托泊替康注射液，浓缩液

浓缩拓扑替康注射剂的适应症和用法

卵巢癌

托泊替康注射剂作为单一药物，适用于在初始或后续化疗后或疾病进展后治疗转移性卵巢癌患者。

小细胞肺癌

托泊替康注射剂作为单一药物，适用于治疗一线化疗开始后至少60天发展为铂敏感疾病的小细胞肺癌（SCLC）患者。

宫颈癌

托泊替康注射液与顺铂联合用于治疗不适合治愈的IV-B期，复发性或持续性宫颈癌的患者。

拓扑替康注射液，浓缩剂剂量和给药

重要安全信息

使用身体表面积计算剂量。静脉注射剂量不得超过4 mg。

卵巢癌推荐剂量

从21天周期的第1天开始，连续30天每天连续30天每天连续30天静脉滴注的拓扑替康注射液的推荐剂量为1.5 mg / m2，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

小细胞肺癌（SCLC）的推荐剂量

从21天周期的第1天开始，连续30天每天连续30天每天静​​脉滴注的拓扑替康注射液的推荐剂量为1.5 mg / m2。

宫颈癌推荐剂量

拓扑替康注射液的推荐剂量为第1天，第2天和第3天每天30分钟静脉滴注0.75 mg / m2，与第21天周期的第1天顺铂50 mg / m2组合。

不良反应的剂量调整

血液学

停止随后的拓扑替康注射周期，直到中性粒细胞恢复至大于1,000 / mm3，血小板恢复至大于100,000 / mm3，血红蛋白水平恢复至大于或等于9 g / dL（必要时进行输血）。

对于单药托泊替康注射剂，将以下药物的剂量降低至1.25 mg / m2 /天：

• 嗜中性白血球计数低于500 / mm3或在不超过最后一剂后24小时开始给予粒细胞集落刺激因子（G-CSF）
• 前一个周期的血小板计数少于25,000 / mm3

对于拓扑替康注射剂与顺铂联用，应将剂量降低至0.6 mg / m2 /天（如有必要，进一步降低至0.45 mg / m2）：

• 发热性嗜中性白血球减少症（定义为嗜中性白血球计数少于1,000 / mm3，温度大于或等于38.0°C（100.4°F）或在最后一次给药后不超过24小时开始服用G-CSF
• 前一个周期的血小板计数少于25,000 / mm3

肾功能不全的剂量调整

对于单药托泊替康注射剂，对于肌酐清除率（CLcr）为20至39 mL / min（使用理想体重的Cockcroft-Gault方法计算）的患者，应将剂量降低至0.75 mg / m2 /天（请参见《临床药理学》） （12.3）] 。

准备和管理

• 拓扑替康注射液具有细胞毒性。请遵循适用的特殊处理和一次性程序。 1个

• 从小瓶中取出所需的体积，并丢弃所有未使用的部分。
  
  
• 给药前，先在0.9％氯化钠USP或5％葡萄糖水溶液（USP）中稀释Topotecan注射液。
  
  
• 将稀释的拓扑替康注射液在大约20°C至25°C（68°F至77°F）或冷藏[2°C至8°C（36°F至46°F）]下保存不超过4小时条件不超过12小时。
  
  
• 只要溶液和容器允许，在使用前肉眼检查颗粒物和变色。如果发现颗粒物或变色，则丢弃。

剂型和优势

注射剂：单剂量小瓶中的透明，浅黄色至绿色溶液为4 mg / 4 mL（1 mg / mL拓扑替康游离碱）。

禁忌症

对拓扑替康有严重超敏反应史的患者禁忌使用拓扑替康注射剂。反应包括类过敏反应[见不良反应（6.2）]。

警告和注意事项

骨髓抑制

拓扑替康可引起严重的骨髓抑制。

单一代理

879例患者中有78％发生4级中性粒细胞减少，中位持续时间为7天，在第1周期中最为常见（58％的患者）。与感染相关的4级嗜中性白血球减少症发生率为13％，发热性嗜中性白血球减少症发生率为5％。败血症发生在4％的患者中，致命的是1％。 4级血小板减少症发生率为27％，中位持续时间为5天。 37％的患者发生3或4级贫血。

与顺铂结合

147例患者中有4％发生4级中性粒细胞减少症，而7％发生4级血小板减少症。 40％的患者发生3级或4级贫血。

托泊替康可引起致命性肺炎（中性粒细胞性小肠结肠炎）。考虑到发烧，中性粒细胞减少和腹痛的患者出现肺炎的可能性。

仅对基线中性粒细胞计数大于或等于1,500 / mm3且血小板计数大于或等于100,000 / mm3的患者进行拓扑替康注射的第一个周期。在治疗期间经常监测血球计数。根据中性粒细胞计数，血小板计数和血红蛋白水平，停药并降低托泊替康注射剂的剂量[见剂量和给药方法（2.5）]。

