柠檬酸托瑞米芬

介绍

抗肿瘤药；与他莫昔芬在结构和药理上相关的非甾体雌激素激动剂-拮抗剂。 ^{1 3 19 20}

柠檬酸托雷米芬的用途

乳腺癌

具有雌激素受体阳性或雌激素受体未知肿瘤的绝经后妇女的转移性乳腺癌的姑息治疗^{1 4 11 15 21} （此用途由FDA指定为孤儿药）。 ¹⁷不推荐用于治疗雌激素受体阴性的乳腺肿瘤。 ^{5 7}与他莫昔芬相似的功效和毒性。 ^{1 3 4 11 15 26}尚不知道托瑞米芬是否比他莫昔芬在符合条件的患者中治疗晚期乳腺癌具有治疗优势。 ^{18 19 27}

淋巴结阳性绝经后妇女正在接受早期乳腺癌的辅助治疗†。 ^{31 32}迄今为止的试验结果表明，其疗效和毒性与他莫昔芬相似。 ^{31 32}

未证明在男性中治疗晚期乳腺癌的功效†。 ^{29 30}

由于已证明与他莫昔芬具有交叉耐药性，因此托瑞米芬作为二线†内分泌疗法在治疗对他莫昔芬难治的转移性乳腺癌中的作用似乎有限。 ^{3 13 14 19}

前列腺癌

正在研究作为前列腺癌上皮内瘤样增生且无前列腺癌证据的男性的前列腺癌预防剂†。 ³³

托雷米芬柠檬酸盐剂量和给药

行政

口头管理

口服时不考虑进餐。 ^1个

剂量

可作为柠檬酸托瑞米芬使用；以托瑞米芬表示的剂量。 ^1个

大人

乳腺癌

口服

转移性乳腺癌每天60 mg。 ¹继续治疗直至疾病进展；在临床研究中，治疗持续了5个月。 ^1个

限度

大人

乳腺癌

口服

更高的剂量（每天200或240毫克）与更大的毒性相关，但在转移性乳腺癌中没有其他益处。 ^{1 11 15}

特殊人群

肝功能不全

谨慎使用并仔细监测肝功能。 ¹⁰可能需要减少剂量。 ¹⁰

肾功能不全

不需要剂量调整。 ¹⁰

老年患者

不需要剂量调整。 ⁹

柠檬酸托瑞米芬的注意事项

禁忌症

• 对托瑞米芬或制剂中任何成分的已知超敏反应。 ^1个

警告/注意事项

警告事项

高钙血症和肿瘤耀斑

据报道，患有骨转移的转移性乳腺癌患者高钙血症和肿瘤发作（通常在治疗的最初几周内）。 ¹肿瘤耀斑是一种弥漫性肌肉骨骼疼痛和红斑的综合征，其病灶的大小先增大后消退；肿瘤发作并不代表肿瘤进展或暗示治疗失败。 ^1个

在治疗的第一周内，密切监测骨转移患者的高钙血症。 ¹如果发生高钙血症，请采取适当的措施；如果严重，请停用托瑞米芬。 ^1个

在治疗期间定期监测血清钙浓度。 ^1个

对子宫的影响

子宫内膜增生和子宫内膜癌的报道。 ^{1 30}既往有子宫内膜增生的患者不建议长期治疗。 ^{1 30}

仔细监测子宫疾病。 ^{8 29 30}应及时评估妇科症状（例如，月经不调，异常阴道出血，白带变化，骨盆疼痛或压力）。 ^{1 29} （请参阅对患者的建议。）

胎儿/新生儿发病率和死亡率

可能造成胎儿伤害。 ¹在动物中证明了胚胎毒性和胎儿毒性。 ¹如果在怀孕期间使用或如果患者怀孕，请告知有潜在的胎儿危害和潜在的怀孕损失。 ^1个

一般注意事项

心血管作用

据报道有肺栓塞，血栓性静脉炎，血栓形成，脑血管意外和TIA。 ¹不推荐用于有血栓栓塞性疾病史的患者。 ^1个

有心脏衰竭，心梗，心律不齐，心绞痛和水肿的报道。 ^1个

血液学影响

白细胞减少症和血小板减少症的报道很少； ¹监测白细胞减少症和血小板减少症患者的白细胞和血小板计数。 ^1个

在治疗期间定期监测CBC。 ^1个

肝功能

据报道，肝酶浓度升高（例如AST，碱性磷酸酶，胆红素）和黄疸。 ¹据报道，长期治疗后脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎的剂量高于建议剂量（即每天80 mg）。 ²⁵

