (3 times the MRHD on a mg/m 2 basis).

怀孕：

Tiagabine has been shown to have adverse effects on embryo-fetal development, including teratogenic effects, when administered to pregnant rats and rabbits at doses greater than the human therapeutic dose.

An increased incidence of malformed fetuses (various craniofacial, appendicular, and visceral defects) and decreased fetal weights were observed following oral administration of 100 mg/kg/day to pregnant rats during the period of organogenesis. This dose is approximately 16 times the maximum recommended human dose (MRHD) of 56 mg/day, based on body surface area (mg/m 2 ). Maternal toxicity (transient weight loss/reduced maternal weight gain during gestation) was associated with this dose, but there is no evidence to suggest that the teratogenic effects were secondary to the maternal effects. No adverse maternal or embryo-fetal effects were seen at a dose of 20 mg/kg/day (3 times the MRHD on a mg/m 2 basis).

Decreased maternal weight gain, increased resorption of embryos and increased incidences of fetal variations, but not malformations, were observed when pregnant rabbits were given 25 mg/kg/day (8 times the MRHD on a mg/m 2 basis) during organogenesis. The no effect level for maternal and embryo-fetal toxicity in rabbits was 5 mg/kg/day (equivalent to the MRHD on a mg/m 2 basis).

When female rats were given tiagabine 100 mg/kg/day during late gestation and throughout parturition and lactation, decreased maternal weight gain during gestation, an increase in stillbirths, and decreased postnatal offspring viability and growth were found.没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。 Tiagabine should be used during pregnancy only if clearly needed.

To provide additional information regarding the effects of in utero exposure to tiagabine HCl, physicians are advised to recommend that pregnant patients taking tiagabine HCl enroll in the NAAED Pregnancy Registry. This can be done by calling the toll free number 1-888-233-2334, and must be done by patients themselves. Information on the registry can also be found at the website http://www.aedpregnancyregistry.org/ .

Use in Nursing Mothers:

Studies in rats have shown that tiagabine HCl and/or its metabolites are excreted in the milk of that species. Levels of excretion of tiagabine and/or its metabolites in human milk have not been determined and effects on the nursing infant are unknown. Tiagabine HCl should be used in women who are nursing only if the benefits clearly outweigh the risks.

儿科用途：

尚未确定12岁以下小儿患者的安全性和有效性。 The pharmacokinetics of tiagabine were evaluated in pediatric patients age 3 to 10 years (see CLINICAL PHARMACOLOGY, Special Populations, Pediatric ).

老年用途：

Because few patients over the age of 65 (approximately 20) were exposed to tiagabine HCl during its clinical evaluation, no specific statements about the safety or effectiveness of tiagabine HCl in this age group could be made.

不良反应

The most commonly observed adverse events in placebo-controlled, parallel-group, add-on epilepsy trials associated with the use of tiagabine HCl in combination with other antiepilepsy drugs not seen at an equivalent frequency among placebo-treated patients were dizziness/light-headedness, asthenia/lack of energy, somnolence, nausea, nervousness/irritability, tremor, abdominal pain, and thinking abnormal/difficulty with concentration or attention.

Approximately 21% of the 2531 patients who received tiagabine HCl in clinical trials of epilepsy discontinued treatment because of an adverse event.钍

对于消费者

适用于替加滨：口服片剂

需要立即就医的副作用

tiagabine及其所需的作用可能会引起一些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用替加滨时，如有任何下列副作用，请尽快与医生联系：

比较普遍;普遍上

• 皮肤上有蓝色或紫色斑点
• 难以集中注意力

不常见

• 灼痛，麻木或刺痛感
• 笨拙或不稳定
• 混乱
• 瘙痒
• 精神抑郁
• 言语或语言问题

罕见

• 搅动
• 血尿或浑浊
• 灼痛，疼痛或排尿困难
• 尿频
• 普遍性弱点
• 敌意
• 记忆问题
• 情绪上反应迅速或反应过度
• 皮疹
• 来回的和/或滚动的眼球运动不受控制
• 以不寻常的方式行走

