透皮硝基（透皮）

Transderm Nitro说明

硝酸甘油是1,2,3-丙三醇三硝酸盐，一种有机硝酸盐，其结构式为

分子量为227.09。有机硝酸盐是血管扩张剂，对动脉和静脉都有活性。

Transderm-Nitro（硝酸甘油）透皮系统是一个扁平单元，旨在通过完整的皮肤提供连续受控的硝酸甘油释放。

硝酸甘油的释放速率线性依赖于所应用系统的面积。每应用cm 2的系统每小时可输送约0.02 mg的硝酸甘油。因此，5-，10-，20-和30-cm 2系统每小时分别输送约0.1、0.2、0.4和0.6 mg硝酸甘油。

每个系统中的硝酸甘油的其余部分用作储存器，在正常使用时不提供。例如，在12个小时后，每个系统已输送了其原始含量的10％的硝酸甘油。

Transderm-Nitro系统包括四层，如下所示。从可见表面到附着在皮肤上的表面，这些层是：1）硝酸甘油不可渗透的棕褐色背衬层（铝塑塑料）； 2）含有硝酸甘油的乳糖，胶态二氧化硅和硅酮医用液体吸附的药物储库； 3）硝酸甘油可渗透的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物膜；和4）低变应原性有机硅粘合剂层。使用前，将保护性剥离条从粘合表面上去除。

系统横截面：

Transderm Nitro-临床药理学

硝酸甘油的主要药理作用是舒张血管平滑肌，并随之扩张外周动脉和静脉，尤其是后者。静脉扩张可促进外周血汇集，并减少静脉回流至心脏，从而降低左心室舒张末期压力和肺毛细血管楔压（预负荷）。小动脉松弛可降低全身血管阻力，收缩动脉压和平均动脉压（后负荷）。冠状动脉扩张也发生。减少前负荷，减少后负荷和冠状动脉扩张的相对重要性仍然不确定。

大多数长期使用的药物的给药方案旨在提供连续大于最小有效浓度的血浆浓度。此策略不适用于有机硝酸盐。几项控制良好的临床试验已使用运动测试来评估连续输送的硝酸盐的抗心绞痛功效。在大多数这些试验中，连续治疗24小时（或更少）后，活性剂与安慰剂没有区别。试图通过剂量增加克服硝酸盐耐受性，甚至达到远远超过急性使用剂量的尝试，都一直失败。硝酸盐从体内消失了几个小时后，它们的抗心绞痛功效才得以恢复。

药代动力学

硝酸甘油的分布体积为约3 L / kg，并且从该体积中清除硝酸甘油的速度非常快，因此血清半衰期约为3分钟。观察到的清除率（接近1 L / kg / min）大大超过了肝血流量。肝外代谢的已知部位包括红细胞和血管壁。

硝酸甘油代谢中的首批产物是无机硝酸盐和1,2-和1,3-二硝基甘油。与硝酸甘油相比，二硝酸盐的血管扩张剂效果较差，但它们在血清中的寿命更长，并且它们对慢性硝酸甘油疗法的总体作用的净贡献尚不清楚。二硝酸盐进一步代谢为（非血管活性的）单硝酸盐，最终代谢为甘油和二氧化碳。

为了避免产生对硝酸甘油的耐受性，已知10-12小时的无药间隔时间就足够了。较短的时间间隔尚未得到很好的研究。在一项控制良好的临床试验中，接受硝化甘油的受试者似乎表现出反弹或戒断作用，因此他们在每日无药间隔时间结束时的运动耐力小于接受安慰剂的平行组。

在健康的志愿者中，硝酸甘油的稳态血浆浓度在贴剂应用后约两个小时达到，并在整个系统佩戴期间保持不变（观察仅限于24小时）。去除贴剂后，血浆浓度下降，半衰期约为一个小时。

临床试验

在长达4周的良好对照试验中，研究了每天穿戴12小时硝酸甘油贴片的疗法。从施用后约2小时开始，一直持续到施用后10-12小时，每小时递送至少0.4 mg硝酸甘油的贴剂始终显示出比安慰剂更高的抗心绞痛活性。较低剂量的贴剂尚未得到很好的研究，但是在一项大型，对照良好的试验中，还研究了较高剂量的贴剂，递送0.2 mg / hr的贴剂的抗心绞痛活性明显低于安慰剂。

