三氟吡啶和盐酸替吡拉

介绍

抗肿瘤药；含有三氟吡啶（抗代谢物；基于胸苷的核苷类似物）和替吡西酯盐酸盐（胸苷磷酸化酶抑制剂）的固定组合。 ^{1 5 6 8 9}

三氟吡啶和盐酸替吡西酯的用途

大肠癌

以前用含氟嘧啶，奥沙利铂和伊立替康的方案治疗转移性结直肠癌；血管内皮生长因子抑制剂（抗VEGF治疗）；对于患有野生型（未突变）KRAS基因的肿瘤患者，应使用表皮生长因子受体抑制剂（抗EGFR治疗）。 ^{1 2 4}

盐酸三氟吡啶和替吡西酯的剂量和给药

一般

• 在每个周期之前和每个周期的第15天获取CBC。 ^1，不要启动循环，直到ANC≥1500/毫米³和血小板计数≥75,000/毫米^{3。 1个}

行政

口头管理

早晨和晚上进餐结束后1小时内口服给药，以减少与三氟吡啶峰浓度增加相关的中性粒细胞减少症的风险。 ¹ （请参阅“药代动力学”下的食物。）

有关正确处理（例如戴手套）和处置抗肿瘤剂的程序，请咨询专业参考。 ^1个

剂量

固定形式有三氟吡啶和盐酸替吡西酯；用三氟吡啶表示的剂量。 ^1个

每片三氟吡啶/替拉西酯片剂分别含有三氟吡啶15或20 mg和替吡西酯6.14或8.19 mg（当量摩尔比为1：0.5）。 ^1个

大人

大肠癌

口服

在每个28天周期的第1至5天和8至12天，每天两次（三氟吡啶）35 mg / m ² 。 ¹继续治疗，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。 ^1个

将剂量四舍五入至最接近的5 mg增量。 ¹不要超过80毫克（三氟尿苷的）剂量每天两次。 ^1个

毒性剂量调整

口服

以（三氟吡啶）5 mg / m ²的减量（从35到30 mg / m ² ，从30到25 mg / m ² ，从25到20 mg / m ² ）减少1剂量水平调整剂量；剂量调整不得超过3个。 ^1个

如果每天两次不耐受20 mg / m ^2，则永久停药。 ^1个

不要再升级了以下的剂量减少剂量。 ^1个

血液毒性

如果简单的4级中性粒细胞减少症（ANC <500 / mm ³ ） ³或血小板减少症（血小板计数<25,000 / mm ³ ） ³将周期开始延迟超过1周，则应停止使用三氟吡啶/替普拉西酯治疗直至ANC≥1500/ mm ³和血小板计数≥75,000/ mm ³ ，然后以低于先前剂量的1个剂量水平开始下一个周期。 ^1个

如果在一个周期中发生4级中性粒细胞减少症或血小板计数降至<50,000 / mm ³ ，则中断三氟吡啶/替普拉西治疗直至ANC≥1500/ mm ³和血小板计数≥75,000/ mm ³ ，然后以低于1的剂量水平恢复以前的剂量。 ^1个

如果发生发热性中性粒细胞减少症，请中断三氟吡啶/替普拉西酯治疗，直到发热性中性粒细胞减少症消失，然后以低于先前剂量的1个剂量水平恢复。 ^1个

非血液学毒性

如果发生3或4级非血液学毒性（不包括3级恶心和/或由止吐药控制的呕吐和对止泻药有反应的3级腹泻），请中断三氟吡啶/替吡西林治疗直至毒性提高至1级以下，然后在1级恢复剂量水平低于先前剂量。 ^1个

限度

大人

大肠癌

口服

不要超过80毫克（三氟尿苷的）剂量每天两次。 ^1个

不建议每天两次（三氟吡啶）的剂量<20 mg / m ² 。 ^1个

特殊人群

肝功能不全

轻度肝功能不全（AST超过ULN或ULN等于或低于ULN的总胆红素浓度，或任何AST浓度不超过ULN的总胆红素浓度，但不大于ULN的1.5倍）：无需调整剂量。 ^1个

中度或重度肝功能损害：安全性和有效性尚未确立。 ¹ （请参阅“小心肝功能障碍”。）

肾功能不全

轻度（Cl _cr约60–89 mL /分钟）或中度（Cl _cr约30–59 mL /分钟）肾功能不全：无需调整初始剂量。 ¹中度肾功能不全的患者可能更需要针对毒性调整剂量。 ¹ （请参阅“注意肾功能不全”。）

严重肾功能不全：安全性和有效性尚未确立。 ¹ （请参阅“注意肾功能不全”。）

老年患者

无需调整初始剂量。 ^1个

盐酸三氟吡啶和替吡西酯的注意事项

禁忌症

• 制造商声明未知。 ^1个

警告/注意事项

血液学影响

据报道，严重且危及生命的骨髓抑制（贫血，中性粒细胞减少，血小板减少）包括发热性中性粒细胞减少和致命性中性粒细胞减少。 ^1个

在每个周期之前，每个周期的第15天并根据临床情况监测CBC。 ^1，不要启动循环，直到ANC≥1500/毫米³和血小板计数≥75,000/毫米^{3。 1}如果发生中性粒细胞减少症或血小板减少症，请中断治疗，降低剂量或永久停药。 ¹ （请参阅剂量和用法中的毒性剂量调整。）