间质性肺疾病

拓扑替康可导致间质性肺疾病（ILD），包括死亡。潜在的危险因素包括ILD病史，肺纤维化，肺癌，胸腔放疗以及使用肺毒性药物或集落刺激因子。监测指示ILD的肺部症状。如果确诊ILD，则永久终止托泊替康注射液。

外渗和组织损伤

拓扑替康可能导致外渗，包括严重的情况。如果出现渗出的迹象或症状，请立即停止给予拓扑替康注射液并制定推荐的治疗程序[请参阅不良反应（6.1）]。

胚胎-胎儿毒性

根据动物数据，托泊替康注射液对孕妇给药可能引起胎儿伤害。在器官发生过程中给予托泊替康可引起大鼠和兔子的胚胎致死性，胎儿毒性和致畸性。建议妇女注意胎儿的潜在危险。建议有生育潜力的女性在治疗期间以及最后一次拓扑替康注射后6个月内使用有效的避孕方法。建议具有生殖能力的女性伴侣的男性在接受Topotecan注射剂治疗期间以及最后一次给药后3个月内使用有效的避孕方法（请参阅“在特定人群中使用（8.1、8.3），非临床毒理学（13.1）”）。

不良反应

标签上其他地方描述了以下临床上显着的不良反应：

• 骨髓抑制[请参阅警告和注意事项（5.1）]
• 间质性肺疾病[见警告和注意事项（5.2）]
  
• 外渗和组织损伤[参见警告和注意事项（5.3）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率与在另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

警告和注意事项中的数据反映了八项试验中拓扑替康的暴露情况，从21天的第1天开始，每天连续5天每天通过静脉输注879名卵巢癌或小细胞肺癌（SCLC）患者接受拓扑替康1.5 mg / m2一天的周期和一项试验（GOG 0179研究），其中147名宫颈癌患者在第1、2和3天每天接受静脉滴注托泊替康0.75 mg / m2，在第1天通过静脉滴注接受顺铂50 mg / m2 21天的周期。

卵巢癌

在对226例转移性卵巢癌患者进行的一项随机试验中评估了拓扑替康的安全性（研究039） [参见临床研究（14.1）] 。表1显示了接受拓扑替康的患者发生的3级和4级血液学和非血液学不良反应的发生率。

a与败血症相关的死亡发生在2％的接受拓扑替康的患者和0％的接受紫杉醇的患者中。

b疼痛包括身体疼痛，骨骼疼痛和背部疼痛。

小细胞肺癌（SCLC）

在患有复发性或进行性SCLC的患者中进行的随机对照试验中评估了拓扑替康的安全性（研究090） [参见临床研究（14.2）]。表2显示了SCLC患者的3级或4级血液学和非血液学不良反应。

a与败血症相关的死亡发生在3％的接受拓扑替康的患者和1％的接受CAV的患者中。

b疼痛包括身体疼痛，骨骼疼痛和背部疼痛。

c CAV =环磷酰胺，阿霉素和长春新碱。

卵巢和小细胞肺癌的肝胆疾病

根据453例转移性卵巢癌患者和426例接受拓扑替康治疗的SCLC患者的综合经验，3级或4级天冬氨酸转氨酶（AST）或丙氨酸转氨酶（ALT）升高的发生率分别为4％和3级或4级胆红素升高。少于2％。

宫颈癌

在拓扑替康与顺铂与顺铂作为单一药物治疗宫颈癌的对比试验中，评估了拓扑替康的安全性（研究GOG 0179）。表3显示了宫颈癌患者的血液学和非血液学不良反应。

a包括符合条件并已接受治疗的患者。

b严重性基于使用美国国家癌症研究所（NCI）通用毒性标准（CTC）版本2.0。

c仅1至4年级。研究者指定的归因导致3例死亡。第一位患者经历了5级出血，其中与药物相关的血小板减少症加剧了该事件。第二例患者出现肠梗阻，心脏骤停，胸腔积液和呼吸衰竭，与治疗无关，但可能因治疗而加重。第三例患者发生了肺栓塞和成人呼吸窘迫综合征。后者与治疗间接相关。

d体质包括疲劳（嗜睡，不适，乏力），发烧（无中性粒细胞减少症），严厉，发冷，出汗以及体重增加或减轻。

e疼痛包括腹痛或绞痛，关节痛，骨痛，胸痛（非心脏和非胸膜炎），痛经，痛经，耳痛，头痛，肝痛，肌痛，神经性疼痛，放射痛，骨盆痛，胸膜炎疼痛，直肠或直肠周围疼痛以及肿瘤疼痛。

f如果臂间差异≥10％，则包括高级术语。

上市后经验

在拓扑替康的批准后使用过程中，发现了以下反应。由于这些反应是自愿从未知大小的人群中报告的，因此并非总是可能可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

