Toujeo的适应症和用法

Toujeo被认为可以改善6岁及以上的糖尿病成年人和儿童的血糖控制。

使用限制：

不建议将Toujeo用于治疗糖尿病性酮症酸中毒。

Toujeo剂量和管理

重要管理说明

• 给药前务必检查胰岛素标签[见警告和注意事项（5.4） ] 。
• 给药前目视检查Toujeo溶液中是否有颗粒物和变色，并且仅在溶液澄清无色且无可见颗粒时使用。
• 将Toujeo皮下注射至腹部，大腿或三角肌。
• 将同一区域内的注射部位从一次注射旋转到下一次注射，以减少脂肪营养不良和局部皮肤淀粉样变性的风险。请勿注射入脂肪营养不良或局部皮肤淀粉样变性病的区域[请参阅警告和注意事项（5.2） ，不良反应（6） ] 。
• 对于视力障碍患者，请谨慎使用Toujeo，他们可能会听见咔嗒声以调拨剂量。
• 请勿静脉内或在胰岛素泵中施用Toujeo。
• 请勿将Toujeo与任何其他胰岛素产品或溶液稀释或混合。
• 切勿将Toujeo从Toujeo SoloStar或Toujeo Max SoloStar预装笔的笔芯中转移到注射器中进行给药[请参阅警告和注意事项（5.4） ] 。

一般加药说明

• Toujeo提供2种单人使用的预填充笔：
  • Toujeo SoloStar包含450单位的Toujeo U-300。它以1单位的增量提供剂量，单次注射最多可以递送80单位。
  • Toujeo Max SoloStar包含900单位的Toujeo U-300。它以2个单位的增量提供剂量，单次注射最多可以提供160个单位。建议每天需要至少20个单位的患者使用。
• 在Toujeo SoloStar和Toujeo Max SoloStar之间切换时，如果患者以前的剂量为奇数，则应增加或减少1个单位的剂量。
• Toujeo SoloStar或Toujeo Max SoloStar预装笔的剂量计数器显示要注射的Toujeo单位数，无需转换。
• 每天在同一时间皮下注射Toujeo。
• 在改变患者的胰岛素治疗方案期间，增加血糖监测的频率[见警告和注意事项（5.2） ] 。
• 根据个人的代谢需要，血糖监测结果和血糖控制目标，对Toujeo的剂量进行个性化和滴定。
• 滴定剂量的Toujeo不超过每3至4天一次。
• 可能需要根据身体活动的变化，进餐方式的变化（即，大量营养成分或进食时间的变化），肾脏或肝功能的变化或在急性疾病期间进行剂量调整，以最大程度地降低低血糖或高血糖的风险[请参阅警告和注意事项（5.2）和在特定人群中的使用（ 8.6，8.7） ] 。

未使用胰岛素的小儿和成人患者的起始剂量

1型糖尿病

• 在未使用胰岛素的1型糖尿病患者中，Toujeo的建议起始剂量约为每日总胰岛素剂量的三分之一至一半。每日总胰岛素剂量的其余部分应以短效胰岛素的形式给予，并在每餐之间分配。通常，对于未使用胰岛素的1型糖尿病患者，每千克体重0.2至0.4单位胰岛素可用于计算初始每日总胰岛素剂量。
• 一剂Toujeo的最大降糖效果可能需要5天才能完全显现，并且首批Toujeo剂量可能不足以满足使用后24小时内的代谢需求[请参见临床药理学（12.2） ] 。启动Toujeo时，请每天监测葡萄糖。

2型糖尿病

• 对于未使用胰岛素的2型糖尿病患者，Toujeo的建议起始剂量为每天每公斤体重0.2个单位。

已经通过胰岛素治疗的1型或2型糖尿病患儿和成年患者的起始剂量

• 对于当前每天使用一次长效或中效胰岛素的患者，以与每天一次长效胰岛素剂量相同的单位剂量开始Toujeo。对于接受LANTUS（甘精胰岛素，100单位/ mL）控制的患者，预计将需要更高的Toujeo日剂量以维持相同水平的血糖控制[见临床药理学（12.2）和临床研究（14.1） ] 。
• 对于目前每天服用两次长效或中效胰岛素的患者，以每日总NPH或每日两次胰岛素Detemir剂量的80％开始服用Toujeo。
• 当将患者换成Toujeo时，在治疗的最初几周要经常监测葡萄糖[见警告和注意事项（5.2）和临床药理学（12.2） ]。

