Tobi Podhaler（吸入）

Tobi Podhaler的适应症和用法

Tobi Podhaler用于铜绿假单胞菌的囊性纤维化患者的治疗。

在6岁以下的患者，预计强制呼气量在1秒内（FEV 1 ）<25％或> 80％的患者或定植于洋葱伯克霍尔德菌的患者中，尚未证明安全性和有效性[见临床研究（14） ] 。

Tobi Podhaler剂量和用法

请勿吞咽Tobi Podhaler胶囊

仅与PODHALER设备一起使用

仅用于口腔吸入

切勿吞咽Tobi Podhaler胶囊，因为不会在肺部获得预期的效果。 Tobi Podhaler胶囊的内容仅用于口服吸入，只能与Podhaler设备一起使用。

对于成人和6岁及以上的儿科患者，Tobi Podhaler的推荐剂量是使用Podhaler设备每天两次两次吸入4个28 mg Tobi Podhaler胶囊中的内容物，持续28天。

有关完整的管理信息，请参考使用说明（IFU）。

剂量未按重量调整。每次服用四粒胶囊，应尽可能间隔12小时左右服用；每次剂量间隔不得少于6小时。

Tobi Podhaler每天两次，间隔28天。经过28天的治疗后，患者应在接下来的28天停止使用Tobi Podhaler治疗，然后在接下来的28天和28天的休息周期恢复治疗。

Tobi Podhaler胶囊应始终保存在泡罩中，每个胶囊只能在使用前立即取出。

对于服用几种不同的吸入药物和/或进行胸部物理治疗的患者，治疗顺序应遵循医师的建议。建议最后使用Tobi Podhaler。

剂型和优势

吸入粉剂：

28毫克：透明，无色的羟丙甲纤维素胶囊，在胶囊的一部分上带有蓝色放射状的“ NVR AVCI”字样，并带有诺华标志“ 在胶囊的另一部分以蓝色放射状印记。

禁忌症

Tobi Podhaler禁用于对任何氨基糖苷过敏的患者。

警告和注意事项

支气管痉挛

吸入Tobi Podhaler时有支气管痉挛的报道[见不良反应（6.1） ] 。支气管痉挛应在医学上适当对待。

耳毒性

给已知或怀疑有听觉或前庭功能障碍的患者开处方Tobi Podhaler时应格外小心。

Tobi Podhaler临床研究中的患者报告了耳毒性，以听力下降或耳鸣为主[见不良反应（6.1） ] 。耳鸣可能是耳毒性的前哨症状，因此该症状的发作值得警惕。胃肠外氨基糖苷类药物已报道了耳毒性，表现为听觉（听力丧失）和前庭毒性。前庭毒性可表现为眩晕，共济失调或头晕。

肾毒性

给已知或怀疑肾功能不全的患者开处方Tobi Podhaler时应谨慎。

在Tobi Podhaler临床研究期间未观察到肾毒性，但已将其与氨基糖苷类相关。

神经肌肉疾病

给已知或怀疑神经肌肉功能障碍的患者开处方Tobi Podhaler时应谨慎。

Tobi Podhaler应该在患有神经肌肉疾病（例如重症肌无力或帕金森氏病）的患者中谨慎使用，因为氨基糖苷类可能会由于咖喱对神经肌肉功能的潜在作用而加剧肌肉无力。

胚胎-胎儿毒性

给孕妇服用时，氨基糖苷类可能会造成胎儿伤害。氨基糖苷类物质可通过胎盘，链霉素与一些暴露于子宫内的儿科患者发生完全，不可逆的双侧先天性耳聋的报道有关。但是，吸入给药后妥布霉素的全身吸收被认为是最小的[见临床药理学（12.3） ] 。应当在怀孕期间使用Tobi Podhaler或在服用Tobi Podhaler时怀孕的患者被告知对胎儿的潜在危害[参见在特定人群中使用（8.1） ] 。

全身使用氨基糖苷类药物

接受TOBI和肠胃外氨基糖苷类疗法同时治疗的患者应在临床上监测与氨基糖苷类相关的毒性。应监测血清妥布霉素水平。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

已对425名接受至少一剂Tobi Podhaler的囊性纤维化患者的安全性进行了评估，其中包括273名在三个疗程（6个月）内暴露的囊性纤维化患者。每个周期包括治疗28天（每天2次，每天112 mg）和治疗28天。血清肌酐≥2mg / dL和血尿素氮（BUN）≥40mg / dL的患者被排除在临床研究之外。该人群中有218例男性和207例女性，反映了美国的囊性纤维化人群，绝大多数患者是白种人。 221名≥20岁的患者，121名≥13至<20岁的患者和83名≥6至<13岁的患者。有239例筛选FEV 1％预测值≥50％，156例筛选FEV 1％预测值<50％，和30例缺少预测FEV 1％。

主要安全人群反映了研究1的患者，该研究比较了在治疗4周和停药4周的三个周期中Tobi Podhaler与TOBI（妥布霉素吸入溶液，USP）之间的关系。以计划的3：2比例进行的随机分组导致308例接受Tobi Podhaler治疗的患者和209例接受TOBI治疗的患者。对于Tobi Podhaler和TOBI组，每个周期的平均药物暴露时间为28至29天。两臂的平均年龄在25至26岁之间。两组预测的平均基线FEV 1 ％为53％。