胎儿/新生儿发病率和死亡率

可能造成胎儿伤害。 ¹在动物中证明了胚胎胎儿的毒性，致畸性和致死性。 ^1个

三氟哌啶/替吡酯治疗期间应避免怀孕。 ¹男性患者在治疗期间及治疗后≥3个月，每次与有生育能力的女性发生性接触时，均应使用有效的避孕方法。 ¹如果在怀孕期间使用或患者怀孕，请告知有潜在的胎儿危害。 ¹ （请参阅对患者的建议。）

特定人群

怀孕

可能造成胎儿伤害。 ¹ （请参阅“胎儿/新生儿发病率和注意事项下的死亡率”。）

哺乳期

三氟吡啶和替普拉西酯或其代谢产物分布在大鼠乳汁中；不知道是否分配到人乳中。 ¹在治疗期间和停药后1天停止护理。 ^1个

儿科用

安全性和有效性尚未确立。 ^1个

在动物中观察到牙齿异常（例如，变白，错牙合畸形，断齿）。 ^1个

老人用

在先前接受过转移性结直肠癌治疗的患者的主要临床试验中，老年患者（≥65岁）的疗效与年轻成年人相比没有总体差异，但是发生了3或4级毒性（即中性粒细胞减少，贫血，血小板减少）在老年患者中更频繁。 ^1个

肝功能不全

肝功能不全患者的药代动力学特征尚未完全确立。 ^1个

在人群药代动力学分析中，轻度肝功能不改变全身性暴露于三氟吡啶或替吡西酯的情况；在此类患者中无需调整初始剂量。 ¹ （请参阅“药代动力学”下的特殊人群。）

在中度或重度肝功能不全患者中未建立三氟吡啶/替吡西林的药代动力学；在先前接受过转移性结直肠癌治疗的患者中，此类患者未纳入主要临床试验。 ^1个

肾功能不全

肾功能不全患者的药代动力学特征尚未完全确立。 ^1个

在人群药代动力学分析中，轻度至中度肾功能不全的患者全身性暴露于三氟吡啶和替拉西西的风险增加，但无需初始剂量调整。 ¹ （请参阅“药代动力学”下的特殊人群。）

在先前接受过转移性结直肠癌治疗的患者的主要临床试验中，与肾功能正常的患者相比，中度肾功能不全的患者发生3级或更高副作用，严重的副作用以及剂量延迟或减少的发生率增加。 ^1个

在严重肾功能不全或终末期肾脏疾病的患者中，尚未建立三氟吡啶/替吡西林的药代动力学；在先前接受过转移性结直肠癌治疗的患者中，此类患者未纳入主要临床试验。 ^1个

常见不良反应

虚弱/疲劳， ^{1 2 4}恶心， ^{1 2 4}食欲不振， ^{1 2 4}腹泻， ^{1 2 4}呕吐， ^{1 2 4}感染（鼻咽炎，尿路感染）， ¹腹痛， ^{1 2}发热， ^{1 2}口腔炎， ^{1 2}脱发， ¹消化不良， ¹贫血， ^{1 2 4}中性粒细胞减少， ^{1 2 4}血小板减少。 ^{1 2 4}

三氟吡啶与盐酸替吡西林的相互作用

三氟吡啶：胸苷磷酸化酶的底物；不被CYP同工酶代谢。 ¹既不是人类肝吸收转运蛋白或外排转运蛋白的底物也不是体外抑制剂。 ^1在体外，三氟吡啶和5-（三氟甲基）尿嘧啶（主要无活性代谢物）不抑制CYP同工酶或诱导CYP同工酶1A2、2B6或3A4 / 5。 ^1个

Tipiracil：在体外不抑制CYP同工酶或诱导CYP同工酶1A2、2B6或3A4 / 5。 ¹有机阳离子转运蛋白（OCT）的底物和抑制剂2在临床中的浓度≥3倍临床相关浓度。 ¹⁰

迄今为止，尚无与固定组合药物进行正式药物相互作用的研究。 ^1个

特殊药物

盐酸三氟吡啶和替吡拉酯的药代动力学

吸收性

生物利用度

当将三氟吡啶以三氟吡啶/替普拉西酯而不是单独使用三氟吡啶给药时，三氟吡啶的AUC和峰值血浆浓度变化较小，分别增加了38倍和22倍。 ¹⁰

在癌症患者中口服三氟吡啶/替吡西酯后，三氟吡啶的血浆峰值浓度在约2小时内达到峰值。 ^1个

反复给与三氟吡啶/替普拉西酯，三氟吡啶会累积（AUC和峰值血浆浓度分别增加三倍和两倍）； Tipiracil不会累积。 ^1个

在三氟吡啶/替普拉西酯每日两次给药的情况下，在15–35 mg / m ²的三氟吡啶剂量范围内，三氟吡啶AUC随剂量的增加而成比例增加。 ^1个

餐饮

在癌症患者中以高脂，高热量餐食给予三氟吡啶/替吡西酯可使三氟哌啶的血浆峰值浓度降低40％，使三氟哌啶的AUC和血浆峰值浓度降低45％，但不影响三氟吡啶的AUC。 ^{1 10 12}