剂型和优势

注射剂：每毫升300 mg甘精胰岛素可作为透明，无色的溶液存在于：

• 1.5毫升Toujeo SoloStar单用患者预装笔（450单位/1.5毫升）。
• 3 mL Toujeo Max SoloStar单用患者预填充笔（900单位/ 3 mL）。

禁忌症

禁忌禁忌：

• 在低血糖发作期间[请参阅警告和注意事项（5.3） ] 。
• 对甘精胰岛素或其一种赋形剂过敏的患者[见警告和注意事项（5.5） ] 。

警告和注意事项

切勿在患者之间共享Toujeo SoloStar或Toujeo Max SoloStar笔

Toujeo SoloStar或Toujeo Max SoloStar一次性供患者使用的预填充笔绝对不能在患者之间共享，即使更换了针头也是如此。共用笔会带来传播血源性病原体的风险。

高血糖或低血糖与胰岛素治疗方案的改变

胰岛素治疗方案的变化，包括给药部位的变化

胰岛素治疗方案的改变（例如，胰岛素强度，制造商，类型，注射部位或给药方法）可能会影响血糖控制，并容易发生低血糖[见警告和注意事项（5.3） ]或高血糖症。据报道，向脂肪营养不良或局部皮肤淀粉样变性病区域反复注射胰岛素会导致高血糖症，并且注射部位的突然变化（至未受影响的区域）已导致低血糖症[见不良反应（6） ] 。

在密切的医学监督下，对患者的胰岛素治疗方案进行任何更改，并增加血糖监测的频率。建议反复注射入脂肪营养不良或局部皮肤淀粉样变性病区域的患者，将注射部位改变为未受影响的区域，并密切监测低血糖症。对于2型糖尿病患者，可能需要调整口服降糖药的剂量。

从其他胰岛素改为Toujeo

以单位为单位，Toujeo的降糖作用低于LANTUS [请参阅临床药理学（12.2） ] 。在临床试验中，与其他改为LANTUS的患者相比，从其他基础胰岛素转为Toujeo的患者在治疗的最初几周平均空腹血糖水平更高。在临床试验中，与LANTUS相比，需要更高剂量的Toujeo才能达到相似的血糖控制水平[参见临床研究（14.1） ]。

注射后，Toujeo的发作开始超过6小时。在接受静脉注射胰岛素治疗的1型糖尿病患者中，在停止静脉注射胰岛素之前，应考虑Toujeo的起效时间较长。至少5天内可能无法完全降低葡萄糖[见剂量和用法（2.2）和临床药理学（12.2） ] 。

为了使每天开始使用Toujeo监测血糖时将高血糖的风险降到最低，请按照本处方信息中的说明滴定Toujeo，并根据护理标准调整共同给药的降糖疗法[请参阅剂量和给药方法（2.2，2.3 ） ]。

低血糖症

低血糖症是与胰岛素有关的最常见不良反应，包括Toujeo。严重的低血糖症可能引起癫痫发作，危及生命或导致死亡。低血糖会损害集中能力和反应时间；在这些能力很重要的情况下（例如，驾驶或操作其他机器），这可能会使个人和其他人处于危险之中。低血糖症可能突然发生，每个人的症状可能有所不同，并且同一人随时间的推移会发生变化。在患有长期糖尿病的患者，糖尿病神经疾病的患者，使用阻断交感神经系统的药物（例如，β受体阻滞剂） [参见药物相互作用（7） ]或患者中，对低血糖的症状认识可能不太明显。反复出现低血糖症的人。

低血糖的危险因素

低血糖的时机通常反映了所给药胰岛素制剂的时间作用曲线。与所有胰岛素制剂一样，Toujeo的降糖作用时间过程可能在不同的个体中或在同一个体的不同时间发生变化，并且取决于许多条件，包括注射面积以及注射部位的血液供应和温度[请参见[临床药理学（12.2） 。可能增加低血糖风险的其他因素包括进餐方式的变化（例如，大量营养素含量或进餐时间），体育活动水平的变化或共同用药的变化[见药物相互作用（7） ] 。肾或肝功能不全的患者发生低血糖的风险可能更高[请参阅“在特定人群中使用（ 8.6，8.7） ]” 。