表1显示了研究1中至少2％的Tobi Podhaler患者报告的药物不良反应，包括所有周期（开和关）。药物不良反应根据MedDRA系统器官类别列出，并按频率降序在系统器官类别组中分类。

在研究1中，使用Tobi Podhaler治疗的患者中发生＜2％的不良药物反应为：支气管痉挛（Tobi Podhaler 1.6％，TOBI 0.5％）；耳聋，包括单侧耳聋（报告为轻度至中度听力损失或听力损失增加）（Tobi Podhaler 1.0％，TOBI 0.5％）；和耳鸣（Tobi Podhaler 1.9％，TOBI 2.4％）。

与TOBI相比，研究1中停药的Tobi Podhaler组较高（27％Tobi Podhaler与18％TOBI）。这主要是由于不良事件（14％Tobi Podhaler与8％TOBI）导致停药所致。在≥20岁的受试者中观察到较高的停药率，而基线FEV为1 ％的受试者预测为<50％。

与呼吸有关的住院治疗发生在Tobi Podhaler组的24％和TOBI组的22％。 Tobi Podhaler手臂中抗假性伪狂药的新用法增加了（65％Tobi Podhaler与55％TOBI）。其中包括55％的Tobi Podhaler患者和40％的TOBI患者口服抗生素，以及35％的Tobi Podhaler患者和33％的TOBI患者静脉注射抗生素。 Tobi Podhaler组首次使用抗假性伪狂药的中位时间为89天，TOBI组为112天。

支持性安全人群反映了两项研究的患者：研究2，第一个治疗周期的双盲安慰剂对照设计，随后所有接受Tobi Podhaler（替代安慰剂）治疗的患者再接受另外两个周期的研究，研究3，则进行双重治疗盲法，安慰剂对照试验仅适用于一个治疗周期。在这些研究中，安慰剂是不含有效成分妥布霉素的吸入粉剂。这些研究的患者人群比研究1（平均年龄13岁）年轻得多。

在研究2的安慰剂对照周期（周期1）中，Tobi Podhaler患者报告的不良药物反应更频繁，其中包括46位Tobi Podhaler和49位安慰剂患者：

呼吸，胸和纵隔疾病
咽喉痛（Tobi Podhaler 10.9％，安慰剂0％）；言语障碍（Tobi Podhaler 4.3％，安慰剂0％）

胃肠道疾病
味觉障碍（Tobi Podhaler 6.5％，安慰剂2.0％）

研究3中的Tobi Podhaler患者报告的药物不良反应更为频繁，其中包括30位Tobi Podhaler和32位安慰剂患者：

呼吸，胸和纵隔疾病
咳嗽（Tobi Podhaler 10％，安慰剂0％）

耳朵和迷宫疾病
耳聋（Tobi Podhaler 10％，安慰剂6.3％）

在研究1中，对大约25％的Tobi Podhaler（n = 78）和TOBI（n = 45）患者进行了听力学测试。使用两个连续频率≥10 dB损失的耳朵，任何频率≥20 dB损失的耳朵或先前已获得响应的三个连续频率的响应损失的标准，将五名Tobi Podhaler患者和三名TOBI患者判断为患有耳毒性，该比率类似于本研究计划的3：2随机分配。

研究2（Tobi Podhaler组为n = 13，安慰剂组为n = 9）和研究3（Tobi Podhaler组为n = 14，n = 11为n = 11）的一部分患者中也进行了听觉测试。安慰剂组）。在研究2中，没有患者报告有听力障碍，但两名Tobi Podhaler患者符合耳毒性标准。在研究3中，三名Tobi Podhaler和两名安慰剂患者报告了“低听觉”。一名Tobi Podhaler和两名安慰剂患者符合耳毒性标准。在某些患者中，耳毒性是短暂的或可能与传导缺陷有关。

咳嗽是囊性纤维化的常见症状，基线时研究1中有42％的患者报告过咳嗽。咳嗽是研究1中最常报告的不良事件，在Tobi Podhaler组中更为常见（48％Tobi Podhaler与31％TOBI）。在使用Tobi Podhaler进行积极治疗的第一周（即第1周期的第一周），有较高的咳嗽不良事件报告率。此后，Tobi Podhaler和TOBI组中首次咳嗽的时间相似。在某些患者中，咳嗽导致Tobi Podhaler治疗中断。接受Tobi Podhaler治疗的16位患者（5％）由于咳嗽事件而中止了研究治疗，而TOBI治疗组中只有2位（1％）。当使用Tobi Podhaler治疗时，儿童和青少年的咳嗽次数比成人多，但成人更容易停药：研究1的16位Tobi Podhaler患者因咳嗽事件而中止治疗，其中14岁≥20岁，一名患者年龄介于13到<20岁之间，一个介于6到<13岁之间。在两个治疗组中，支气管痉挛的发生率（通过FEV降低≥20％或预计用药后降低1 ％来衡量）在两个治疗组中均约为5％，并且这些患者均未伴有咳嗽。

