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主题描述

Toposar®（依托泊苷注射USP）（通常也被称为VP-16）是在一定的肿瘤性疾病的治疗中使用的鬼臼毒素的半合成衍生物。它是4'-去甲基表鬼臼毒素9- [4,6-0-（R）-亚乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷]。它非常溶于甲醇和氯仿，微溶于乙醇，微溶于水和乙醚。它可以通过有机溶剂与水混溶。

Toposar（依托泊苷注射液USP）可作为100 mg（5 mL），500 mg（25 mL）或1 g（50 mL）无菌多剂量小瓶中的20 mg / mL无菌溶液静脉内使用。澄清的黄色液体的pH值为3.0至4.0。

每毫升包含：20毫克依托泊苷，USP，2毫克无水柠檬酸，80毫克聚山梨酯80、650毫克聚乙二醇300（57.5％v / v和65.0％w / v）和262 mg脱水酒精（33.2％v / v） v和26.2％w / v）。

结构式为：

C 29 H 32 O 13兆瓦588.56

Toposar-临床药理学

已经显示，Toposar会引起鸡成纤维细胞的中期停滞。然而，它的主要作用似乎是在哺乳动物细胞的细胞周期的G 2部分。看到两种不同的剂量依赖性反应。在高浓度（10 mcg / mL或更高）下，观察到细胞进入有丝分裂的裂解。在低浓度（0.3至10 mcg / mL）下，细胞被抑制进入前期。它不会干扰微管组装。依托泊苷的主要大分子作用似乎是通过与DNA拓扑异构酶II相互作用或形成自由基来诱导DNA链断裂。

药代动力学

在静脉内给药时，依托泊苷的处置被最好地描述为双相过程，其分布半衰期约为1.5小时，终末消除半衰期为4至11小时。总体清除率范围为33至48 mL / min或16至36 mL / min / m 2，并且与最终消除半衰期一样，在100至600 mg / m 2的范围内与剂量无关。在相同剂量范围内，血浆浓度与时间的关系曲线下的面积（AUC）和最大血浆浓度（C max ）值随剂量线性增加。每天给予100 mg / m 2 4至5天后，依托泊苷不会在血浆中积聚。

稳态下的平均分配量在18至29升或7至17 L / m 2的范围内。依托泊苷很难进入脑脊液。尽管在脑脊液和脑肿瘤中可检测到，但其浓度低于脑外肿瘤和血浆中的浓度。正常肺中的依托泊苷浓度高于肺转移中的浓度，并且在原发性肿瘤和子宫肌层的正常组织中相似。在体外，依托泊苷与人血浆蛋白高度结合（97％）。在儿童中血浆白蛋白水平与依托泊苷肾清除率之间存在反比关系。在一项确定其他治疗剂对碳14标记的依托泊苷与人血清蛋白的体外结合的影响的研究中，仅苯丁酮，水杨酸钠和阿司匹林替代了结合蛋白的依托泊苷浓度达到体内浓度。

依托泊苷结合率与癌症患者和正常志愿者的血清白蛋白直接相关。依托泊苷的未结合部分与癌症患者群体中的胆红素显着相关。数据表明血清白蛋白浓度与依托泊苷游离分数之间存在显着的负相关关系（请参见“注意事项”部分）。

静脉内注射14 C-依托泊苷（100至124 mg / m 2 ）后，尿液中放射性的平均回收率为120小时剂量的56％，其中45％作为依托泊苷排泄。粪便的放射性恢复为120小时剂量的44％。

在儿童中，约55％的剂量在24小时内作为依托泊苷排泄在尿液中。在80至600mg / m 2的剂量范围内，依托泊苷的平均肾脏清除率为7至10mL / min / m 2或占全身清除的约35％。因此，依托泊苷可通过肾脏和非肾脏过程清除，即代谢和胆汁排泄。肾脏疾病对血浆依托泊苷清除的影响尚不清楚。

不变的药物和/或代谢物的胆汁排泄是依托泊苷消除的重要途径，因为粪便放射性的回收率是静脉内剂量的44％。在成年人的尿液中发现了通过打开内酯环形成的羟基酸代谢物[4'-去甲基表鬼臼酸-9-（4,6-O-（R）-亚乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷）]。孩子们。它也存在于人血浆中，大概是反式异构体。依托泊苷的葡糖醛酸苷和/或硫酸盐结合物也从人尿中排出。尿液中只有8％或更少的静脉内剂量作为14 C-依托泊苷的放射性标记代谢物排出体外。此外，二甲氧基苯酚环的O-去甲基化通过CYP450 3A4同工酶途径发生，从而产生相应的儿茶酚。