低血糖的风险缓解策略

必须对患者和护理人员进行教育，以识别和管理低血糖症。血糖的自我监测在预防和控制低血糖中起着至关重要的作用。对于低血糖风险较高的患者和对低血糖症状认识有所降低的患者，建议增加血糖监测频率。为了最大程度地降低低血糖的风险，请勿静脉，肌肉内或在胰岛素泵中施用Toujeo，或将Toujeo与任何其他胰岛素产品或溶液稀释或混合。

用药错误

据报道，基础胰岛素产品和其他胰岛素（特别是速效胰岛素）之间偶然混合。为避免Toujeo与其他胰岛素之间出现用药错误，请指导患者每次注射前务必检查胰岛素标签。

为避免剂量错误和可能的过量使用，切勿使用注射器将Toujeo从Toujeo SoloStar或Toujeo Max SoloStar预装笔中移入注射器中[请参阅剂量和用法（2.4）和警告和注意事项（5.3） ]。

超敏反应和过敏反应

包括Toujeo在内的胰岛素产品可能会发生严重，危及生命的全身性过敏反应，包括过敏反应。如果发生超敏反应，请停止Toujeo；按照护理标准进行治疗并进行监测，直到症状和体征消失为止[请参阅不良反应（6） ]。对甘精胰岛素或其他辅料有超敏反应的患者禁用Toujeo [见禁忌症（4） ]。

低钾血症

所有胰岛素产品，包括Toujeo，都会导致钾从细胞外空间转移到细胞内空间，可能导致低血钾症。未经治疗的低钾血症可能导致呼吸麻痹，室性心律失常和死亡。如果有指示，监测处于低血钾风险中的患者的钾水平（例如，使用降钾药物的患者，服用对血清钾浓度敏感的药物的患者）。

伴有PPAR-γ激动剂的液体Re留和心力衰竭

噻唑烷二酮（TZD）是过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）-γ激动剂，可引起剂量相关的液体滞留，尤其是与胰岛素联合使用时。体液retention留可能导致或加重心力衰竭。应观察接受胰岛素治疗的患者，包括Toujeo和PPAR-γ激动剂的心衰迹象和症状。如果发生心力衰竭，应根据当前的护理标准进行管理，并且必须考虑停药或降低PPAR-γ激动剂的剂量。

不良反应

在其他地方讨论了以下不良反应：

• 低血糖[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 用药错误[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 超敏反应和过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 低钾血症[请参阅警告和注意事项（5.6） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中实际观察到的不良反应率。

表1中的数据反映了304名1型糖尿病患者在Toujeo的平均暴露时间为23周。 1型糖尿病人群具有以下特征：平均年龄为46岁，平均病程为21岁。男性占55％，白人占86％，黑人或非裔美国人占5％，西班牙裔占5％。在基线，平均的eGFR为82毫升/分钟/ 1.73m m 2，并且35％的患者有≥90的eGFR毫升/分钟/ 1.73m m 2以下。平均BMI为28 kg / m 2 。 58％的患者基线时的HbA1c大于或等于8％。

表2中的数据反映了1242名2型糖尿病患者在Toujeo的平均暴露时间为25周。 2型糖尿病人群具有以下特征：平均年龄为59岁，平均病程为13岁。男性为53％，白人为88％，黑人或非裔美国人为7％，西班牙裔为17％。在基线，平均的eGFR为79毫升/分钟/ 1.73m m 2，并且27％的患者有一个的eGFR≥90毫升/分钟/ 1.73m m 2以下。平均BMI为35 kg / m 2 。 66％的患者基线时的HbA1c大于或等于8％。

在233名1型糖尿病小儿患者中研究了Toujeo，平均持续时间为26周[见临床研究（14.1） ]。

表1和表2分别列出了在接受临床试验的Toujeo治疗受试者中，成人1型糖尿病和2型糖尿病的常见不良反应（≥5％）。经Toujeo治疗的1型糖尿病儿童患者的常见不良反应与表1所示的不良反应相似。低血糖症将在下面的专门小节中讨论。