在研究2中，咳嗽是在治疗的第一个周期（双盲治疗期）中最常见的不良事件，在安慰剂治疗的患者中（26.5％）比用Tobi Podhaler治疗的患者（13％）更常见。在两个治疗组中，有相似百分比的患者报告咳嗽为基线症状。在研究3中，Tobi Podhaler组中有3例患者报告了咳嗽事件（占10％），而安慰剂组中无1例（0％）。

上市后经验

在Tobi Podhaler的批准后使用过程中，发现了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

呼吸，胸和纵隔疾病

失音，痰变色

一般疾病和给药部位情况

马拉丝

药物相互作用

Tobi Podhaler尚未进行临床药物相互作用研究。在临床研究中，接受Tobi Podhaler治疗的患者继续服用阿尔法酶，支气管扩张剂，吸入皮质类固醇和大环内酯类药物。没有发现与这些药物发生药物相互作用的临床迹象。

应避免将Tobi Podhaler与其他具有神经毒性，肾毒性或耳毒性的药物同时和/或顺序使用。

一些利尿药可以通过改变血清和组织中的抗生素浓度来增强氨基糖苷的毒性。 Tobi Podhaler不应与乙炔酸，速尿，尿素或静脉甘露醇同时服用。尚未评估吸入甘露醇与Tobi Podhaler之间的相互作用。

在特定人群中的使用

怀孕

氨基糖苷类可能对胎儿造成伤害。已发表的文献报道，链霉素（一种氨基糖苷）的使用，对孕妇给药可引起完全性，不可逆的双侧先天性耳聋[警告和注意事项（5.5） ] 。尽管尚无关于孕妇使用Tobi Podhaler的资料可告知药物相关的重大先天缺陷，流产或孕妇或胎儿不良结局的风险，但吸入给药后妥布霉素的全身吸收量极小[参见临床药理学（ 12.3） ] 。母亲在怀孕期间存在与囊性纤维化有关的风险（请参阅临床注意事项） 。在器官形成过程中，在怀胎大鼠和家兔皮下注射妥布霉素的动物繁殖研究中，没有不良的发育结果。然而，在这些研究的后代中并未评估耳毒性（参见数据） 。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险

动物资料

Tobi Podhaler尚未进行生殖毒理学研究。但是，在器官发生过程中皮下注射妥布霉素的剂量最高为100（大鼠）或20（兔子）mg / kg /天，与不良的发育结果无关。 ≥40 mg / kg / day的妥布霉素剂量对家兔具有严重的母体毒性，因此不能评估不良的发育结果。在使用妥布霉素进行非临床生殖毒性研究期间，未评估后代的耳毒性。

哺乳期

没有关于在人乳或动物乳中服用Tobi Podhaler后存在妥布霉素的数据，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的数据。有关哺乳期妇女妥布霉素其他配方的有限公开数据表明，母乳中存在妥布霉素。然而，吸入给药后妥布霉素的全身吸收被认为是最小的[见临床药理学（12.3） ] 。妥布霉素可能会导致母乳喂养婴儿的肠道菌群发生变化（请参见临床注意事项） 。应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Tobi Podhaler的临床需求以及Tobi Podhaler或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

妥布霉素可能引起肠道菌群改变。建议一名妇女监测母乳喂养的婴儿的粪便是否松散或流血，以及念珠菌病（鹅口疮，尿布疹）。

儿科用

6岁及以上的患者被纳入Tobi Podhaler的3期研究中； 206名20岁以下的患者接受了Tobi Podhaler治疗。无需根据年龄调整剂量。小儿患者不良事件的总体模式与成年人相似。在6至19岁的年轻患者中，味觉障碍（味觉障碍）的发生率普遍高于20岁及20岁以上的患者，分别为7.4％和2.7％。尚未确定6岁以下儿童的安全性和有效性。

老人用

Tobi Podhaler的临床研究没有纳入足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们与年轻受试者的反应是否不同。已知妥布霉素基本上被肾脏排泄，肾功能受损的患者对该药物产生不良反应的风险可能更大。由于老年患者更有可能肾功能下降，因此监测肾功能可能很有用[请参阅警告和注意事项（5.2，5.5 ） ]。

肾功能不全

妥布霉素主要在尿液中原样排泄，肾功能预计会影响妥布霉素的暴露。肾功能受损的患者对该药物产生不良反应的风险可能更大。血清肌酐≥2mg / dL和血尿素氮（BUN）≥40mg / dL的患者未纳入临床研究，并且该人群中没有数据支持使用Tobi Podhaler进行剂量调整的建议[请参阅警告和注意事项（5.2，5.5 ） ]。