有理由相信，贴剂对硝酸甘油的吸收速率可能会随使用部位的不同而变化，但是这种关系尚未得到充分研究。

透皮硝化甘油的作用起效不足以使该产品可用于中止急性心绞痛发作。

透皮硝基的适应症和用法

透皮硝化甘油可预防冠心病引起的心绞痛。透皮硝化甘油的作用起效不足以使该产品可用于中止急性发作。

禁忌症

Transderm硝基（硝化甘油）透皮系统的使用在使用伟哥®（西地那非）患者被禁忌的，因为西地那非可放大Transderm硝基的导致严重低血压的血管扩张作用。

对有机硝酸盐的过敏反应极为罕见，但确实会发生。对硝酸甘油过敏的患者禁用硝酸甘油。也已经报道了对硝酸甘油贴剂中使用的粘合剂过敏，这同样构成了该产品使用的禁忌症。

警告事项

西地那非对Transderm-Nitro血管舒张作用的放大作用可能导致严重的低血压。尚未研究这种相互作用的时间过程和剂量依赖性。尚未研究适当的支持性护理，但是将其视为硝酸盐过量，四肢抬高和中心体积扩张似乎是合理的。

尚未确定透皮硝化甘油对急性心肌梗塞或充血性心力衰竭患者的益处。如果选择在这些情况下使用硝酸甘油，则必须进行仔细的临床或血液动力学监测，以避免低血压和心动过速的危险。

心脏复律器/除颤器不应通过Transderm-Nitro贴片上的桨状电极放电。在这种情况下可以看到的电弧本身本身是无害的，但可能与局部电流集中有关，该电流集中会导致桨叶损坏并烧伤患者。

预防措施

一般

即使使用小剂量的硝酸甘油，也可能发生严重的低血压，尤其是直立姿势。因此，对于可能因容量不足或由于某种原因已经降压的患者，应谨慎使用该药物。硝酸甘油引起的低血压可能伴有反常性心动过缓和心绞痛增加。

硝酸盐疗法可能会加剧由肥厚型心肌病引起的心绞痛。

随着对其他​​形式硝酸甘油的耐受性的发展，舌下硝酸甘油对运动耐受性的作用尽管仍然可以观察到，但在一定程度上受到削弱。

在长期暴露于未知（可能很高）剂量的有机硝酸盐的工业工人中，显然会产生耐受性。从这些工人暂时撤出硝酸盐的过程中发生了胸痛，急性心肌梗塞，甚至猝死，表明存在真正的身体依赖性。

几项针对心绞痛患者的临床试验已经评估了硝酸甘油方案，该方案合并了10至12小时的无硝酸盐间隔。在其中一些试验中，在少数患者中观察到无硝酸盐间隔期间心绞痛发作的频率增加。在一项试验中，患者在无硝酸盐间隔结束时表现出降低的运动耐量。很少观察到血流动力学反弹。另一方面，很少有研究如此设计，以至于如果发现反弹，就会发现。这些观察对于经皮硝酸甘油的常规临床使用的重要性尚不清楚。

给患者的信息

每日头痛有时伴随着硝酸甘油治疗。在患有这些头痛的患者中，头痛可能是药物活性的标志。患者应通过改变用硝酸甘油的治疗方案来抵制避免头痛的诱惑，因为头痛的减轻可能与抗心绞痛功效的同时丧失有关。

用硝酸甘油治疗可能与站立时头昏眼花有关，尤其是刚从仰卧或坐姿抬起后。在还饮酒的患者中这种作用可能更常见。

正常使用后，丢弃的贴剂中残留的硝酸甘油含量足够高，可能对儿童和宠物造成潜在危害。

系统随附患者手册。

药物相互作用

硝酸甘油的血管舒张作用可能与其他血管舒张药的作用相加。已经发现，尤其是酒精，表现出这种变化的累加作用。

当钙通道阻滞剂和有机硝酸盐组合使用时，已报告明显的症状性体位性低血压。可能需要调整任何一类药物的剂量。

致癌，诱变，生育力受损

尚未进行局部应用硝酸甘油的动物致癌研究。

连续2年每天接受高达434 mg / kg /天的饮食硝酸甘油的大鼠在肝脏中出现剂量相关的纤维化和肿瘤性变化，包括睾丸癌和间质细胞瘤。高剂量时，男女肝细胞癌的发生率分别为52％和0％，而睾丸肿瘤的发生率分别为52％和8％。终生饮食中高达1058 mg / kg /天的硝酸甘油对小鼠没有致瘤性。