治疗期间要定期进行肝功能检查。 ^1个

视觉效果

据报道有白内障，干眼，视野异常，角膜角膜病，青光眼，视力/复视异常和角膜混浊（角膜网膜）。 ¹治疗后报道的视力模糊不清，其剂量高于建议剂量（即每天200或240毫克）。 ^1个

特定人群

怀孕

D类^1类（请参阅“胎儿/新生儿发病率和注意事项下的死亡率”。）

哺乳期

分布在大鼠乳汁中；不知道是否分配到人乳中。 ^{1 30}停止护理或药物。 ³⁰

儿科用

未标记为用于儿童。 ^1个

老人用

相对于年轻人，安全性和疗效无实质性差异^1，但不能排除敏感性增加。 ⁹

肝功能不全

肝功能不全（肝硬化，纤维化）患者的清除率降低。 ^{1 10} （参见消除：特殊人群，在药代动力学下。）请谨慎使用并仔细监测肝功能。 ¹⁰可能需要减少剂量。 ¹⁰

常见不良反应

潮热（潮红），出汗，恶心，白带，头晕，浮肿，呕吐，阴道出血。 ^1个

柠檬酸托雷米芬的相互作用

主要由CYP3A4代谢。 ^1个

迄今为止，尚无正式的药物相互作用研究。 ^1个

影响肝微粒体酶的药物

CYP3A4-6抑制剂：潜在的药代动力学相互作用（托瑞米芬浓度升高）。 ^{1 29 30}临床重要性未知。 ^1个

CYP3A4的诱导剂：潜在的药代动力学相互作用（降低的托瑞米芬浓度）。 ^{1 10 24}

影响钙的药物

降低肾钙排泄的药物（例如，噻嗪类利尿剂）：潜在的药理相互作用（增加高钙血症的风险）。 ^1个

特殊药物

托瑞米芬柠檬酸盐药代动力学

吸收性

生物利用度

口服后吸收良好，通常在3小时内达到血浆峰值浓度。 ^1个

在约4-6周内达到稳态浓度。 ^1个

餐饮

食物似乎不会影响吸收。 ^1个

分配

程度

穿过胎盘并在啮齿动物中积聚在胎儿中。 ¹分布在大鼠乳汁中；不知道是否分配到人乳中。 ^1个

血浆蛋白结合

> 99.5％（主要是白蛋白）。 ^1个

特殊人群

女性老年患者中托瑞米芬的分布量增加；但是，AUC不变。 ^{1 9}

消除

代谢

主要通过CYP3A4广泛代谢为N-demethyltoremifene，具有抗雌激素作用，但体内抗肿瘤作用弱。 ^1个

淘汰路线

作为代谢产物排泄，主要在粪便中排出，约有10％在1周内从尿中排出。 ^1个

半衰期

托瑞米芬：大约5天。 ^1个

N-去甲基托瑞米芬：6天。 ¹脱氨基羟基toremifene：4天。 ^1个

由于肠肝循环，消除作用缓慢。 ^1个

特殊人群

肝功能不全（即肝硬化，纤维化）患者的toremifene消除半衰期延长。 ^{1 10}

肾功能不全患者的药代动力学不会改变。 ^{1 10}

女性老年患者中托瑞米芬消除半衰期延长；但是，通关没有变化。 ^{1 9}

稳定性

存储

口服

平板电脑

25°C（可能暴露于15–30°C）；保护免受热和光照。 ^1个

动作

• 充当乳腺组织上的雌激素拮抗剂，并充当子宫内膜，骨骼和脂质上的弱雌激素激动剂。 ^{1 3}

• 在乳腺癌中，竞争性结合雌激素受体并阻断由雌激素刺激的肿瘤生长。 ^{1 3}也可能通过其他机制（例如，诱导细胞凋亡，调节癌基因表达和生长因子）抑制肿瘤的生长。 ³