肝功能不全

尚无肝功能不全患者的研究。由于妥布霉素不被代谢，因此预期肝脏损害对妥布霉素的暴露没有影响。

器官移植

器官移植后患者使用Tobi Podhaler的数据不足。

过量

尚未确定Tobi Podhaler的最大每日耐受剂量。

如果意外口服Tobi Podhaler胶囊，由于妥布霉素吸收不良，因此不太可能发生全身毒性。妥布霉素血清浓度可能有助于监测药物过量。

急性毒性应立即停用Tobi Podhaler进行治疗，并应进行肾功能基线测试。

血液透析可能有助于从体内去除妥布霉素。

在所有怀疑过量的情况下，医生应联系区域毒物控制中心以获取有关有效治疗的信息。在任何过量的情况下，应考虑药物相互作用与药物处置改变的可能性。

Tobi Podhaler说明

Tobi Podhaler由妥布霉素干粉制剂组成，仅可通过Podhaler设备进行口服吸入。吸入粉装入透明无色羟丙​​甲纤维素胶囊中。

每个透明，无色的羟丙甲纤维素胶囊均包含28 mg妥布霉素活性成分与1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱（DSPC），氯化钙和硫酸（用于调节pH）的喷雾干燥粉末。

Tobi Podhaler的活性成分是妥布霉素。妥布霉素是一种氨基糖苷类抗生素。它的化学名称为O -3-氨基-3-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖基-（1→4） -O- [2,6-二氨基-2,3,6-三苯氧基-α-D-核糖-己基吡喃糖基-（1→6）]-2-脱氧-L-链胺；其结构式为：

妥布霉素的分子量为467.52，其经验公式为C 18 H 37 N 5 O 9 。妥布霉素是白色至几乎白色的粉末。外观上无任何外来污染物。妥布霉素易溶于水，微溶于乙醇，几乎不溶于氯仿和乙醚。

Podhaler设备是一种塑料设备，用于吸入Tobi Podhaler胶囊中包含的干粉。在以60升/分钟的固定流量和2升的体积进行2秒的标准化体外测试下，Podhaler装置从烟嘴中获得了102毫克妥布霉素的目标递送剂量（每剂4粒胶囊）。在96岁及以上的96例囊性纤维化患者中，研究了峰值吸气流速和吸入量。在遵循使用说明时，疾病进展显着且相关的强制呼气量（FEV 1 ）降低的老年患者和吸入量<1 L的年轻患者能够产生吸气流速和接受药物治疗所需的体积。但是，未评估FEV 1低于预期40％的6至10岁儿童患者。

Tobi Podhaler-临床药理学

作用机理

妥布霉素是一种氨基糖苷类抗菌药[见临床药理学（12.4） ] 。

药代动力学

Tobi Podhaler含有妥布霉素，它是一种不易穿过上皮膜的阳离子极性分子。 Tobi Podhaler是专门为口服吸入给药而配制的。吸入Tobi Podhaler后，全身暴露于妥布霉素的原因是肺部吸收的肺部妥布霉素剂量部分被肺吸收，当通过口服途径给药时，吸收程度不明显。

血清浓度

在囊性纤维化患者中吸入112 mg单剂（4倍28 mg胶囊）的Tobi Podhaler后，妥布霉素的最高血清浓度（C max ）为1.02±0.53 mcg / mL（平均值±SD），中位时间为达到峰值浓度（T max ）为1小时。相比之下，单次吸入300 mg TOBI后，C max为1.04±0.58 mcg / mL，中位数T max为1小时。全身暴露的程度（AUC 0-12 ）也相似：112 mg Tobi Podhaler剂量后为4.6±2.0 mcg∙h / mL，300 mg TOBI剂量后为4.8±2.5 mcg∙h / mL。在Tobi Podhaler的4周给药周期结束时（每天两次112 mg），给药1小时后妥布霉素的最大血清浓度为1.48±0.69 mcg / mL至1.99±0.59 mcg / mL（平均值±SD） ）。

痰液浓度

在囊性纤维化患者中吸入112 mg单剂（4次28 mg胶囊）的Tobi Podhaler后，妥布霉素的痰液C max为1048±1080 mcg / g（平均值±SD）。相比之下，单次吸入300 mg TOBI后，痰液C max为737±1028 mcg / g。与血清相比，痰中药代动力学参数的变异性更高。

对囊性纤维化患者的Tobi Podhaler进行的群体药代动力学分析估计，对于典型的囊性纤维化（CF）患者，妥布霉素在中央区室的表观分布量为85.1L。

妥布霉素与血清蛋白的结合可以忽略不计。

妥布霉素不被代谢，主要在尿中原样排泄。

妥布霉素主要通过肾小球滤过未改变的化合物而从全身循环中消除。服用Tobi Podhaler后全身吸收的妥布霉素也有望主要通过肾小球滤过消除。

在囊性纤维化患者中，吸入112 mg单剂Tobi Podhaler后，血清中妥布霉素的终末半衰期约为3小时，与TOBI吸入后妥布霉素的半衰期一致。

对6至58岁的囊性纤维化患者进行Tobi Podhaler的群体药代动力学分析，估计妥布霉素的表观血清清除率为14.5 L / h。从该分析中未鉴定出可预测妥布霉素清除率的临床相关协变量。

微生物学

妥布霉素是一种由黄链霉菌产生的氨基糖苷类抗菌剂。它的主要作用是破坏蛋白质合成，导致细胞膜通透性改变，细胞被膜逐渐破坏以及最终细胞死亡。

妥布霉素对包括铜绿假单胞菌在内的革兰氏阴性细菌具有体外活性。它在体外的峰值浓度等于或略大于最小抑菌浓度（MIC）时具有杀菌作用。

没有定义吸入性抗菌产品的解释性标准。用于确定肠胃外妥布霉素治疗敏感性的体外抗菌药敏试验方法可用于监测从囊性纤维化患者中分离出的铜绿假单胞菌的药敏性。 （1,2,3） Tobi Podhaler疗法的体外药敏试验结果与临床结果之间的关系尚不清楚。来自囊性纤维化患者的单个痰样本可能包含铜绿假单胞菌的多种形态型，每种形态型可能需要不同浓度的妥布霉素以抑制其体外生长。应该监测患者的妥布霉素敏感性变化。