低血糖症

低血糖症是使用Toujeo的胰岛素患者中最常见的不良反应[请参阅警告和注意事项（5.3） ] 。报道的低血糖发生率取决于所用低血糖的定义，糖尿病类型，胰岛素剂量，血糖控制强度，背景疗法以及其他内在和外在的患者因素。由于这些原因，将Toujeo临床试验中的低血糖发生率与其他产品的低血糖发生率进行比较可能会产生误导，也可能无法代表临床实践中发生的低血糖发生率。

在Toujeo成人计划中，严重的低血糖症被定义为需要他人协助实施复苏行动的事件。在儿科程序中，严重的低血糖症定义为精神状态改变且无法自行护理，可能需要胰高血糖素或静脉注射葡萄糖的患者出现半意识，神志不清，昏迷和/或抽搐的事件。

接受Toujeo作为每日多次注射治疗一部分的成年1型糖尿病成人患者严重低血糖发生率在26周时为6.6％。葡萄糖水平低于54 mg / dL时有或没有症状的低血糖发生率在26周时为77.7％。

接受Toujeo作为每日多次注射方案一部分的1型糖尿病小儿严重低血糖的发生率在26周时为6％，并且低血糖发生率伴随着自我监测或血浆葡萄糖值低于54 mg / dL症状的百分比是80.3％。

成年的2型糖尿病成年患者中，每天两次注射方案的一部分，接受Toujeo治疗的严重低血糖发生率分别为5％和26周时分别为1.0％和0.9％。仅基础胰岛素治疗方案的一部分。接受Toujeo感染的2型糖尿病患者，无论症状如何，伴有自我监测或血浆葡萄糖值低于54 mg / dL的低血糖发生率在26周时从9％到44.6％不等，并且该患者再次出现最高风险每天多次注射方案中接受Toujeo。

胰岛素的启动和葡萄糖控制的增强

血糖控制的加强或快速改善与暂时性，可逆性眼科屈光障碍，糖尿病性视网膜病恶化和急性疼痛性周围神经病变有关。但是，长期的血糖控制可降低糖尿病性视网膜病变和神经病变的风险。

周围水肿

包括Toujeo在内的胰岛素可能会引起钠retention留和水肿，特别是如果以前通过强化胰岛素治疗改善了不良的代谢控制。

脂肪营养不良

长期使用胰岛素，包括Toujeo，在某些患者中可能引起脂肪萎缩（皮肤凹陷）或脂肪过多症（组织肿大或增厚），并可能影响胰岛素吸收[参见剂量和用法（2.1） ]。

体重增加

包括Toujeo在内的一些胰岛素疗法都使体重增加，这归因于胰岛素的合成代谢作用和糖尿减少。

过敏反应

一些使用胰岛素治疗的患者，包括Toujeo，在注射部位出现了红斑，局部水肿和瘙痒。这些条件通常是自限性的。

据报道有严重的全身性过敏反应（过敏反应） [见警告和注意事项（5.5） ]。

心血管安全

尚未进行任何临床研究来确定Toujeo的心血管安全性。与LANTUS一起进行了心血管结局试验ORIGIN。尚不清楚ORIGIN的结果是否可以应用于Toujeo。

最初的甘精胰岛素干预减少结果试验（即ORIGIN）是一项开放标签，随机，12,537名患者研究，在首次发生重大心血管不良事件（MACE）时将LANTUS与标准治疗进行了比较。 MACE被定义为CV死亡，非致命性心肌梗塞和非致命性中风的综合。 LANTUS与ORIGIN的标准护理之间的MACE发生率相似（MACE的危险比[95％CI]； 1.02 [0.94，1.11]）。

在ORIGIN试验中，癌症（所有类型的总和）（危险比[95％CI]； 0.99 [0.88，1.11]）或癌症死亡的总体发生率（危险比[95％CI]; 0.94 [0.77，1.15] ）在治疗组之间也相似。

免疫原性

与所有治疗性蛋白质一样，具有免疫原性的潜力。

在一项为期6个月的1型糖尿病患者研究中，每天接受一次Toujeo疗法的患者中有79％在研究期间至少一次抗胰岛素抗体（AIA）阳性，包括62％的基线阳性和44％的抗胰岛素抗体（AIA）阳性。研究期间产生抗药物抗体（即抗胰岛素甘精胰岛素抗体[ADA]）的患者。在Toujeo上接受基线抗体测试的AIA阳性患者中有80％在第6个月仍保持AIA阳性。