静脉内输注或口服胶囊给药后，C max和AUC值显示出明显的受试者内和受试者间变异性。

在成人中，依托泊苷的全身清除率与肌酐清除率，血清白蛋白浓度和非肾脏清除率相关。接受依托泊苷治疗的肾功能受损的患者表现出总体清除率降低，AUC升高和稳态时分布量降低（请参见“注意事项”部分）。顺铂疗法的使用会降低全身清除率。在儿童中，血清SGPT水平升高与药物总体清除率降低有关。先前使用顺铂也可能导致儿童依托泊苷的总体清除率降低。

尽管已观察到年龄和性别之间的药代动力学参数存在一些细微差异，但这些差异不被认为具有临床意义。

Toposar的适应症和用法

Toposar（依托泊苷注射液）适用于以下肿瘤的治疗：

难治性睾丸肿瘤

Toposar（依托泊苷注射液）与其他已批准的化学治疗剂联合治疗的难治性睾丸肿瘤患者已经接受了适当的手术，化学治疗和放射治疗。

小细胞肺癌

依托泊苷注射液和/或胶囊与其他批准的化疗药物联合用于小细胞肺癌患者的一线治疗。

禁忌症

Toposar禁止用于先前对依托泊苷或制剂中任何成分过敏的患者。

警告事项

在治疗期间和之后，必须经常观察接受Toposar治疗的患者的骨髓抑制。据报道导致死亡的骨髓抑制。限制剂量的骨髓抑制是与Toposar治疗相关的最显着的毒性。因此，应在治疗开始时以及在Toposar的每个后续周期之前进行以下研究：血小板计数，血红蛋白，白细胞计数和差异。血小板计数低于50,000 / mm 3或绝对嗜中性白血球计数低于500 / mm 3的迹象表明，在血细胞计数充分恢复之前，应停止进一步治疗。

医生应意识到可能会出现发冷，发烧，心动过速，支气管痉挛，呼吸困难和低血压等过敏反应。据报道，以高于推荐浓度的浓度接受输注的儿童中，类过敏反应的发生率更高。输注浓度（或输注速率）在类过敏反应发展中所起的作用尚不确定（请参阅“不良反应”部分）。对症治疗。应立即终止输注，然后由医生酌情给予加压药，皮质类固醇，抗组胺药或扩容药。

对于肠胃外给药，Toposar只能通过缓慢的静脉输注（通常在30至60分钟的时间内）给药，因为据报道低血压是快速静脉注射可能产生的副作用。

怀孕

当给孕妇服用时，Toposar可能会对胎儿造成伤害。依托泊苷已被证明在小鼠和大鼠中具有致畸性。

在大鼠中，0.4毫克/千克/天的静脉内剂量依托泊苷（约1/20毫克/米2的基础上个人用剂量的）器官发生期间产生母体毒性，胚胎，和致畸（骨骼异常，exencephaly，脑膨出，和失明症）；较高剂量的1.2和3.6毫克/公斤/天（约1/7和第一个毫克/米2个的基础上人剂量的1/2）导致90个％和100％的胚胎再吸收。在小鼠中，一个单一的1毫克/公斤（1/16上的第毫克人剂量/ m 2个的基础）剂量依托泊苷第6天，7通过腹膜内给药的，或妊娠引起的胚胎毒性，颅异常，和主要骨骼畸形的8 。一个IP剂量1.5毫克/千克（约1/10人剂量的上毫克/米2的基础上）上妊娠的第7天导致宫内死亡和胎儿畸形和在平均胎儿一个显著减少的发生率的增加体重。

应建议有生育能力的妇女避免怀孕。如果在怀孕期间使用该药物，或者如果患者在使用该药物时怀孕，则应警告患者对胎儿的潜在危害。

Toposar应该被认为是人类潜在的致癌物。在极少数情况下，单独使用依托泊苷或与其他肿瘤治疗药物联合治疗的患者中，曾报道过有或没有白血病前期急性白血病的发生。目前尚不清楚发生白血病前或白血病综合症的风险。尚未在实验动物中进行过Toposar致癌性测试。