血液和淋巴系统：严重出血（与血小板减少症有关）

过敏症：过敏表现，类过敏反应，血管性水肿

胃肠道：可能与中性粒细胞减少性小肠结肠炎，胃肠道穿孔有关的腹痛

肺：间质性肺疾病

皮肤和皮下组织：严重的皮炎，严重的瘙痒

一般和给药部位情况：外渗，粘膜炎症

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

根据动物数据及其作用机理，托泊替康注射液对孕妇给药可引起胎儿伤害。尚无关于托泊替康在妊娠中使用的临床资料。当在器官发生过程中以与临床剂量相似的剂量给药时，拓扑替康在大鼠和兔子中引起胚胎致死性，胎儿毒性和致畸性（参见数据）。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。

在美国普通人群中，重大先天缺陷的背景风险为临床公认的怀孕的2％至4％，流产为15％至20％。

数据

动物资料

在兔子中，妊娠第6至20天给予的静脉注射剂量为0.10 mg / kg /天[约等于基于体表面积（BSA）的1.5 mg / m2临床剂量]，可引起母体毒性，胚胎致死率和胎儿减少重量。在大鼠中，妊娠第6天交配前14天静脉注射0.23 mg / kg /天（约等于1.5 mg / m 2临床剂量，基于BSA），导致胎儿吸收，小眼症和植入前损失和轻度的产妇毒性。在妊娠的第6至17天给大鼠施用0.10 mg / kg /天的静脉内剂量（基于BSA，约为临床剂量1.5 mg / m 2的一半）导致植入后死亡率的增加。该剂量也导致总胎儿畸形增加。最常见的畸形是眼睛（小眼症，失语症，视网膜的玫瑰花结形成，视网膜结肠炎，异位眼眶），大脑（扩张的侧脑室和第三脑室），颅骨和椎骨。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中拓扑替康或其代谢物的存在或其对母乳喂养婴儿或产奶量的影响的数据。哺乳期的大鼠排泄牛奶中高浓度的拓扑替康（见数据）。由于母乳喂养的婴儿可能会出现严重的不良反应，因此建议女性在用拓扑替康注射液治疗期间以及最后一次给药后1周内不要母乳喂养。

数据

动物资料

在以4.72 mg / m 2的剂量向泌乳大鼠静脉内给予拓扑替康后（基于BSA，约为临床剂量1.5 mg / m 2的两倍），拓扑替康以比血浆中高48倍的浓度排泄到牛奶中。

生殖潜力的男性和女性

验孕

在开始使用拓扑替康注射剂之前，请验证具有生殖潜能的女性的怀孕状况[请参见在特定人群中使用（ 8.1）] 。

避孕

给孕妇服用托泊替康注射液可能会造成胎儿伤害[请参阅“在特定人群中使用（8.1）”] 。

女性

劝告有生育潜力的女性在接受Topotecan注射剂治疗期间以及最后一次给药后的6个月内使用有效的避孕方法。

雄性

拓扑替康可能会损害精子，导致可能的遗传和胎儿异常。建议具有生殖潜能的女性伴侣的男性在接受Topotecan注射剂治疗期间以及最后一次给药后3个月内使用有效的避孕方法（请参见非临床毒理学（13.1）） 。

不孕症

女性

托泊替康对生育能力有急性和长期影响[见非临床毒理学（13.1）] 。

雄性

给予拓扑替康的动物对精子发生有影响[见非临床毒理学（13.1）] 。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

在拓扑替康的临床试验中，在879例患有转移性卵巢癌或小细胞肺癌的患者中，有32％年龄在65岁以上，而3.8％年龄在75岁以上。在接受随机试验的托泊替康联合顺铂的托泊替康临床试验的140例IV-B期复发或难治性宫颈癌患者中，有6％的患者年龄在65岁以上，而3％的患者年龄在75岁以上。在这些患者和年轻患者之间未观察到有效性或安全性的总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年患者和年轻患者的反应差异。

肾功能不全

将CLcr为20至39 mL / min的患者减少托泊替康注射液的剂量[见剂量和用法（2.6），临床药理学（12.3）] 。对于CLcr大于或等于40 mL / min的患者，建议不调整剂量。 CLcr低于20 mL / min的患者的数据不足，无法提供拓扑替康注射液的剂量推荐。

过量

接受静脉注射拓扑替康的患者服用过量（最高达推荐剂量的10倍）。过量用药的主要并发症是骨髓抑制。过量服用会导致肝酶升高，粘膜炎，胃肠道毒性和皮肤毒性。如果怀疑过量，请密切监测患者的骨髓抑制情况，并采取适当的支持治疗措施。

托泊替康注射液，浓缩液说明

拓扑替康是喜树碱和拓扑异构酶抑制剂的半合成衍生物。盐酸托泊替康的化学名称为（ S ）-10-[（（二甲基氨基）甲基] -4-乙基-4,9-二羟基-1 H-吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚并[1,2 -b ]喹啉-3，14-（ 4H ， 12H ）-二酮1.25盐酸盐。它的分子式为C 23 H 23 N 3 O 5 •xHCl（x = 1.25），分子量为467.02。它可溶于水，在213°C至218°C时分解分解。