在临床研究中，对于铜绿假单胞菌形态型，在妥布霉素MIC中观察到从基线到治疗期结束有所增加。通常，与安慰剂或接受TOBI吸入溶液治疗的患者相比，接受Tobi Podhaler治疗的患者中妥布霉素MIC升高的比例更高。

对于囊性纤维化患者的治疗，尚未明确建立铜绿假单胞菌MIC改变的临床意义。

在Tobi Podhaler临床试验中观察到一些对氨曲南，头孢他啶，环丙沙星，亚胺培南或美洛培南的新出现的耐药性。由于在临床试验中许多患者同时使用了其他抗假性抗生素，因此与Tobi Podhaler的关联尚不清楚。

没有发现分离出治疗性细菌呼吸道病原体的趋势（洋葱伯克霍尔德菌，嗜麦芽窄食单胞菌，金黄色葡萄球菌和木糖氧化无色杆菌）。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

没有使用Tobi Podhaler进行致癌性研究。一项为期2年的大鼠吸入毒理学研究旨在评估TOBI（妥布霉素吸入溶液，USP）的致癌潜力。将大鼠每天暴露于TOBI长达1.5小时，持续95周。在大鼠中测得的妥布霉素的血清水平高达35 mcg / mL，而在Tobi Podhaler临床试验中，在囊性纤维化患者中观察到的最高1.99±0.59 mcg / mL水平。各种肿瘤的发生率均与药物无关。

另外，已经在一系列体外和体内试验中评估了妥布霉素的遗传毒性。用5个测试菌株进行的Ames细菌回复测试未能显示所有菌株中具有或不具有代谢活化的回复子的显着增加。妥布霉素在小鼠淋巴瘤正向突变试验中呈阴性，在中国仓鼠卵巢细胞中不诱导染色体畸变，在小鼠微核试验中呈阴性。

皮下给药高达100 mg / kg的妥布霉素不会影响雄性或雌性大鼠的交配行为或导致生育能力受损。

临床研究

3期临床开发计划包括两项安慰剂对照研究（研究2和3）和一项开放标签研究（研究1），该研究分别随机分配并给予157和517例患有囊性纤维化的临床诊断，并通过定量的毛果芸香碱离子电渗疗法汗液氯化物试验，特征明确的疾病会导致每个CFTR基因突变，或鼻腔上皮电位异常（囊性纤维化的特征）。

在安慰剂对照研究中，所有患者的年龄均在6至21岁之间，筛查时的FEV 1在其年龄，性别和身高的正常预测值的25％至80％（含）范围内，基于努德森标准。此外，所有患者均在筛选前6个月内痰液或咽喉培养物（或支气管肺泡灌洗液）呈阳性表现出铜绿假单胞菌感染，并在筛选访视时进行了痰培养。在使用Tobi Podhaler治疗的76例患者中，男性占37％，女性占63％。三十六名患者年龄在6至12岁之间，40名患者年龄在13至21岁之间。患者的平均基线FEV 1为预测正常值的56％。

在两项研究中，> 90％的患者接受了与囊性纤维化相关适应症的伴随疗法。最常用的其他抗菌药物（任何给药途径）是阿奇霉素，环丙沙星和头孢他啶。患有囊性纤维化的患者的人口相一致，最频繁使用的伴随药物包括口服胰酶制剂，粘液溶解剂（特别是链道酶的阿尔法），和选择性的β2肾上腺素受体激动剂。

研究2

研究2是一项随机的3周期2组试验。每个周期包括治疗28天和治疗后28天。第一个周期为双盲，安慰剂对照，符合条件的患者按1：1比例随机分配至Tobi Podhaler（每天两次，两次28 mg胶囊，两次）或安慰剂。在第一个周期完成后，随机分入安慰剂治疗组的患者在第2和第3周期接受Tobi Podhaler治疗。总治疗期为24周。

总共95例患者被随机分配到研究2中，并在第1周期接受了Tobi Podhaler（n = 46）或安慰剂（n = 49）。所有患者均小于22岁（平均年龄13.3岁）且未接受吸入筛选前四个月内使用抗假性抗生素；女性为56％，白人为84％。为证明获益，该研究被提前终止，主要分析使用了中期分析中包括的一组患者（n = 79）；当时有16名患者没有主要终点的数据。在中期分析中包括的79例患者中，有18例由于不符合外部检查小组确定的肺活量测定质量检查标准而被排除在外。结果共纳入61例患者，其中Tobi Podhaler组29例，安慰剂组32例，这些患者均纳入了主要分析。