服用过量的症状

• 激动（严重）
• 笨拙或不稳定（严重）
• 昏迷
• 混乱（严重）
• 嗜睡（严重）
• 癫痫发作增加
• 精神抑郁
• 剧烈的肌肉抽搐或抽搐
• 呆滞
• 言语问题（严重）
• 弱点

不需要立即就医的副作用

替加滨的一些副作用可能会发生，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 寒意
• 腹泻
• 头晕
• 睡意
• 发热
• 头痛
• 肌肉酸痛或疼痛
• 紧张
• 咽喉痛
• 震颤
• 异常疲倦或虚弱
• 呕吐

不常见

• 腹痛
• 潮红
• 视力受损
• 食欲增加
• 咳嗽加剧
• 口腔溃疡
• 肌肉无力
• 恶心
• 疼痛
• 睡觉有麻烦

对于医疗保健专业人员

适用于替加滨：口服片剂

皮肤科

非常常见（10％或更多）：常见（1％至10％）：皮疹，瘙痒

罕见（0.1％至1％）：皮炎大疱性皮炎，瘀伤

频率未报告：囊性皮疹，剥脱性皮炎^[参考]

心血管的

常见（1％至10％）：血管舒张^[参考]

胃肠道

很常见（10％或以上）：恶心（11％）

常见（1％至10％）：腹痛，腹泻，呕吐，食欲增加，口腔溃疡^[参考]

肝的

非常罕见（小于0.01％）：肝功能异常（SGPT，GGT升高） ^[参考]

肌肉骨骼

常见（1％至10％）：重症肌无力，肌肉抽搐^[Ref]

免疫学的

非常常见（10％或更多）：感染（15％）

常见（1％至10％）：流感综合征^[参考]

神经系统

非常常见（10％或更多）：头晕（27％），乏力（20％），嗜睡（18％），神经质（10％），震颤

常见（1％至10％）：共济失调，感觉异常，步态异常，眼球震颤，语言障碍

罕见（0.1％至1％）：非惊厥性癫痫持续状态

未报告频率：脑病^[参考]

眼科

很常见（10％或更多）：视力模糊，视野缺损

常见（1％至10％）：弱视，复视^[参考]

呼吸道

常见（1％至10％）：咽炎，咳嗽，鼻炎^[Ref]

精神科

常见（1％至10％）：难以集中注意力/注意力不集中，失眠，精神错乱，记忆力减退，情绪低落，情绪不稳定，敌意/攻击性，躁动

罕见（0.1％至1％）：抑郁症，精神病

稀有（0.01％至0.1％）：幻觉，妄想^[参考]

其他

很常见（10％或更多）：意外伤害（17％）

常见（1％至10％）：疼痛（未指定），疲劳^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

通常用于癫痫的成人剂量

接受酶诱导AED方案的患者：
-初始剂量：每天口服4 mg；除非有临床指征，否则无需对伴随的抗癫痫药进行修饰
-滴定法：每周总剂量可能会每周增加4至8 mg，直到达到临床反应为止，或者达到56 mg / day；每日总剂量应分2到4次服用
-最大剂量：56毫克/天（分2至4剂）

未接受酶诱导AED方案的患者：
-在非诱导患者中该药物的估计血浆浓度是接受酶诱导AED的患者的两倍。需要较低的剂量，可能需要较慢的滴定度。

评论：
-该药物应与食物一起服用。
-请勿使用加药剂量。
-不应使用快速升级和/或大剂量增加。
-如果错过了预定的剂量，则患者不应通过增加下一个剂量来弥补错过的剂量；如果错过了几剂，可能需要重新剂量。
-由于酶诱导剂的添加，终止或剂量变化而导致患者酶诱导状态发生变化时，可能需要调整剂量。

用途：用作部分性癫痫的辅助治疗

癫痫发作的成人剂量

接受酶诱导AED方案的患者：
-初始剂量：每天口服4 mg；除非有临床指征，否则无需对伴随的抗癫痫药进行修饰
-滴定法：每周总剂量可能会每周增加4至8 mg，直到达到临床反应为止，或者达到56 mg / day；每日总剂量应分2到4次服用
-最大剂量：56毫克/天（分2至4剂）