盐酸托泊替康具有以下结构式：

静脉使用的托泊替康注射液以无菌，无热原，澄清，浅黄色至绿色溶液的形式在单剂量药瓶中提供，拓扑替康游离碱浓度为4 mg / 4 mL（1 mg / mL）。

每毫升含有1 mg拓扑替康游离碱（相当于1.11 mg盐酸拓扑替康），12 mg甘露醇USP和5 mg酒石酸NF。它还可能包含盐酸和氢氧化钠以调节pH值。溶液的pH范围为2.0至2.5。

托泊替康注射液，浓缩液-临床药理学

作用机理

拓扑异构酶I通过诱导可逆的单链断裂来缓解DNA的扭转应变。托泊替康与拓扑异构酶I-DNA复合物结合并阻止这些单链断裂的重新连接。拓扑替康的细胞毒性被认为是由于复制酶与拓扑替康，拓扑异构酶I和DNA形成的三元复合物相互作用时，DNA合成过程中产生的双链DNA损伤所致。哺乳动物细胞不能有效修复这些双链断裂。

药代动力学

在以30分钟的输注量施用0.5至1.5 mg / m2（推荐的单药剂量的0.1至0.3倍）的剂量的拓扑替康之后，曲线下面积（AUC）与剂量成比例增加。

分配

拓扑替康的蛋白质结合约为35％。

Ëlimination

静脉给药后拓扑替康的终末半衰期为2至3小时。

代谢

托泊替康对其药理活性内酯部分进行可逆的pH依赖水解。在pH值小于或等于4时，仅存在内酯，而在生理pH值下，开环羟基酸形式占主导。托泊替康在体外被代谢为N-去甲基代谢产物。静脉给药后，总拓扑替康和拓扑替康内酯的平均代谢物：母体AUC比例为3％。

排泄

静脉给药后，在9天内尿液和粪便中总拓扑替康及其N-去甲基代谢产物的总回收率平均为73％±2％。尿中排泄的总拓扑替康的平均值（±SD）为51％（±3％），N-去甲基拓扑替康的平均值（±SD）为3％（±1％）。粪便消除总拓扑替康的比例为18％（±4％），而粪便消除N-去甲基拓扑替康的比例为1.7％（±0.6％）。尿液中已鉴定出拓扑替康和N-去甲基拓扑替康的O-葡萄糖醛酸化代谢产物。

特定人群

静脉给药后，基于年龄，性别或肝功能损害，未观察到拓扑替康的药代动力学有临床上的显着差异。

肾功能不全的患者

与CLcr（通过理想体重的Cockcroft-Gault方法计算）大于60 mL / min的患者相比，拓扑替康内酯的血浆清除率在CLcr 40至60 mL / min的患者中降低了33％，而在患者中降低了65％ CLcr 20至39 mL / min。 CLcr低于20 mL / min的患者对拓扑替康药代动力学的影响尚不清楚[参见剂量和用法（2.6）] 。

药物相互作用研究

临床研究

当将顺铂与托泊替康合用时，未观察到托泊替康药代动力学的临床显着变化。

在将顺铂与托泊替康合用的患者中，未观察到游离铂药代动力学的临床显着变化。

体外研究

托泊替康不抑制CYP1A2，CYP2A6，CYP2C8 / 9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E，CYP3A或CYP4A或二氢嘧啶脱氢酶。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

托泊替康的致癌性测试尚未进行。已知拓扑替康对哺乳动物细胞具有遗传毒性，并且可能是致癌物。拓扑替康对L5178Y小鼠淋巴瘤细胞具有致突变性，对具有或不具有代谢激活作用的培养人淋巴细胞具有致死性。它对小鼠骨髓也有致死作用。拓扑替康不会引起细菌细胞突变。

雌性大鼠在交配前以1.4 mg / m2的静脉剂量[约等于基于体表面积（BSA）的临床剂量]给予拓扑替康引起超排卵，可能与抑制卵泡闭锁有关。给予怀孕雌性大鼠的该剂量也导致植入前损失增加。每天接受拓扑替康静脉注射剂量为0.4 mg / m2（基于BSA的临床剂量的0.25倍）的狗的研究显示，治疗可能会导致睾丸中多核精原巨细胞的发生率增加。

临床研究

卵巢癌

在223例转移性卵巢癌患者的两项临床试验中评估了拓扑替康的疗效。所有患者均患有含铂方案复发或无反应的疾病。这些试验的患者从21天周期的第1天开始连续5天以静脉内输注初始剂量1.5 mg / m 2 。

一项试验（研究039）是一项随机试验，共112例接受拓扑替康的患者和114例接受紫杉醇（在21天周期的第1天的3个小时内静脉注射175 mg / m 2）的患者。所有患者在接受含铂治疗后均复发卵巢癌，或者至少对先前的一种含铂治疗无反应。对试验治疗无反应或进展的患者可以给予替代治疗。疗效结局指标为总缓解率，缓解持续时间，进展时间和总生存期（OS）。