预防措施

一般

在考虑使用Toposar进行化学疗法的所有情况下，医生都必须针对不良反应的风险评估药物的需求和有效性。如果尽早发现，大多数此类不良反应是可逆的。如果发生严重反应，应减少剂量或停药，并应根据医师的临床判断采取适当的纠正措施。重新放置Toposar治疗应谨慎进行，并应充分考虑对药物的进一步需求以及对毒性可能复发的警觉性。

血清白蛋白低的患者可能会增加依托泊苷相关毒性的风险。

药物相互作用

与单独使用依托泊苷相比，口服依托泊苷的高剂量环孢菌素A的浓度超过2000 ng / mL可使依托泊苷的暴露增加80％，而依托泊苷的总体内清除率降低38％。

实验室测试

在Toposar治疗过程中应定期进行全血细胞计数。它们应在每个治疗周期之前以及治疗期间和之后的适当间隔内进行。在每次服用Toposar之前，至少应进行一次测定。

肾功能不全

对于肾功能受损的患者，应根据测得的肌酐清除率考虑以下初始剂量调整：

随后的Toposar剂量应基于患者的耐受性和临床效果。

肌酐清除率<15 mL / min的患者尚无数据，这些患者应考虑进一步降低剂量。

致癌，诱变，生育力受损

（请参阅“警告”部分）

依托泊苷已在Ames分析中显示出致突变性。

在妊娠的第7天用1.5 mg / kg IP的Toposar IP治疗Swiss-Albino小鼠会增加子宫内死亡和胎儿畸形的发生率，并显着降低平均胎儿体重。产妇体重增加不受影响。

不可逆睾丸萎缩是存在于与处理依托泊苷用于静脉内以0.5mg / kg /天30天（约毫克/米2的基础上1/16人剂量的）大鼠。

怀孕

怀孕“ D类”。

（请参阅“警告”部分。）

护理母亲

尚不清楚该药物是否从人乳中排泄。由于许多药物是从人乳中排出的，并且由于Toposar对哺乳婴儿可能产生严重的不良反应，因此，应考虑该药物对母亲的重要性，决定是否停止护理或停止该药物。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

Toposar含有聚山梨醇酯80。在早产儿，一种含有聚山梨醇酯80的可注射维生素E产品与包括肝和肾衰竭，肺部恶化，血小板减少症和腹水在内的威胁生命的综合征相关。请参阅“警告”部分）。

老人用

Toposar用于治疗难治性睾丸肿瘤的临床研究并未包括足够多的65岁及以上的患者，无法确定他们对年轻患者的反应是否不同。在NDA数据库中进行的四项临床研究中，接受Toposar或依托泊苷磷酸酯与其他化学治疗剂联合治疗小细胞肺癌（SCLC）的600多名患者中，约有三分之一的患者年龄超过65岁。当在这些研究中确定高龄是反应或生存的预后因素时，对老年亚组进行治疗组之间的比较。在一项研究（依托泊苷联合环磷酰胺和长春新碱与环磷酰胺和长春新碱或环磷酰胺，长春新碱和阿霉素的比较）中，年龄是生存的重要预后因素，与依托泊苷方案相比，依托泊苷方案对老年患者具有生存优势。控制方案。在这些研究中，老年患者和年轻患者的骨髓抑制没有差异，只是在依托泊苷磷酸酯或依托泊苷联合顺铂的研究中，老年患者的WHO III或IV级白细胞减少症的发生频率增加。与年轻患者相比，本研究中的老年患者还具有更多的厌食症，粘膜炎，脱水，嗜睡和BUN水平升高。

在针对多种肿瘤类型的患者中的五种依托泊苷磷酸酯单药研究中，34％的患者年龄在65岁以上。在老年患者中，WHO III或IV级白细胞减少症，粒细胞减少症和乏力较常见。

上市后的经验还表明，老年患者可能对依托泊苷的某些已知不良反应更为敏感，包括骨髓抑制，胃肠道疾病，感染性并发症和脱发。

尽管已观察到老年患者和非老年患者之间的药代动力学参数存在一些细微差异，但这些差异并未被认为具有临床意义。

已知依托泊苷及其代谢物基本上被肾脏排泄，肾功能受损的患者对该药物产生不良反应的风险可能更大。由于老年患者更容易出现肾功能下降，因此应谨慎选择剂量，监测肾功能可能很有用（有关肾功能不全患者的推荐剂量调整，请参见“注意事项，肾功能不全”）。