在初步分析中，Tobi Podhaler与安慰剂相比可显着改善肺功能，这是通过从基线到第1周期给药结束时预测的FEV相对变化1 ％来衡量的。该分析针对基线FEV 1 ％预测值，年龄和区域的协变量进行了调整，并估算了缺失数据。用Tobi Podhaler和安慰剂治疗可使FEV相对增加1 ％，分别为12.54％和0.09％（LS平均差异= 12.44％； 95％CI：4.89、20.00； p = 0.002）。对FEV 1 ％预测值的绝对变化的分析显示，Tobi Podhaler的LS平均值为6.38％，安慰剂的-0.52％LS平均值为6.90％（95％CI：2.40，11.40）。在随后的Tobi Podhaler治疗周期中，肺功能有所改善，尽管幅度有所降低（图1）。

与Tobi Podhaler治疗组（13.1％）相比，安慰剂治疗组（18.4％）在第1周期中使用新的抗假性抗生素的患者比例更高。在第一个周期中，接受肠胃外抗假性伪劣抗生素治疗的Tobi Podhaler患者为8.7％，安慰剂患者为10​​.2％。在第1周期中，Tobi Podhaler治疗组有2名患者（4.4％）需要呼吸相关的住院治疗，而安慰剂治疗组有6名患者（12.2％）。

图1 –研究2：FEV平均相对变化1 ％由治疗组的第1至第3周期的基线预测

研究3

研究3是一项随机，双盲，安慰剂对照试验，设计与研究2相似。将符合条件的患者1：1随机分配至接受Tobi Podhaler（每天两次，两次28 mg胶囊，每天两次）或安慰剂一个周期（28次）治疗天数和治疗后28天）。

总共62例患者被随机分配到研究3中，并分配给Tobi Podhaler（n = 32）或安慰剂（n = 30）。所有患者均小于22岁（平均年龄12.9岁），并且在筛查之前的4个月内未接受吸入的抗假性伪劣抗生素。女性为64.5％，白人为98.4％。

在本研究中，当校正年龄（<13岁，≥13岁）和筛查（<50％，≥50％）时预测的FEV 1 ％的协变量时，对于主要肺功能终点的结果无统计学意义。缺少数据。与Tobo Podhaler相比，从基线到第1周期用药结束时，FEV的相对变化为1 ％，评估了Tobi Podhaler肺功能的改善。与安慰剂（2.27％）相比，使用Tobi Podhaler（8.19％）的治疗未能达到预测的FEV相对变化1 ％的统计学显着性（LS平均差异= 5.91％； 95％CI：-2.54，14.37； p = 0.167）。预测的FEV 1 ％的绝对变化的分析表明，Tobi Podhaler的LS平均值为4.86％，安慰剂的LS平均值为4.38％（差异为4.38％（95％CI：-0.17，8.94））。

研究1

研究1是一项随机，开放标签，主动控制的平行臂试验。符合条件的患者按3：2的比例随机分配到Tobi Podhaler（每天两次，两次28毫克胶囊，两次）或TOBI（每天两次，每次300 mg / 5 mL）。给予治疗28天，然后停药28天（一个周期），持续三个周期。总治疗期为24周。在第1周期的给药期结束时，服用Tobi Podhaler（第10至90个百分位）的时间为2至7分钟，在第3周期的给药期结束时，给药时间为2至6分钟。

在研究1中，共有517名患者被随机分配并接受Tobi Podhaler（n = 308）或TOBI（n = 209）。研究药物给药前28天内，患者主要为20岁或以上（平均年龄25.6岁），没有吸入抗伪伪抗生素。女性45％，白人91％。

研究1的主要目的是评估安全性。 Interpretation of efficacy results in Study 1 is limited by several factors including open-label design, testing of multiple secondary endpoints, and missing values for the outcome of FEV 1 % predicted. The number (%) of patients with missing values for FEV 1 % predicted at Weeks 5 and 25 in the Tobi Podhaler treated group were 40 (13.0%) and 86 (27.9%) compared to 15 (7.2%) and 40 (19.1%) in the TOBI treated group. Using imputation of the missing data, the mean differences (Tobi Podhaler minus TOBI) in the percent relative change from baseline in FEV 1 % predicted at Weeks 5 and 25 were -0.87 (95% CI: -3.80, 2.07) and 1.62 (95% CI: -0.90, 4.14), respectively.

参考资料

1。

临床和实验室标准协会（CLSI）。 Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically – Ninth Edition; Approved Standard. CLSI Document M7-A9. CLSI, 950 West Valley Rd., Suite 2500, Wayne, PA 19087, 2012.

2。

CLSI. Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests; Approved Standard – 11th ed. CLSI document M02-A11. CLSI, 2012.

3。

CLSI. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; 22nd Informational Supplement. CLSI document M100-S22. CLSI, 2012

供应/存储和处理方式

供应方式

Tobi Podhaler contains aluminum blister-packaged 28 mg Tobi Podhaler (tobramycin inhalation powder) clear, colorless hypromellose capsules with “NVR AVCI” in blue radial imprint on one part of the capsule and the Novartis logo “ ” in blue radial imprint on the other part of the capsule, and Podhaler devices.

Each Podhaler device consists of the inhaler body, mouthpiece, capsule chamber and blue push button. The Podhaler device is provided in a case that protects the device during shipment, storage and its one week in-use period.