如表4所示，该试验的结果未显示出应答率，应答持续时间，进展时间和OS的统计学显着改善。

缩写：CI，置信区间。

a反应持续时间的计算基于首次反应与进展时间之间的时间间隔。

拓扑替康的中位反应时间为7.6周（3.1周至5个月），而紫杉醇为6周（2.4周至4.1个月）。在交叉阶段，在紫杉醇治疗后接受拓扑替康的61例患者中有13％有部分缓解，在拓扑替康治疗后接受紫杉醇的49例患者中有10％有缓解（2例完全缓解）。

拓扑替康在已对含铂疗法产生抗药性的卵巢癌患者中活跃，这定义为在进行含铂疗法后肿瘤进展或在6个月内肿瘤复发。在60例患者中观察到1例完全缓解和6例局部缓解，缓解率为12％。在同一试验中，紫杉醇组无完全缓解者和4位部分缓解者，缓解率为7％。

在一项开放性，非对比性试验中，还对111名复发性卵巢癌患者在使用含铂方案治疗后或先前对一种含铂方案无反应的患者中进行了拓扑替康的研究。回应率为14％（95％CI：7％，20％）。中位反应持续时间为5个月（4.6周至9.6个月）。进展时间为2.6个月（5天至1.4年）。中位生存期为1.3年（1.4周，至2.2年）。

小细胞肺癌

在一项随机对照研究和3项单臂试验中，对426例复发或进行性小细胞肺癌（SCLC）患者进行了拓扑替康的疗效评估。

随机比较试验

在一项随机的比较试验中，将211名患者按1：1的比例随机分配接受拓扑替康（1.5 mg / m 2 ，从21天周期的第1天开始，连续5天，每天静脉注射5天）或CAV（环磷酰胺1,000 mg / m2，阿霉素45） mg / m 2 ，长春新碱2 mg在21天周期的第1天依次给药。所有患者均被视为对一线化疗敏感（响应者，随后在完成一线治疗后进展大于或等于60天）。接受拓扑替康治疗的患者中，有77％接受CAV治疗的患者中，有79％接受了铂/依托泊苷，有或没有其他药物作为一线化疗。疗效结局指标为总体缓解率，缓解持续时间，进展时间或OS。

如表5所示，该试验的结果未显示出应答率，应答持续时间，进展时间或OS的统计学显着改善。

缩写：CI，置信区间。

a反应持续时间的计算基于首次反应与进展时间之间的时间间隔。

b CAV =环磷酰胺，阿霉素和长春新碱。

两组的中位反应时间相似：托泊替康6周（2.4周至3.6个月），而CAV 6周（5.1周至4.2个月）。

表6列出了与疾病相关的症状量表的变化。应该注意的是，并非所有患者都有所有症状，也不是所有患者都回答了所有问题。每种症状均按4类量表进行评分，其改善定义为从2个疗程持续的基线水平变化1类。评级量表和回答的解释存在局限性，无法进行正式的统计分析。

a定义为与基线相比至少持续2个疗程的改善。

b具有基线且至少进行了一次基线后评估的患者人数。

单臂试验

在三项开放性，非比较性试验（研究014、092和053）中，还对总共319例一线化疗后复发或进行性SCLC的患者进行了托泊替康研究。在所有三项试验中，患者被分为以下几类：敏感的（有反应者，随后在完成一线治疗后进展大于或等于90天）或难治性的（对一线化疗无反应或对一线治疗有反应）然后在完成一线治疗后90天内取得进展）。敏感患者的反应率范围为11％至31％，难治性患者的反应率范围为2％至7％。在所有三个试验和比较试验中，进展时间中位数和中位生存期相似。

宫颈癌

在多中心，随机（1：1），开放标签研究（GOG 0179研究）中对拓扑替康的疗效进行了评估，该研究在147例经组织学证实为IV-B期，复发或持续性宫颈癌的患者中不宜接受手术和/或放射治疗。从21天周期的第1天起连续3天，患者随机接受拓扑替康（0.75 mg / m2静脉滴注，连续3天每天）或顺铂（第1天静脉滴注50 mg / m2）或单药。接受托泊替康联合顺铂治疗的患者中有56％和接受顺铂治疗的患者中有56％曾接受过顺铂，有或没有其他药物作为一线化疗。疗效指标为OS。

接受顺铂拓扑替康治疗的合格患者的OS中位数为9.4个月（95％CI：7.9，11.9），而随机接受单独顺铂的患者中位数为6.5个月（95％CI：5.8，8.8），对数秩P值为0.033（调整中期分析后，显着性水平为0.044）。未调整的OS危险比为0.76（95％CI：0.59，0.98）。