不良反应

以下有关不良反应的数据均基于口服和静脉内施用Toposar作为单一药物，并使用几种不同的剂量方案来治疗多种恶性肿瘤。

血液毒性

骨髓抑制与剂量有关且受剂量限制，在给药后7至14天出现粒细胞最低点，而在给药后9至16天出现血小板最低点。骨髓恢复通常会在第20天完成，并且没有累积毒性的报道。中性粒细胞减少症患者也有发烧和感染的报道。据报道与骨髓抑制有关的死亡。

接受Toposar与其他抗肿瘤药联合治疗的患者中，很少有急性白血病发生或未发生白血病前期的报道（见“警告”部分）。

胃肠道毒性

恶心和呕吐是主要的胃肠道毒性。此类恶心和呕吐的严重程度通常为轻度至中度，需要中断治疗的患者比例为1％。恶心和呕吐通常可以通过标准的止吐药来控制。可能发生轻度至重度粘膜炎/食管炎。口服后的胃肠道毒性比静脉内输注的胃肠道毒性稍高。

低血压

据报道，快速静脉给药后出现短暂性低血压的患者占1％至2％。它与心脏毒性或心电图改变无关。没有发现延迟性低血压。为防止这种罕见情况的发生，建议在30至60分钟内通过缓慢的静脉输注来施用Toposar。如果发生低血压，通常会因停止输液和输液或采取其他适当的支持疗法而做出反应。重新开始输液时，应使用较慢的给药速度。

过敏反应

据报道，以冷颤，发烧，心动过速，支气管痉挛，呼吸困难和/或低血压为特征的类似过敏反应的发生率在接受静脉注射To​​posar的患者中占0.7％至2％，接受口服胶囊治疗的患者中不到1％ 。这些反应通常对停止输注和给予加压药，皮质类固醇，抗组胺药或适当的扩容药有迅速反应。但是，这些反应可能是致命的。高血压和/或潮红也有报道。血压通常在停止输注后数小时内恢复正常。 Toposar初始输注过程中发生了过敏样反应。

伴随上述反应，有时会出现面部/舌头肿胀，咳嗽，发汗，发osis，喉咙紧绷，喉痉挛，背痛和/或意识丧失。另外，很少有明显的与超敏反应有关的呼吸暂停的报道。

皮疹，荨麻疹和/或瘙痒症很少以推荐剂量服用。在研究剂量下，已经报道了与血管周炎相一致的全身性瘙痒性红斑性斑丘疹。

脱发症

在多达66％的患者中观察到可逆的脱发，有时会发展为完全脱发。

其他毒性

很少发生以下不良反应：腹痛，余味，便秘，吞咽困难，乏力，疲劳，全身乏力，嗜睡，短暂性皮层失明，视神经炎，间质性肺炎/肺纤维化，发烧，癫痫发作（有时与过敏反应相关），史蒂文斯-约翰逊综合征，中毒性表皮坏死，色素沉着和放射线报告皮炎。

据报道，Toposar的肝毒性通常发生在接受比推荐剂量更高剂量的患者中。也有报道称接受更高剂量的患者发生了代谢性酸中毒。

上市后已收到有关肿胀外溢的报道。很少有外渗与坏死和静脉硬结有关。

下表中的不良反应发生率来自当对Toposar口服或通过注射作为单一药物使用时，对2,081位患者进行的研究得出的多个数据库。

过量

尚未确定Toposar过量的解毒剂。

Toposar剂量和给药

注意：据报道，与未稀释的Toposar注射剂一起使用时，由丙烯酸或ABS（由丙烯腈，丁二烯和苯乙烯组成的聚合物）制成的塑料装置会破裂并泄漏。

局部注射

在睾丸癌中，Toposar注射液与其他批准的化疗药物的常规剂量在第1天至第5天为50至100 mg / m 2 /天，在第1、3和5天为100至100 mg / m 2 /天。