• 降低总胆固醇和LDL胆固醇的浓度。 ^{3 6 16}

• 充当子宫上的雌激素激动剂，对子宫内膜表现出增殖和促肿瘤作用。 ^1个

给病人的建议

• 接受常规妇科护理并立即告知临床医生是否有新的乳房肿块或异常的妇科症状，包括月经不调，阴道异常出血，白带改变或骨盆疼痛/压迫，应立即告知临床医生。 ^{1 29}

• 告知骨转移患者高钙血症的典型表现以及指导患者及时向临床医生报告任何症状的重要性。 ^1个

• 告知临床医生现有或预期的伴随疗法，包括处方药和非处方药，饮食或草药补品以及任何伴随疾病。 ^1个

• 妇女告知她们的临床医师是否怀孕或计划怀孕或计划母乳喂养的重要性。 ¹临床医生有必要建议妇女在治疗期间避免怀孕，并建议孕妇注意胎儿的风险和潜在的怀孕风险。 ^1个

• 告知患者其他重要的预防信息的重要性。 ¹ （请参阅注意事项。）

准备工作

市售药物制剂中的赋形剂可能对某些人具有重要的临床意义。有关详细信息，请咨询特定的产品标签。

有关一种或多种这些制剂短缺的信息，请咨询ASHP药物短缺资源中心。

综上所述

托瑞米芬的常见副作用包括：潮热，恶心，白带和发汗。其他副作用包括：头晕，浮肿和呕吐。有关不良影响的完整列表，请参见下文。

对于消费者

适用于托瑞米芬：口服片剂

需要立即就医的副作用

托瑞米芬及其所需的作用可能会导致某些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用托瑞米芬时，如果有下列任何副作用，请立即与医生联系：

不常见

• 焦虑
• 手臂，背部或下巴疼痛
• 模糊的视野
• 小便次数和频率的变化
• 白带改变
• 肤色变化
• 视力改变
• 体重变化
• 胸痛，不适，紧绷或沉重
• 混乱
• 便秘
• 咳嗽
• 萧条
• 颈静脉扩张
• 头晕，头昏眼花
• 口干
• 晕倒
• 快，慢或不规则心跳
• 无法说话，言语不连贯
• 不规则的呼吸
• 食欲不振
• 舌头上有金属味
• 肌肉无力
• 恶心
• 手臂，下颌，背部或颈部疼痛或不适
• 骨盆疼痛或压迫感
• 脚或腿疼痛，压痛或肿胀
• 癫痫发作
• 严重或突然的头痛
• 肚子痛
• 出汗
• 面部，手指，脚或小腿肿胀
• 暂时失明
• 患处触痛，疼痛，肿胀，发热，皮肤变色，浅表静脉突出
• 口渴
• 呼吸困难
• 异常疲倦或虚弱
• 阴道流血
• 呕吐
• 身体一侧的手臂和/或腿无力，突然而严重

发病率未知

• 黑色柏油凳
• 牙龈出血
• 尿液或大便中有血
• 发冷
• 黏土色凳子
• 黑尿
• 发热
• 瘙痒
• 排尿困难或困难
• 查明皮肤上的红色斑点
• 皮疹
• 咽喉痛
• 嘴唇或嘴中的疮，溃疡或白斑
• 腺体肿胀
• 难闻的呼吸异味
• 异常出血或瘀伤
• 吐血
• 眼睛或皮肤发黄

不需要立即就医的副作用

托瑞米芬可能会发生一些副作用，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 失明
• 视力下降
• 眼睛干涩
• 温暖的感觉
• 脸部，颈部，手臂和偶尔的上胸部发红
• 突然出汗
• 出汗

不常见

• 骨痛
• 视力改变
• 双重视野
• 眼痛
• 撕裂

发病率未知

• 皮肤起泡，结s，发炎，瘙痒或变红
• 皮肤开裂，干燥或鳞屑
• 萧条
• 排便困难
• 自我或周围环境不断运动的感觉
• 感觉异常寒冷
• 脱发
• 力量不足或丧失
• 局部或轻度麻痹
• 旋转感
• 腿，手臂，手或脚的晃动
• 头发稀疏

对于医疗保健专业人员

适用于托瑞米芬：口服片剂

一般

药物不良反应主要是由于该药物的抗雌激素作用，通常发生在治疗开始时。 ^[参考]

心血管的

很常见（10％或更多）：潮热/潮红（35％）

常见（1％至10％）：心肌梗塞，心律不齐，心力衰竭，血栓性静脉炎，血栓形成

罕见（0.1％至1％）：心绞痛

未报告频率：QT / QTc间隔延长^[参考]