图1. GOG 0179研究中宫颈癌总体生存率的Kaplan-Meier曲线

参考资料

1. “ OSHA危险药物”。 OSHA。 http://www.osha.gov/SLTC/hazardousdrugs/index.html 。

供应/存储和处理方式

拓扑替康注射液以4 mg / 4 mL（1 mg / mL拓扑替康游离碱）单剂量药瓶提供。每个小瓶包含4 mL无菌，透明，浅黄色至绿色溶液。

NDC 0703-4714-01（1个单剂量小瓶NDC 0703-4714-71的包装）

将冷藏后的温度存放在2°C至8°C（36°F至46°F）的原始纸箱中，以避光。丢弃未使用的部分。

拓扑替康注射液是一种细胞毒性药物。请遵循适用的处理和处置程序。 1个

病人咨询信息

骨髓抑制

告知患者骨髓抑制的风险，并指示他们及时告知医疗保健人员发烧，其他感染迹象或出血[请参阅警告和注意事项（5.1）] 。

间质性肺疾病（ILD）

告知患者严重ILD的风险。建议患者立即联系他们的医疗保健提供者，以报告新的或恶化的呼吸道症状[见警告和注意事项（5.2）] 。

胚胎-胎儿毒性

为有生殖潜能的女性和男性与可能危害胎儿的生殖潜能的女性伴侣提供建议。建议女性如果怀孕或在接受拓扑替康注射液治疗期间怀疑怀孕，请联系其保健提供者[见警告和注意事项（5.4），在特定人群中使用（8.1，8.3）] 。

劝告有生育潜力的女性在治疗期间以及最后一次拓扑替康注射后6个月内使用有效的避孕药[请参见在特定人群中使用（8.1，8.3）] 。

Advise males with a female partner of reproductive potential to use effective contraception during treatment and for 3 months after the last dose of Topotecan Injection [see Use in Specific Populations (8.1, 8.3), Nonclinical Toxicology (13.1)] .

Lactation

Advise women to discontinue breastfeeding during treatment and for 1 week after the last dose of Topotecan Injection [see Use in Specific Populations (8.2)] .

不孕症

Advise male and female patients of the potential risk for impaired fertility [see Use in Specific Populations (8.3), Nonclinical Toxicology (13.1)] .

Asthenia and Fatigue

Advise patients of the risk of asthenia or fatigue. These symptoms may impair the ability to safely drive or operate machinery.

Teva Pharmaceuticals USA, Inc.
宾夕法尼亚州北威尔士19454

包装/标签显示面板

NDC 0703-4714-01

仅Rx

综上所述

拓扑替康通常报道的副作用包括：发热性中性粒细胞减少，败血症，感染，腹痛，脱发，贫血，乏力，便秘，呼吸困难，疲劳，发烧，头痛，白细胞减少，恶心，中性粒细胞减少症，口腔炎，血小板减少，呕吐，粒细胞减少，腹泻和厌食症。其他副作用包括：血清丙氨酸转氨酶升高，血清天冬氨酸转氨酶升高，肠梗阻，疼痛和感觉异常。有关不良影响的完整列表，请参见下文。

对于消费者

适用于拓扑替康：口服胶囊

其他剂型：

• 静脉用溶液粉，静脉用溶液

需要立即就医的副作用

除了其所需的作用外，拓扑替康还可能引起一些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用托泊替康时，如果有以下任何副作用，请立即咨询医生：

比较普遍;普遍上

• 黑色柏油凳
• 牙龈出血
• 尿液或大便中有血
• 胸痛
• 发冷
• 咳嗽
• 发热
• 下背部或侧面疼痛
• 排尿困难或困难
• 皮肤苍白
• 查明皮肤上的红色斑点
• 咽喉痛
• 嘴唇或嘴中的疮，溃疡或白斑
• 腺体肿胀
• 劳累呼吸困难
• 异常出血或瘀伤
• 异常疲倦或虚弱

发病率未知

• 嘴唇破裂
• 腹泻
• 吞咽困难
• 头晕
• 快速的心跳
• 胃灼热
• 荨麻疹，瘙痒，皮疹
• 消化不良
• 面部，眼睑，嘴唇，舌头，喉咙，手，腿，脚或生殖器上的大型蜂巢状肿胀
• 恶心
• 眼睑或眼睛，面部，嘴唇或舌头周围浮肿或肿胀
• 严重的腹痛，绞痛或灼痛
• 胸闷
• 呼吸困难
• 呕吐物，看起来像咖啡渣，剧烈且持续

不需要立即就医的副作用

拓扑替康可能会产生某些副作用，通常不需要医治。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 腹泻
• 脱发或头发稀疏
• 力量不足或丧失
• 食欲不振
• 呕吐
• 减肥

对于医疗保健专业人员

适用于拓扑替康：静脉注射粉剂，静脉内溶液剂，口服胶囊

一般

最常见的不良事件是血液学：中性粒细胞减少，白细胞减少，贫血和血小板减少。 ^[参考]

血液学

非常常见（10％或更多）：中性粒细胞减少症（最高97％），白细胞减少症（97％），贫血（最高94％），血小板减少症（最高74％），发热/ 4级中性粒细胞减少症（28％），发热中性粒细胞减少症（28％），出血（15％）