在小细胞肺癌中，Toposar注射剂与其他批准的化疗药物联合使用的剂量范围从35毫克/米2 /天（持续4天）到50毫克/米2 /天（持续5天）。

有关肾功能不全患者的推荐剂量调整，请参见“注意事项”部分。

从任何毒性中充分恢复后，以3至4周的间隔重复进行化学疗法。

应调整剂量，以考虑其他药物在组合中的骨髓抑制作用或先前的X射线疗法或化学疗法可能会损害骨髓储备的作用。

管理注意事项

与其他潜在的有毒化合物一样，在处理和制备Toposar注射液时应格外小心。可能会意外接触Toposar Injection引起皮肤反应。建议使用手套。如果Toposar注射液接触到皮肤或粘膜，请立即用肥皂和水彻底清洗皮肤，并用水冲洗粘膜。

静脉给药的准备

Toposar注射液在使用前必须先用5％葡萄糖注射液（USP）或0.9％氯化钠注射液（USP）稀释，以使最终浓度为0.2至0.4 mg / mL。如果溶液的浓度高于0.4 mg / mL，则可能会发生沉淀。已经报道了快速静脉内给药后的低血压，因此，建议在30至60分钟的时间内给药Toposar注射液。如果需要考虑输液量，可以使用更长的给药时间。不应通过快速静脉内注射进行Toposar注射。

在溶液和容器允许的情况下，给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物和变色（请参阅“说明”部分）。

稳定性

未开封的Toposar Injection小瓶在室温（25°C）之前稳定到包装上标明的日期。按建议稀释至0.2到0.4 mg / mL的样品瓶在室温（25°C）和正常的室内荧光灯下在玻璃和塑料容器中分别稳定96和24小时。

应考虑适当处理和处置抗癌药物的程序。关于此主题的一些指南已经发布。 1-8没有普遍同意准则中建议的所有步骤都是必要或适当的。

如何提供Toposar

Toposar®（依托泊苷注射USP），20毫克/毫升被提供如下：

所有都可以单独包装。

存放在20°至25°C（68°至77°F）[请参阅USP控制的室温]。

不要冻结。

参考资料

1. ONS临床实践委员会。宾夕法尼亚州匹兹堡癌症化疗指南和实践建议：肿瘤学护理学会； 1999：32-41。
2. 安全处理肠胃外抗肿瘤药的建议。华盛顿特区：国家卫生研究院安全处； 1983年。美国卫生与公共服务部，公共卫生局出版物NIH 83-2621。
3. AMA科学事务委员会。处理肠胃外抗肿瘤药的指南。贾玛1985; 253：1590-1591。
4. 国家细胞毒性暴露研究委员会。处理细胞毒性剂的建议。 1987年。可从细胞毒性暴露国家研究委员会主席Louis P. Jeffrey获得。麻萨诸塞州药学院和联合健康科学学院，马萨诸塞州波士顿Longwood Avenue 179号，马萨诸塞州02115。
5. 澳大利亚临床肿瘤学会。安全处理抗肿瘤药的指南和建议。澳大利亚医学杂志。 1983; 1：426-428。
6. Jones RB，Frank R，MassT。安全使用化学治疗剂：西奈山医学中心的报告。 CA-A Cancer J for Clin。 1983; 33：258-263。
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8. 控制职业接触危险药物。 （OSHA工作实践准则。）。我是J Health-SystPharm。 1996； 53：1669-1685。

Teva Pharmaceuticals USA，Inc.
宾夕法尼亚州北威尔士19454

版本B 4/2017

包装/标签显示面板

Toposar®（依托泊苷注射液USP）20 mg / mL，5 mL多剂量小瓶纸箱文本

仅NDC 0703-5653-01 Rx

Toposar®

（依托泊苷

注射USP）

100毫克/ 5毫升

（20毫克/毫升）

警告：细胞毒性剂

静脉输液前必须稀释
5 mL多剂量小瓶

梯娃

包装/标签显示面板

Toposar®（依托泊苷注射液USP）20 mg / mL，25 mL多剂量小瓶纸箱文本

仅NDC 0703-5656-01 Rx

Toposar®

（依托泊苷

注射USP）

500毫克/ 25毫升

（20毫克/毫升）

警告：细胞毒性剂

静脉输液前必须稀释
25 mL多剂量小瓶

梯娃

包装/标签显示面板

Toposar®（依托泊苷注射液USP）20 mg / mL，50 mL多剂量小瓶纸箱文本

仅NDC 0703-5657-01 Rx

Toposar®

（依托泊苷

注射USP）

1克/ 50毫升

（20毫克/毫升）

警告：细胞毒性剂

静脉输液前必须稀释
50 mL多剂量小瓶

梯娃