未接受酶诱导AED方案的患者：
-在非诱导患者中该药物的估计血浆浓度是接受酶诱导AED的患者的两倍。需要较低的剂量，可能需要较慢的滴定度。

评论：
-该药物应与食物一起服用。
-请勿使用加药剂量。
-不应使用快速升级和/或大剂量增加。
-如果错过了预定的剂量，则患者不应通过增加下一个剂量来弥补错过的剂量；如果错过了几剂，则可能需要重新滴定。
-由于酶诱导剂的添加，中断或剂量变化而导致患者酶诱导状态发生变化时，可能需要调整剂量。

用途：用作部分性癫痫的辅助治疗

癫痫的常用儿科剂量

少于12年：未制定剂量指南。

12岁或12岁以上的患者接受酶诱导AED方案：
-初始剂量：每天口服4 mg；除非有临床指征，否则无需对伴随的抗癫痫药进行修饰
-滴定法：在第2周开始时，每日总剂量可能会增加4 mg；此后，每天的总剂量可以每周间隔增加4至8 mg，直到达到临床反应为止，或者最高达到32 mg /天（分次给药，每天2至4次）；少数青春期患者在相对较短的时间内可以耐受超过32毫克/天的剂量

12岁以上未接受酶诱导AED方案的患者：
-在非诱导患者中该药物的估计血浆浓度是接受酶诱导AED的患者的两倍。需要较低的剂量，可能需要较慢的滴定度。

评论：
-该药物应与食物一起服用。
-请勿使用加药剂量。
-不应使用快速升级和/或大剂量增量。
-如果错过了预定的剂量，则患者不应通过增加下一个剂量来弥补错过的剂量；如果错过了几剂，则可能需要重新滴定。
-由于酶诱导剂的添加，中断或剂量变化而导致患者酶诱导状态发生变化时，可能需要调整剂量。

用途：用作12岁及以上儿童的辅助疗法，用于部分性癫痫的治疗

癫痫发作的常用儿科剂量

少于12年：未制定剂量指南。

12岁或12岁以上的患者接受酶诱导AED方案：
-初始剂量：每天口服4 mg；除非有临床指征，否则无需对伴随的抗癫痫药进行修饰
-滴定法：在第2周开始时，每日总剂量可能会增加4 mg；此后，每天的总剂量可以每周间隔增加4至8 mg，直到达到临床反应为止，或者最高达到32 mg /天（分次给药，每天2至4次）；少数青春期患者在相对较短的时间内可以耐受超过32毫克/天的剂量

12岁或以上未接受酶诱导AED方案的患者：
-在非诱导患者中该药物的估计血浆浓度是接受酶诱导AED的患者的两倍。需要较低的剂量，可能需要较慢的滴定度。

评论：
-该药物应与食物一起服用。
-请勿使用加药剂量。
-不应使用快速升级和/或大剂量增量。
-如果错过了预定的剂量，则患者不应通过增加下一个剂量来弥补错过的剂量；如果错过了几剂，则可能需要重新滴定。
-由于酶诱导剂的添加，中断或剂量变化而导致患者酶诱导状态发生变化时，可能需要调整剂量。

用途：用于12岁及12岁以上儿童的辅助治疗，以治疗部分性癫痫

肾脏剂量调整

不建议调整。

肝剂量调整

减少剂量和/或延长剂量间隔。

剂量调整

-当由于酶诱导剂的添加，中止或剂量变化而导致酶诱导状态发生变化时，请考虑调整剂量。
-如果错过了多次剂量，请评估是否有临床指示需要重新滴定。

透析

数据不可用

其他的建议

行政建议：
-该药物应与食物一起服用。
-除非临床上有指示，否则无需对伴随的抗癫痫药进行修饰。

患者建议：
-应告知患者《用药指南》的可用性，并应指导他们在服用该药物之前先阅读该指南。