常见（1％至10％）：全血细胞减少症，凝血不良事件

上市后报告：严重出血（与血小板减少症有关） ^[参考]

胃肠道

非常常见（10％或更多）：恶心（64％），其他胃肠道不良事件（63％），呕吐（45％），腹泻（32％），便秘（29％），腹痛（22％），口腔炎（18％）

常见（1％至10％）：腹痛，肠梗阻，消化不良

未报告频率：中性粒细胞减少性结肠炎

上市后报告：腹痛可能与中性粒细胞减少性结肠炎有关^[参考]

皮肤科

皮疹包括瘙痒，皮疹，红斑，荨麻疹，皮炎，大疱性皮疹和斑丘疹。 ^[参考]

非常常见（10％或更多）：脱发（49％），皮肤病学不良反应（48％），皮疹（16％）

常见（1％至10％）：瘙痒

未报告频率：荨麻疹

上市后报告：血管性水肿，严重的皮炎，严重的瘙痒^[参考]

免疫学的

非常常见（10％或更多）：败血症或发热/中性粒细胞减少症感染（43％），感染性中性粒细胞减少症（28％），感染（27％）

常见（1％至10％）：肺炎，变态反应-免疫学不良事件，咽炎，鼻炎，败血症

其他

疼痛包括腹痛或绞痛，关节痛，骨痛，胸痛（非心脏和非胸膜炎），痛经，痛经，耳痛，头痛，肝痛，肌痛，神经性疼痛，放射线疼痛，骨盆痛，胸膜炎，直肠或直肠周围疼痛，肿瘤疼痛，身体疼痛，背部疼痛和骨骼疼痛。

“宪法”是一个综合性术语，包括疲劳（嗜睡，不适，乏力，乏力），发烧（缺乏中性粒细胞减少症），严厉，发冷，出汗以及体重增加或减少。

非常常见（10％或更多）：体质（69％），疼痛（高达59％），疲劳（29％），发热（28％），乏力（25％），粘膜炎（14％）

常见（1％至10％）：与治疗有关的死亡，不适

呼吸道

非常常见（10％或更多）：呼吸困难（22％），肺部不良事件（17％），咳嗽（15％）

常见（1％至10％）：鼻出血，呼吸系统疾病

罕见（少于0.1％）：间质性肺疾病

上市后报告：致命性间质性肺疾病^[参考]

肝的

非常常见（10％或更多）：肝不良事件（24％）

常见（1％至10％）：肝酶的短暂升高，高胆红素血症，ALT升高，AST升高^[参考]

神经系统

非常常见（10％或更多）：非神经病性神经系统不良事件（35％），头痛（18％）

常见（1％至10％）：感觉异常，神经病，头晕

罕见（0.1％至1％）：感觉不足，周围神经病，轻瘫^[参考]

心血管的

很常见（10％或更多）：心血管不良事件（25％） ^[参考]

新陈代谢

非常常见（10％或更多）：代谢实验室不良事件（39％），厌食症（19％）

未报告频率：脱水

肌肉骨骼

非常常见（10％或更多）：肌肉骨骼不良事件（14％） ^[参考]

过敏症

常见（1％至10％）：过敏（包括皮疹）

上市后报告：过敏表现，类过敏反应^[参考]

泌尿生殖

非常常见（10％或更多）：泌尿生殖系统不良事件（36％）

常见（1％至10％）：性生殖功能不良事件^[参考]

本地

稀有（小于0.1％）：外渗

上市后报告：无意中的渗入

内分泌

常见（1％至10％）：内分泌不良事件

眼科

常见（1％至10％）：视觉不良事件

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

卵巢癌的常规成人剂量

从21天疗程的第1天开始，连续30天每天30分钟静脉输注1.5 mg / m（2）

评论：
-在没有肿瘤进展的情况下，建议至少4个疗程，因为肿瘤反应可能会延迟。
-中位反应时间为9至12周。
-推荐剂量一般不应超过4 mg。

使用：初始或后续化疗失败后的转移性卵巢癌。

宫颈癌通常的成人剂量

在每个21天周期的第1、2和3天的30分钟内静脉输注0.75 mg / m（2）

评论：
在每个21天周期的第1天静脉注射顺铂50 mg / m（2）。
-请咨询顺铂制造商的产品信息，以获取给药和水合作用指南以及剂量调整信息。
-推荐剂量一般不应超过4 mg。

用途：与顺铂联用，可治疗IVB期，不宜通过手术和/或放射疗法治愈的子宫颈复发或持续癌。

小细胞肺癌通常的成人剂量

静脉内制剂：从21天疗程的第1天开始，连续30天每天一次30分钟内进行1.5 mg / m（2）静脉内给药
口服胶囊：从21天疗程的第1天开始，连续5天每天口服2.3 mg / m（2）（四舍五入至最接近的0.25 mg）

治疗时间：直到疾病进展

评论：
-在没有肿瘤进展的情况下，建议至少4个疗程，因为肿瘤反应可能会延迟。
-中位反应时间为5至7周。
-建议的静脉注射剂量一般不应超过4 mg。
-不要开处方用于呕吐的口服口服胶囊剂量。