在两个不同实验室进行的Ames测试中，硝酸甘油的诱变性很弱。然而，在体内显性致死试验中，用剂量不超过约363 mg / kg / day的雄性大鼠口服或在大鼠和狗组织中进行体外细胞遗传学测试，没有致突变性的证据。

在三代生殖研究中，大鼠在F 0代交配之前的六个月内以最高约434 mg / kg /天的剂量摄入饮食硝酸甘油，并连续进行F 1和F 2代治疗。在所有交配处，高剂量都与男女采食量减少和体重增加有关。没有观察到对F 0代的生育力有特定影响。然而，在后代中注意到的不育归因于大剂量男性的间质细胞组织增加和精子发生。在这一三代研究中，没有明显的致畸性证据。

怀孕类别C

硝酸甘油透皮系统尚未进行动物畸形学研究。然而，在大鼠和兔子的畸形学研究中分别使用了局部剂量为80 mg / kg / day和240 mg / kg / day的硝酸甘油软膏。在任何测试剂量下均未观察到对大坝或胎儿的毒性作用。没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。仅当明确需要时，才应向孕妇使用硝酸甘油。

护理母亲

不知道硝化甘油是否在人乳中排泄。由于许多药物会从人乳中排出，因此在给护理妇女服用硝酸甘油时应格外小心。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

透皮硝化甘油的临床研究未包括足够多的65岁及65岁以上的受试者，以确定他们是否与年轻受试者反应不同。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

不良反应

硝酸甘油的不良反应通常与剂量有关，几乎所有这些反应都是硝酸甘油作为血管扩张剂的作用的结果。头痛可能很严重，是最常见的副作用。每天服用，尤其是高剂量服用时，头痛可能会复发。也可能发生短暂的头晕发作，偶尔与血压变化有关。低血压很少发生，但在某些患者中可能严重到足以中断治疗。晕厥，渐进性心绞痛和反弹性高血压已有报道，但并不常见。

对硝酸甘油的过敏反应也很少见，报道的绝大多数是软膏或贴剂中接受硝酸甘油的患者接触性皮炎或固定药疹的病例。真正的类过敏反应已有少数报道，这些反应可能通过任何途径在接受硝酸甘油的患者中发生。

极少数情况下，普通剂量的有机硝酸盐会在看起来正常的患者中引起高铁血红蛋白血症。在这些剂量下，高铁血红蛋白血症很少见，因此推迟了对其诊断和治疗的进一步讨论（请参阅过量）。

可能会发生应用部位刺激，但很少发生。

在两项以0.2至0.8 mg / hr的硝酸甘油贴剂间歇治疗的安慰剂对照试验中，307名受试者中最常见的不良反应如下：

过量

血液动力学效应

硝酸甘油过量的不良影响通常是硝酸甘油诱导血管扩张，静脉汇集，心输出量减少和低血压的能力的结果。这些血液动力学变化可能具有蛋白表现，包括颅内压增高，伴有任何或全部持续性搏动性头痛，意识模糊和中度发烧。眩晕心pit视觉障碍；恶心和呕吐（可能是绞痛，甚至是血性腹泻）；晕厥（尤其是直立姿势）；空气饥饿和呼吸困难，随后通气量减少；发汗，皮肤潮红或发冷，发冷；心脏传导阻滞和心动过缓；麻痹;昏迷;癫痫发作和死亡。

实验室对硝酸甘油及其代谢产物的血清水平测定尚不广泛，无论如何，这种测定在硝酸甘油过量的管理中都没有确定的作用。

没有数据表明可能会加速消除硝酸甘油及其活性代谢物的生理动作（例如，改变尿液的pH）。类似地，还不清楚这些物质中的哪些（如果有的话）可以通过血液透析有效地从体内去除。

尚无硝化甘油血管扩张剂作用的特异性拮抗剂，也没有干预措施作为硝化甘油过量的疗法受到对照研究。由于与硝酸甘油过量相关的低血压是静脉扩张和动脉血容量不足的结果，因此在这种情况下的谨慎治疗应针对增加中央液体量。被动抬高患者的腿可能就足够了，但是也可能需要静脉输注生理盐水或类似液体。