皮肤科

很常见（10％或以上）：出汗（20％）

常见（1％至10％）：皮疹，瘙痒/瘙痒

罕见（0.1％至1％）：皮肤变色

罕见（小于0.1％）：皮炎，脱发^[参考]

肝的

非常常见（10％或更高）：AST升高（19％），碱性磷酸酶升高（19％）

常见（1％至10％）：胆红素升高

稀有（少于0.1％）：黄疸

非常罕见（小于0.01％）：肝炎^[参考]

胃肠道

很常见（10％或以上）：恶心（14％）

普通（1％至10％）：呕吐

罕见（0.1％至1％）：便秘^[Ref]

泌尿生殖

非常常见（10％或更多）：阴道分泌物/白带（13％）

常见（1％至10％）：阴道/子宫出血

罕见（0.1％至1％）：子宫内膜肥大

罕见（小于0.1％）：子宫内膜息肉

非常罕见（少于0.01％）：子宫内膜增生^[参考]

眼科

很常见（10％或更多）：白内障（10％）

常见（1％至10％）：干眼，视野异常，角膜角膜病，青光眼，视力/复视异常

罕见（0.1％至1％）：可逆性角膜混浊（角膜黄斑/垂直^斑） ^[Ref]

新陈代谢

常见（1％至10％）：高钙血症

罕见（0.1％至1％）：厌食症，体重增加，食欲不振^[参考]

神经系统

常见（1％至10％）：头晕，脑血管意外/短暂性脑缺血发作

罕见（0.1％至1％）：轻瘫，震颤，眩晕，头痛

稀有（小于0.1％）：刚度

未报告频率：严密^[参考]

其他

常见（1％至10％）：水肿，疼痛，疲劳

罕见（0.1％至1％）：虚弱，胸痛^[Ref]

精神科

常见（1％至10％）：抑郁

罕见（0.1％至1％）：失眠

稀有（小于0.1％）：情绪不稳定^[参考]

呼吸道

常见（1％至10％）：肺栓塞

罕见（0.1％至1％）：呼吸困难^[参考]

肌肉骨骼

罕见（0.1％至1％）：背痛^[Ref]

血液学

罕见（少于0.1％）：白细胞减少症，血小板减少症

未报告频率：贫血^[参考]

肿瘤的

非常罕见（少于0.01％）：子宫内膜癌

频率未报告：肿瘤耀斑^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

通常的成人乳腺癌剂量

每天一次口服60毫克
治疗持续时间：通常持续治疗直至观察到疾病进展。

使用：用于治疗患有雌激素受体阳性或未知肿瘤的绝经后妇女转移性乳腺癌。

肾脏剂量调整

没有在制造商产品信息中列出的调整；但是，剂量调整不太可能是必需的。

肝剂量调整

没有在制造商产品信息中列出的调整；但是，肝功能不全会延长该药物的半衰期。建议注意。

预防措施

美国盒装警告：
-已显示该药物以剂量和浓度相关的方式延长QTc间隔。
-QT延长可导致一种称为尖扭转型室性心动过速，可能导致晕厥，癫痫发作和/或死亡。
-对于先天性/后天QT延长，未经纠正的低钾血症或未经纠正的低镁血症的患者，不应开这种药。
-应避免使用已知会延长QT间隔的药物和强效CYP450 3A4抑制剂。

未确定18岁以下患者的安全性和疗效。

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

数据不可用。

其他的建议

行政建议：
-该药物可以与食物一起服用或不与食物一起服用。

一般：
过量：没有特定的解毒剂，对症治疗。
-该药的治疗与绝经后乳腺癌患者总血清胆固醇和低密度脂蛋白的适度降低有关。
-当用于某些实验性癌症和/或高剂量时，该药物显示出非雌激素依赖性抗肿瘤作用。

监控：
-电解质，心电图（治疗前和治疗中）
-红细胞，白细胞和血小板计数（治疗期间）
-完成血液计数，钙水平，肝功能检查（治疗期间）
-妇科检查（治疗前和治疗期间每年至少一次）

患者咨询：
-与您的医疗保健提供者讨论有关在使用该药物治疗期间应避免的食物（例如葡萄柚）和药物（例如某些抗生素）。