Unit dose (blister pack), Box of 224 capsules contains: NDC 0078-0630-35

4 weekly packs, each containing:
56 capsules (7 blister cards of 8 capsules)
1 Podhaler device

1 reserve Podhaler device

Unit dose (blister pack), Box of 56 capsules (7-day pack) contains: NDC 0078-0630-20
56 capsules (7 blister cards of 8 capsules)
1 Podhaler device

Unit dose (blister pack), Box of 8 capsules (1-day pack) contains: NDC 0078-0630-19
8 capsules (1 blister card of 8 capsules)
1 Podhaler device

储存和处理

储存在25°C（77°F）; excursions permitted to 15°C to 30°C (59°F to 86°F)

Protect Tobi Podhaler from moisture.

Ø

Tobi Podhaler capsules should be used with the Podhaler device only. The Podhaler device should not be used with any other capsules.

Ø

Capsules should always be stored in the blister and each capsule should only be removed immediately before use.

Ø

Always use the new Podhaler device provided with each weekly pack.

Keep this and all drugs out of the reach of children.

病人咨询信息

Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling ( Patient Information and Instructions for Use ).

Important Administration Information

Information on the long-term efficacy and safety of Tobi Podhaler is limited. There is no information in patients with limited pulmonary reserve (FEV 1 <25% predicted). Decreased susceptibility of Pseudomonas aeruginosa to tobramycin has been seen with use of Tobi Podhaler. The relationship between in vitro susceptibility test results and clinical outcome with Tobi Podhaler therapy is not clear. Occurrence of decreased susceptibility on treatment should be monitored, and treatment with an alternative therapy should be considered if clinical worsening is observed.

Tobi Podhaler may not be tolerated by all patients. Patients should be instructed to consider alternative therapy if they are unable to tolerate Tobi Podhaler. Patients should be advised to complete a full 28-day course of Tobi Podhaler, even if they are feeling better. After 28 days of therapy, patients should stop Tobi Podhaler therapy for the next 28 days, and then resume therapy for the next 28-day on and 28-day off cycle.

Patients should be advised that if they have been prescribed a 7-day pack of Tobi Podhaler either immediately before or during a 28-day treatment with Tobi Podhaler, then they must count each day of use toward the 28 day on-treatment part of their cycle. Patients should only take a total of 28 consecutive days of treatment during a cycle.

Similarly, patients should be advised that if they have been prescribed a 1-day pack of Tobi Podhaler either immediately before or during a 28-day treatment with Tobi Podhaler, then they must count each day of use toward the 28 day on-treatment part of their cycle. Patients should only take a total of 28 consecutive days of treatment during a cycle.

It is important for patients to understand how to correctly administer Tobi Podhaler capsules using the Podhaler device. It is recommended that caregivers and patients be adequately trained in the proper use of the Tobi Podhaler prior to use. [See Instructions for Use at the end of the Patient Information leaflet.] Caregivers should provide assistance to children using Tobi Podhaler (including preparing the dose for inhalation) particularly for those aged 10 years or younger, and should continue to supervise them until they are able to use the Podhaler device properly without help.

For patients taking several different inhaled medications and/or performing chest physiotherapy, advise the patient regarding the order in which they should take the therapies. It is recommended that Tobi Podhaler be taken last.

呼吸困难：

Advise patients to inform their physicians if they experience shortness of breath or wheezing after administration of Tobi Podhaler. Tobi Podhaler can cause a narrowing of the airway [see Warnings and Precautions (5.1) ].

Hearing Loss :

Advise patients to inform their physician if they experience ringing in the ears, dizziness, or any changes in hearing because Tobi Podhaler has been associated with hearing loss [see Warnings and Precautions (5.2) ].

Kidney Damage :

Advise patients to inform their physician if they have any history of kidney problems because Tobi Podhaler is in a class of drugs that have caused kidney damage [see Warnings and Precautions (5.3) ] .

Embryo-Fetal Toxicity:

Advise pregnant women that aminoglycosides can cause irreversible congenital deafness when administered to a pregnant woman [see Warnings and Precautions (5.5) and Use in Specific Populations (8.1) ].

哺乳期：

Advise a woman to monitor their breastfed infants for diarrhea and/or bloody stools [see Use in Specific Populations (8.2) ] .

Cough:

Inform patients that cough was reported with the use of Tobi Podhaler in clinical trials. If coughing that may be experienced with Tobi Podhaler becomes bothersome or cannot be tolerated, advise patients that tobramycin inhalation solution or alternative therapeutic options may be considered.

Patient Information

TOBI (TOH-bee) Podhaler (POD-hay-ler) (tobramycin inhalation powder) for oral inhalation use

Important information: Do not swallow Tobi Podhaler capsules. Tobi Podhaler capsules are used only with the Podhaler device and inhaled through your mouth (oral inhalation). Never place a capsule in the mouthpiece of the Podhaler device. Read this Patient Information leaflet before you start using Tobi Podhaler and each time you get a refill.可能有新的信息。 This information does not take the place of talking to your healthcare provider about your medical condition or treatment.