在这种情况下使用肾上腺素或其他动脉血管收缩剂可能弊大于利。

在患有肾脏疾病或充血性心力衰竭的患者中，导致中心容量增加的治疗并非没有危险。这些患者中硝酸甘油过量的治疗可能是微妙和困难的，可能需要进行侵入性监测。

高铁血红蛋白血症

硝酸甘油代谢过程中释放的硝酸根离子可将血红蛋白氧化为高铁血红蛋白。即使完全没有细胞色素b 5的患者 然而，即使假定硝酸甘油的硝酸盐部分被定量地用于氧化血红蛋白，其还原酶活性仍需要大约1 mg / kg的硝酸甘油才能使这些患者中的任何一位表现出临床上显着的（≥10％）高铁血红蛋白血症。在具有正常还原酶功能的患者中，高铁血红蛋白的大量产生应需要更大剂量的硝酸甘油。在一项研究中，有36名患者以3.1至4.4 mg / hr的剂量接受2-4周的连续硝酸甘油治疗，其平均高铁血红蛋白水平为0.2％；这与接受安慰剂的平行患者观察到的结果相当。

尽管有这些观察结果，但仍有大量的高铁血红蛋白血症与中度过量的有机硝酸盐有关的病例报告。没有一个受影响的患者被认为是异常敏感的。

血红蛋白水平可从大多数临床实验室获得。尽管有足够的心输出量和足够的动脉pO 2表现出氧输送受损迹象的患者仍应怀疑诊断。通常，高铁血被描述为巧克力色，暴露于空气中不会变色。

当诊断出高铁血红蛋白血症时，选择的治疗方法是亚甲蓝，静脉注射1-2 mg / kg。

透皮硝基剂量和给药

建议的起始剂量为0.2 mg / hr *至0.4 mg / hr *。在0.4 mg / hr *至0.8 mg / hr *之间的剂量已显示出每天持续10-12小时的持续有效性，至少连续1个月（研究的最长期间）。尽管未定义最小无硝酸盐间隔，但数据显示10-12小时的无硝酸盐间隔已足够（请参阅临床药理学）。因此，硝化甘油贴剂的适当给药时间表将包括每天贴服期为12-14小时和每天贴剂期为10-12小时。

尽管一些通过运动耐力测试得到良好控制的临床试验表明，连续佩戴补丁时可以保持有效性，但是大多数此类对照试验都显示出在治疗后的最初24小时内耐受性的发展（即完全丧失作用）开始了。剂量调整，甚至达到比通常使用的水平高得多的剂量，都无法恢复疗效。

系统应用的患者说明

每个纸箱都附带一份患者传单。

Transderm Nitro如何提供

硝酸甘油透皮系统0.1毫克/小时tan，圆形（印有Transderm-Nitro 0.1毫克/小时），装在箔衬里的小袋中

30个系统………………………………………………NDC 0078-0332-85

硝酸甘油透皮系统0.2毫克/小时tan，长方形（印有Transderm-Nitro 0.2毫克/小时），装在衬有箔的袋中

30个系统……………………………………………………NDC 0078-0333-85

硝酸甘油透皮系统0.4毫克/小时tan，长方形（印有Transderm-硝基0.4毫克/小时），装在箔衬里的小袋中

30个系统……………………………………………………NDC 0078-0334-85

硝酸甘油透皮系统0.6毫克/小时tan，长方形（压印的Transderm-硝基0.6毫克/小时），装在箔衬里的小袋中

30个系统……………………………………………………NDC 0078-0335-85

*体内定级释放。以前以每24小时输送的药物量来描述释放速率。在这些术语中，所提供的Transderm-Nitro系统的等级为2.5 mg / 24小时（0.1 mg / hr），5 mg / 24小时（0.2 mg / hr），10 mg / 24小时（0.4 mg / hr）， 15毫克/ 24小时（0.6毫克/小时）和20毫克/ 24小时（0.8毫克/小时）。

请勿在30°C（86°F）以上的温度下存放。

请勿无袋存放。从袋中取出后，请立即使用。

T2000-35

89002802

分发者

诺华制药公司

新泽西州东汉诺威07936

©2000诺华