在两项针对2型糖尿病患者的为期6个月的研究中，每天接受Toujeo治疗的患者中，有25％的患者在研究期间至少一次AIA呈阳性，包括42％的基线水平呈阳性和20％的患者在ADA期间出现ADA研究。在Toujeo上接受基线抗体测试的AIA阳性患者中有90％在第6个月仍保持AIA阳性。

抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性，并且可能受到多种因素的影响，例如：测定方法，样品处理，样品收集时间，伴随用药和潜在疾病。由于这些原因，将Toujeo抗体的发生率与其他研究或其他产品中抗体的发生率进行比较可能会产生误导。

上市后经验

在Toujeo的批准后使用过程中，还发现了以下其他不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

在注射部位发生了局部皮肤淀粉样变性病。据报道，在局部皮肤淀粉样变性病区域反复注射胰岛素会引起高血糖。据报道低血糖症突然发生变化，未改变注射部位。

药物相互作用

表3包括与Toujeo的临床上重要的药物相互作用。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

妊娠期使用甘精胰岛素的已发表研究尚未报道与甘精胰岛素和不良的发育结局有明确的关联[参见数据] 。妊娠期间糖尿病控制不佳会给母亲和胎儿带来风险[请参阅临床注意事项] 。

在动物生殖研究中，大鼠和兔子的器官发生过程中均暴露于甘精胰岛素，分别是人皮下剂量0.2单位/千克/天的50倍和10倍。总体而言，甘精胰岛素的作用与普通人胰岛素的作用一般没有差异[见数据] 。

HbA1c> 7的妊娠糖尿病妇女的主要先天缺陷的估计背景风险为6％至10％，HbA1c> 10的妇女据估计高达20％至25％。对于指定人群，估计的流产背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险

妊娠中控制不良的糖尿病会增加母亲患糖尿病酮症酸中毒，先兆子痫，自然流产，早产和分娩并发症的风险。糖尿病控制不佳会增加胎儿发生重大先天缺陷，死产和大儿相关疾病的风险。

数据

人数据

怀孕期间使用甘精胰岛素时，已发表的数据未报告与甘精胰岛素和主要的出生缺陷，流产或母体或胎儿不良结局有明确的关联。然而，由于方法学上的局限性，包括样本量小和缺乏比较组，这些研究不能肯定地确定没有任何风险。

动物资料

用甘精胰岛素和普通人胰岛素在大鼠和喜马拉雅兔中进行了皮下生殖和畸形研究。雌性大鼠在交配前，交配期间和整个妊娠期间均给予甘精胰岛素，剂量最高为0.36 mg / kg /天，约为建议的人类皮下起始剂量0.2单位/ kg /天（0.007 mg / kg）的50倍/天）。在兔子中，器官形成期间的剂量为0.072 mg / kg /天，约为人皮下起始推荐剂量0.2单位/ kg /天（0.007 mg / kg /天）的10倍。甘精胰岛素的作用通常与普通人胰岛素在大鼠或兔子中观察到的作用没有什么不同。然而，在兔子中，来自高剂量组两窝的五个胎儿表现出脑室扩张。生育力和早期胚胎发育似乎正常。

哺乳期

风险摘要

关于母乳中甘精胰岛素的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响，没有或仅有有限的数据。人乳中存在内源性胰岛素。应当考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对Toujeo的临床需求，以及Toujeo或潜在母体状况对母乳喂养的孩子的任何潜在不利影响。

儿科用

在6岁及以上的小儿患者中，Toujeo改善1型和2型糖尿病血糖控制的安全性和有效性已得到证实。

在463名6至17岁的1型糖尿病小儿患者中进行充分且对照良好的研究[见临床研究（14.2） ]，以及对成年糖尿病的成年人进行的充分对照研究的证据支持使用Toujeo [参见临床药理学（12.3） ，临床研究（14.3） ] 。

不足6岁的小儿患者尚未确定Toujeo的安全性和有效性。

老人用

在对照临床研究中，接受Toujeo治疗的1型糖尿病患者中的30名（9.8％）和接受Toujeo治疗的2型糖尿病患者中的327名（422％）≥65岁，其中2.0％的患者1型和3.0％的2型糖尿病患者年龄≥75岁。在各年龄组的亚组分析中，未观察到有效性和安全性的总体差异。