What is Tobi Podhaler? Tobi Podhaler is a prescription medicine used to treat people with cystic fibrosis who have a bacterial infection called Pseudomonas aeruginosa . Tobi Podhaler contains an antibacterial medicine called tobramycin (an aminoglycoside). It is not known if Tobi Podhaler is safe and effective: • 在6岁以下的儿童中 • in people who have an FEV 1 less than 25% or greater than 80% predicted • 在被称为伯克霍尔德菌洋葱的细菌定植的人群中

Who should not use Tobi Podhaler? Do not use Tobi Podhaler if you are allergic to tobramycin, any of the ingredients in Tobi Podhaler, or to any other aminoglycoside antibacterial medicines.

What should I tell my healthcare provider before using Tobi Podhaler? Before using Tobi Podhaler, tell your healthcare provider about all of your medical conditions, including if you: • have or have had hearing problems (including noises in your ears such as ringing or hissing). • have dizziness. • have or have had kidney problems. • have or have had problems with muscle weakness such as myasthenia gravis or Parkinson's disease. • have or have had breathing problems such as wheezing, coughing, or chest tightness. • have had an organ transplant. • 正在怀孕或打算怀孕。 Tobi Podhaler contains a medicine that can harm your unborn baby. See “ What are the possible side effects of Tobi Podhaler? ” for more information. • 正在母乳喂养或计划母乳喂养。 It is not known if the medicine in Tobi Podhaler (tobramycin inhalation powder) passes into your breast milk. Tell your healthcare provider about all the medicines you take , including prescription and over-the-counter medicines, vitamins, and herbal supplements. Using Tobi Podhaler with certain other medicines can cause serious side effects.如果您不确定，请向您的医疗保健提供者或药剂师索要这些药物的清单。知道你吃的药。 Keep a li 药物相互作用（172） 疾病相互作用（4） 已知共有172种药物与TOBI Podhaler（妥布霉素）相互作用。 60种主要药物相互作用 110种中等程度的药物相互作用 2次轻微的药物相互作用 在数据库中显示可能与TOBI Podhaler（妥布霉素）相互作用的所有药物。 检查互动 输入药物名称以检查与TOBI Podhaler（妥布霉素）的相互作用。 最常检查的互动 查看TOBI Podhaler（妥布霉素）与以下药物的相互作用报告。 Advair Diskus（氟替卡松/沙美特罗） 沙丁胺醇 AquADEKs（多种维生素与矿物质） 阿奇霉素 Cayston（氨曲南） 克里昂（胰酶） mb（度洛西汀） 褪黑激素 MiraLAX（聚乙二醇3350） Nexium（艾美拉唑） 奥美拉唑 Pulmozyme（dornase alfa） 雷尼替丁 吸入氯化钠（氯化钠） Symbicort（布地奈德/福莫特罗） 钡（地西p） 维生素C（抗坏血酸） 维生素D3（胆钙化固醇） 佐夫兰（奥丹西酮） Zyrtec（西替利嗪） TOBI Podhaler（妥布霉素）疾病相互作用 与TOBI Podhaler（妥布霉素）有4种疾病相互作用，包括： 脱水 神经肌肉阻滞 耳毒性 肾功能不全 药物相互作用分类 这些分类只是一个准则。特定药物相互作用与特定个体之间的相关性很难确定。在开始或停止任何药物治疗之前，请务必咨询您的医疗保健提供者。 重大的 具有高度临床意义。避免组合；互动的风险大于收益。 中等 具有中等临床意义。通常避免组合；仅在特殊情况下使用。 次要 临床意义最小。降低风险；评估风险并考虑使用替代药物，采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。 未知 没有可用的互动信息。 药物状态 可用性 仅处方 怀孕和哺乳 现有风险数据 CSA时间表* 不是管制药物 审批历史 FDA的药物史 相关药物 凯福斯 灭滴灵 Bactrim DS 阿莫西林 强力霉素 阿奇霉素 环丙沙星 曾佩 Zithromax 胰酶 美国日本医生 Gregory Aaen MD 经验：11-20年 Brian Aalbers DO 经验：11-20年 Glen Scott DO 经验：21年以上 Cecile Becker MD 经验：11-20年 Shruti Badhwar DO 经验：11-20年 渡邊剛 经验：21年以上 宮崎総一郎 中部大学特聘教授 经验：21年以上 百村伸一 教授 经验：21年以上 村上和成 教授 经验：21年以上 中山秀章 教授 经验：21年以上 临床试验 MEK抑制剂和局部晚期和/或转移性软组织肉瘤（Cotesarc）的PDL1抑制剂患者 测试免疫疗法药物Pembrolizumab的添加到通常的辐射治疗中，用于新诊断的早期阶段高中间风险子宫内膜癌 右美托咪定和手术后ICU的老年人的结果 接受C5抑制疗法治疗的全身性肌无力的参与者注册表 骨盆重建手术后，地西pam栓剂放置对早期术后疼痛的影响 老年UTI的固定剂量amikacin 昼夜节律系统对老年患者围手术期认知功能的影响 脑出血后恢复（接触） 比较研究，用于评估吉普替霉素对硝基呋喃毒素的疗效和安全性，以治疗简单的尿路感染（UTI） 评估Botulax®与Botox®在过度活跃的患者中的安全性和功效