用途：
IV制剂：一线化疗失败后对小细胞肺癌敏感的疾病。敏感疾病定义为对化学疗法有反应的疾病，但随后在化学疗法后至少60至90天发展。
胶囊剂：从一线化疗结束起至少有45天的患者，对于先前完全或部分缓解的复发性小细胞肺癌，应进行治疗。

肾脏剂量调整

小细胞肺癌或卵巢癌，IV制剂：
-轻度肾功能不全（CrCl 40至60 mL / min）：不建议调整
-中度肾功能不全（CrCl 20至39 mL / min）：降低剂量至0.75 mg / m（2）
-严重肾功能不全：数据不足以提供剂量推荐

小细胞肺癌，口服胶囊：
-轻度肾功能不全（CrCl 50至79 mL / min）：不建议调整
-中度肾功能不全（CrCl 30至49 mL / min）：降低剂量至1.5 mg / m（2）
-严重肾功能不全（CrCl小于30）：降低剂量至0.6 mg / m（2）
-如果没有严重的血液学或胃肠道毒性反应，则在第一个疗程后中度至重度肾功能不全的剂量可以增加0.4 mg / m（2）。

宫颈癌：
-仅在血清肌酐低于1.5 mg / dL时开始治疗
-在第一个周期的第1天，血清肌酐大于1.5 mg / dL：延迟治疗开始直至肾脏恢复
-在后续周期的第1天，血清肌酐大于1.5 mg / dL：延迟周期直至肾脏恢复
-在随后的周期中血清肌酐大于1.5 mg / dL：永久停用

肝剂量调整

数据不可用

剂量调整

所有癌症类型：
在第一个周期的第1天，延迟开始治疗，直到血液学或肾脏恢复IF：
-中性粒细胞计数少于1,500个细胞/ mm（3）或
-血小板计数100,000个/ mm（3）以下或
-血清肌酐低于1.5 mg / dL

在随后的周期的第1天，延迟治疗周期，直到血液学或肾脏恢复。
-中性粒细胞计数少于1000细胞/ mm（3）或
-血小板计数100,000个/ mm（3）以下或
-血清肌酐低于1.5 mg / dL或
-血红蛋白小于9 gm / dL
---
小细胞肺癌或卵巢癌：
IV配方：
前一周期中的严重中性粒细胞减少症[小于500个细胞/ mm（3）]：
-永久减少静脉注射剂量0.25 mg [至1.25 mg / m（2）]或口服剂量降低0.4 mg / m（2），以防后续疗程或
-从疗程的第6天（完成拓扑替康给药后24小时）开始，在随后的疗程之后（在减少剂量之前）施用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。

血小板计数低于25,000个细胞/ mm（3）：将后续疗程的剂量降低至1.25 mg / m（2）。

口服胶囊（仅小细胞肺癌） ：
永久性减少0.4 mg / m（2）的剂量，可用于以下课程：
-嗜中性粒细胞计数少于500个细胞/ mm（3）]，发烧或感染持续7天以上
-中性粒细胞计数超过500至1,000个细胞/ mm（3），持续超过治疗疗程的第21天
-血小板计数低于25,000个细胞/ mm（3）
不要给3级或4级腹泻患者口服制剂
-恢复到1级或以下等级后，将后续剂量降低0.4 mg / m（2）
---
宫颈癌：
在先前的周期中首次出现高热性中性粒细胞减少症[发烧38 C / 100.4F或更高时小于1,000中性粒细胞/ mm（3）。
-永久降低剂量至0.60 mg / m（2）或
-在随后的周期中给予预防性G-CSF

尽管使用了G-CSF，但在先前的周期中再次出现发热性中性粒细胞减少症：
-永久降低剂量至0.45 mg / m（2）

前一个周期的血小板最低点低于25,000个细胞/ mm（3） ：
-永久降低剂量至0.60 mg / m（2）

在随后的周期中血清肌酐大于1.5 mg / dL ：
-永久停用托泊替康

预防措施

美国盒装警告：
骨骼骨髓抑制
-骨髓抑制，主要是中性粒细胞减少，可能很严重，并导致感染和死亡。
-请勿在患有骨髓抑制的患者（例如中性粒细胞计数低于1,500个细胞/ mm 3）时开始治疗。
-在治疗期间经常监测外周血计数。
-根据建议减少或保留治疗剂量。

未确定18岁以下患者的安全性和疗效。

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

数据不可用

其他的建议

行政建议：
-使用身体表面积验证剂量。
-口服胶囊应完全吞服：不要压碎，咀嚼或分开胶囊。
-口服胶囊可以带或不带食物服用。

重构/准备技术：
-戴着手套和防护服，在层流罩中进行准备。
-如果溶液接触到皮肤，请立即用肥皂和水彻底清洗皮肤。
-如果溶液接触粘膜，请用水彻底冲洗。