尽管如此，当给老年患者使用Toujeo时应谨慎。在老年糖尿病患者中，初始剂量，剂量增加和维持剂量应保守以避免低血糖[见警告和注意事项（5.3） ，不良反应（6）和临床研究（14） ]。

肝功能不全

尚未研究肝损伤对Toujeo药代动力学的影响。对于肝功能不全的患者，Toujeo可能需要经常进行葡萄糖监测和剂量调整[见警告和注意事项（5.3） ]。

肾功能不全

尚未研究肾脏损害对Toujeo药代动力学的影响。一些有关人胰岛素的研究表明，肾衰竭患者的胰岛素循环水平升高。对于肾功能不全的患者，Toujeo可能需要经常进行葡萄糖监测和剂量调整[见警告和注意事项（5.3） ]。

肥胖

在基于BMI的亚组分析中，未观察到有效性和安全性的总体差异。

过量

过量注射胰岛素可能导致低血糖和低钾血症[见警告和注意事项（ 5.3，5.6） ]。口服葡萄糖可治疗轻度低血糖发作。可能需要调整药物剂量，进餐方式或身体活动水平。伴有昏迷，癫痫发作或神经系统损害的低血糖发作更为严重，可用肌内/皮下胰高血糖素或浓缩静脉内葡萄糖治疗。持续摄入碳水化合物并进行观察可能是必要的，因为低血糖症可能在明显的临床恢复后复发。低钾血症必须适当纠正。

Toujeo说明

Toujeo（甘精胰岛素注射液）是一种长效胰岛素，以无菌溶液形式提供，用于皮下注射，含300单位/ mL的甘精胰岛素。

甘精胰岛素是通过重组DNA技术利用大肠杆菌（K12）的非致病性实验室菌株作为生产生物而生产的人胰岛素类似物。甘精胰岛素与人胰岛素的区别在于，A21位的氨基酸天冬酰胺被甘氨酸替代，两个精氨酸保留在B链的C端。化学上，甘精胰岛素是21 A -Gly-31 B -32 B -Di-Arg-人胰岛素，经验式为C 267 H 404 N 72 O 78 S 6 ，分子量为6063。甘精胰岛素具有以下结构式：

每毫升Toujeo含有300单位（10.91 mg）甘精胰岛素，溶于澄清的水性液体中。

每毫升1.5毫升Toujeo SoloStar预填充笔演示文稿包含以下非活性成分：90 mcg锌，2.7 mg间甲酚，20 mg甘油85％和注射用水。

每毫升3毫升Toujeo Max SoloStar预填充笔演示文稿包含以下非活性成分：90 mcg锌，2.7 mg间甲酚，20 mg甘油85％和注射用水。

通过添加盐酸和氢氧化钠的水溶液来调节pH。 Toujeo的pH约为4。在pH 4时，甘精胰岛素完全溶解。注入皮下组织后，酸性溶液被中和，导致形成沉淀，从该沉淀中缓慢释放出少量的甘精胰岛素。

Toujeo-临床药理学

作用机理

胰岛素（包括甘精胰岛素）的主要活性是调节葡萄糖代谢。胰岛素及其类似物通过刺激周围的葡萄糖摄取（尤其是骨骼肌和脂肪摄取）以及抑制肝葡萄糖生成来降低血糖。胰岛素抑制脂解和蛋白水解，并增强蛋白质合成。

药效学

行动开始

在1型糖尿病患者的正常血糖钳夹研究中，Toujeo皮下给予的单药剂量为0.4、0.6或0.9 U / kg的药效学特征表明，平均而言，这三种药物的作用均在给药后6小时内发生单剂量的Toujeo。

单剂量药效学

在正常血糖钳夹研究中评估了0.4，0.6和0.9 U / kg剂量Toujeo在24例1型糖尿病患者中的药效学。与LANTUS相比，以单位为单位，Toujeo具有较低的最大值（GIR max ）和24小时降糖效果（GIR-AUC 0-24 ）。 Toujeo 0.4 U / kg的总体降糖效果是当量LANTUS的降糖效果的12％。直到Toujeo的单剂量超过0.6 U / kg时，才观察到葡萄糖降低了单剂量的0.4 U / kg的LANTUS的效应的至少30％。

多次每日剂量药效学

每天注射8天后，Toujeo在30例1型糖尿病患者中的药效学进行了评估。在稳定状态下，Toujeo 0.4 U / kg的24小时降糖效果（GIR-AUC 0-24 ）大约比同等剂量的LANTUS降低27％ [参见剂量和用法（2 ） ，警告和注意事项（5.2）和临床药理学（12.3） ]。每天服用Toujeo剂量的葡萄糖降低作用增加。

图1显示了在正常血糖钳夹研究中以0.4 U / kg的剂量每日一次皮下注射多次皮下注射的Toujeo的药效学曲线如图1所示。

图1：Toujeo多次给药后1型糖尿病患者的葡萄糖输注速率

葡萄糖输注速率：确定为维持恒定血浆葡萄糖水平而注入的葡萄糖量。

药代动力学

吸收和生物利用度

在正常血糖钳夹研究中评估了0.4，0.6和0.9 U / kg剂量Toujeo在24例1型糖尿病患者中的药代动力学概况。 The median time to maximum serum insulin concentration was 12 (8–14), 12 (12–18), and 16 (12–20) hours, respectively. Mean serum insulin concentrations declined to the lower limit of quantitation of 5.02 µU/mL by 16, 28, and beyond 36 hours, respectively.

Steady-state insulin concentrations are reached by at least 5 days of once-daily subcutaneous administration of 0.4 U/kg to 0.6 U/kg doses of Toujeo over 8 days in patients with type 1 diabetes mellitus.

After subcutaneous injection of Toujeo, the intra-subject variability, defined as the coefficient of variation for the insulin exposure during 24 hours, was 21.0% at steady state.

消除

After subcutaneous injection of Toujeo in diabetic patients, insulin glargine is metabolized at the carboxyl terminus of the B-chain with formation of two active metabolites M1 (21A-Gly-insulin) and M2 (21A-Gly-des-30B-Thr-insulin). The in vitro activity of M1 and M2 were similar to that of human insulin.

特定人群

儿科

Population pharmacokinetic analysis was conducted for Toujeo based on concentration data of its main metabolite M1 using data from 75 pediatric patients (6 to <18 years of age) with type 1 diabetes. The findings with regard to the effect of body weight on systemic exposure of M1 are generally consistent with findings in adults.

Elderly, race, sex, and obesity

Effect of age ≥65, race, and sex on the pharmacokinetics of Toujeo has not been evaluated. When weight is taken into account as a covariate on clearance, BMI is not an additional covariate.

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

In mice and rats, standard two-year carcinogenicity studies with insulin glargine were performed at doses up to 0.455 mg/kg, which was for the rat approximately 65 times the recommended human subcutaneous starting dose of 0.2 Units/kg/day (0.007 mg/kg/day). The findings in female mice were not conclusive due to excessive mortality in all dose groups during the study. Histiocytomas were found at injection sites in male rats (statistically significant) and male mice (not statistically significant) in acid vehicle containing groups. These tumors were not found in female animals, in saline control, or insulin comparator groups using a different vehicle. The relevance of these findings to humans is unknown.

Insulin glargine was not mutagenic in tests for detection of gene mutations in bacteria and mammalian cells (Ames and HGPRT test) and in tests for detection of chromosomal aberrations (cytogenetics in vitro in V79 cells and in vivo in Chinese hamsters).

In a combined fertility and prenatal and postnatal study in male and female rats at subcutaneous doses up to 0.36 mg/kg/day, which was approximately 50 times the recommended human subcutaneous starting dose of 0.2 Units/kg/day (0.007 mg/kg/day), maternal toxicity due to dose-dependent hypoglycemia, including some deaths, was observed. Consequently, a reduction of the rearing rate occurred in the high-dose group only. Similar effects were observed with NPH insulin.

临床研究

Overview of Clinical Studies

The safety and effectiveness of Toujeo given once daily was compared to that of once-daily LANTUS in 26-week, open-label, randomized, active-control, parallel studies of 546 adult patients and 463 pediatric patients with type 1 diabetes mellitus and 2,474 patients with type 2 diabetes mellitus (Tables 4 and 5). At trial end, the reduction in glycated hemoglobin (HbA1c) and fasting plasma glucose with Toujeo titrated to goal was similar to that with LANTUS titrated to goal. At the end of the trial, depending on the patient population and concomitant therapy, patients were receiving a higher dose of Toujeo than LANTUS.

Clinical Study in Adult and Pediatric Patients with Type 1 Diabetes

Type 1 Diabetes – Adult

In an open-label, controlled study (Study A), patients with type 1 diabetes (n=546), were randomized to basal-bolus treatment with Toujeo or LANTUS and treated for 26 weeks. Toujeo and LANTUS were administered once daily in the morning (time period covering from pre-breakfast until pre-lunch) or in the evening (time period defined as prior to the evening meal until at bedtime). A mealtime insulin analogue was administered before each meal. Mean age was 47.3 years and mean duration of diabetes was 21 years. Fifty-seven percent were male, 85.1% were Caucasian, 4.7% Black or African American, and 4.7% were Hispanic; 32.2% of patients had GFR >90 mL/min/1.73 m 2 . The mean BMI was approximately 27.6 kg/m 2 . At week 26, treatment with Toujeo provided a mean reduction in HbA1c that met the prespecified noninferiority margin of 0.4% (Table 4). Patients treated with Toujeo used 17.5% more basal insulin than patients treated with LANTUS. There were no clinically important differences in glycemic control when Toujeo was administered once daily in the morning or in the evening. There were no clinically important differences in body weight between treatment groups.

Type 1 Diabetes – Pediatric

The efficacy of Toujeo was evaluated in a 26-week, randomized, open-label, multicenter trial (Study B) in 463 pediatric patients with type 1 diabetes mellitus. Patients were randomized to basal-bolus treatment with Toujeo or LANTUS and treated for 26 weeks. Toujeo and LANTUS were administered once daily in the morning or in the evening. A mealtime insulin analogue was administered before each meal.

The mean age of the trial population was 12.9 years; 30.9% were <12 years of age, 69.1% were ages ≥12 years of age. The mean duration of diabetes was 5.7 years. Of the 463 pediatric patients, 51.2% were male, 92.1% were White, 3.1% were Black or African American, and 30.2% were Hispanic. The mean baseline BMI percentile was 68.32.

At week 26, the difference in HbA1c reduction from baseline between Toujeo and LANTUS was 0.02% with a 95% confidence interval (-0.16%; 0.20%) and met the prespecified noninferiority margin (0.3%). The results are presented in Table 5.

Clinical Studies in Adult Patients with Type 2 Diabetes

In a 26-week open-label, controlled study (study C, n=804), adults with type 2 diabetes were randomized to once-daily treatment in the evening with either Toujeo or LANTUS. Short-acting mealtime insulin analogues with or without metformin were also administered. The average age was 60 years. The majority of patients were White (92.3%) and 52.9% were male; 20.3% of patients had GFR >90 mL/min/1.73 m 2 . The mean BMI was approximately 36.6 kg/m 2 . At week 26, treatment with Toujeo provided a mean reduction in HbA1c that met the prespecified noninferiority margin of 0.4% compared to LANTUS (Table 6). Patients treated with Toujeo used 11% more basal insulin than patients treated with LANTUS. There were no clinically important differences in body weight between treatment groups.

In two open-label, controlled studies (n=1670), adults with type 2 diabetes mellitus were randomized to either Toujeo or LANTUS once daily for 26 weeks as part of a regimen of combination therapy with noninsulin antidiabetic drugs. At the time of randomization, 808 patients were treated with basal insulin for more than 6 months (study D) and 862 patients were insulin-naive (study E).

In Study D, the average age was 58.2 years. The majority of patients were White (93.8%) and 45.9% were male; 32.8% of patients had GFR >90 mL/min/1.73 m 2 . The mean BMI was approximately 34.8 kg/m 2 . At week 26, treatment with Toujeo provided a mean reduction in HbA1c that met the prespecified noninferiority margin of 0.4% compared to LANTUS (Table 6). Patients treated with Toujeo used 12% more basal insulin than patients treated with LANTUS. There were no clinically important differences in body weight between treatment groups.

In Study E, the average age was 57.7 years. The majority of patients were White (78%) and 57.7% were male; 29% of patients had GFR >90 mL/min/1.73 m 2 . The mean BMI was approximately 33 kg/m 2 . At week 26, treatment with Toujeo provided a mean reduction in HbA1c that met the prespecified noninferiority margin compared to LANTUS (Table 6). Patients treated with Toujeo used 15% more basal insulin than patients treated with LANTUS. There were no clinically important differences in body weight between treatment groups.