特殊人群

轻度肝功能不全：与正常肝功能患者相似，全身性暴露于三氟吡啶/替普拉西酯。 ^1个

中度或重度肝功能损害：尚未确定三氟吡啶/替普拉西酯的药代动力学。 ^1个

轻度肾功能不全（Cl _cr 60–89 mL /分钟）：三氟哌啶和替吡酯AUCs分别增加31％和34％。 ^1个

中度肾功能不全（Cl _cr 30–59 mL /分钟）：三氟吡啶和替拉西西AUCs分别增加43％和65％。 ^1个

严重肾功能不全或终末期肾脏疾病：尚未确定三氟吡啶/替普拉西酯的药代动力学。 ^1个

年龄（33-82岁）， ^10个性别和种族基本上不影响三氟哌啶/替吡酯的药代动力学。 ^1个

分配

程度

尚不知道三氟吡啶和替普拉西酯或其代谢产物是否分布在人乳中。 ¹ （请参阅“注意事项”中的“哺乳期”。）

血浆蛋白结合

三氟吡啶：＞ 96％。 ^1个

Tipiracil：<8％。 ^1个

消除

代谢

三氟吡啶在细胞内转化为活性磷酸化形式。 ^{1 5 6 8} （请参阅操作。）

CYP途径不会代谢三氟吡啶和替匹西酯。 ^1个

三氟吡啶：主要被胸苷磷酸化酶代谢成无活性的代谢物（5- [三氟甲基]尿嘧啶）。 ¹与替比西酯同时给药可防止胸苷磷酸化酶广泛地进行首过代谢并增加口服生物利用度。 ^{2 5 6 8 9 13} （请参阅药代动力学下的生物利用度。）

淘汰路线

在单剂量口服三氟吡啶/替普拉西后，在48小时内，尿液中1.5％的剂量以未改变的三氟吡啶形式回收，19.2％的剂量以5-（三氟甲基）尿嘧啶和29.3％的形式以不变的替拉西尔形式回收。 ^1个

半衰期

当以三氟吡啶/替普拉西酯形式给予时：三氟吡啶：2.1小时； Tipiracil：2.4小时。 ^1个

稳定性

存储

口服

平板电脑

20–25°C（可能暴露于15–30°C）。 ^1个

如果重新包装，请在30天后丢弃。 ^1个

动作

• Tipiracil通过抑制胸苷磷酸化酶的代谢来增强三氟吡啶（抗代谢药物；基于胸苷的核苷类似物）的口服生物利用度。 ^{1 5 6 8 9} （请参阅药代动力学）。

• 在体内，三氟吡啶与替匹西酯的摩尔比为1：0.5可获得最大的抗肿瘤活性和较低的三氟吡啶毒性。 ^{5 6 8}

• 三氟吡啶通过胸苷激酶在细胞内转化为活性代谢物三氟甲基脱氧尿苷5'-单磷酸（F ₃ dTMP）和三氟甲基脱氧尿苷5'-三磷酸（F ₃ dTTP）。 ^{5 6 8}

• 活性代谢物通过抑制胸苷酸合酶（TS）以及将F ₃ dTTP掺入DNA链来干扰DNA合成并抑制细胞周期。 ^{5 6 8 9}

• 与氟尿嘧啶不同，抗肿瘤活性的主要机制是将三氟吡啶掺入肿瘤细胞DNA中。 ^{6 9 11}

• 在体外，F ₃ dTTP掺入DNA的程度要比氟尿嘧啶大得多（大约高300倍）。 ^{5 8}

• Tipiracil可能抑制肿瘤血管生成； ^{5 6}然而，尚未建立临床相关性。 ⁸

• 三氟吡啶/替普拉西酯在携带表达突变和野生型（非突变） KRAS ^1的肿瘤异种移植物的小鼠以及携带氟尿嘧啶敏感和抗氟尿嘧啶的肿瘤异种移植物的小鼠中显示出抗肿瘤活性。 ^{6 14}

给病人的建议

• 严格按照处方服用三氟吡啶/替吡酯。 ¹如果接受2倍强度的三氟吡啶/替普拉西酯片剂，则服用适当数量的每种强度的片剂的重要性。 ^1个

• 早晚饭结束后1小时内服用三氟吡啶/替比西酯的重要性。 ¹如果错过或保留了一个剂量，请不要再服用其他剂量来代替错过或保留的剂量。 ^1个

• 告知患者，除患者外，其他人不得在没有保护的情况下（例如，手套）使用三氟吡啶/替吡西酯片的重要性。 ^1个

• 在三氟哌啶/替吡酯治疗之前和期间监测CBC的重要性。 ¹立即报告任何感染表现的重要性。 ^1个

• 如果发生严重或持续的恶心，呕吐，腹泻或腹痛，请联系临床医生。 ^1个

• 有胎儿伤害的危险。 ¹建议有生育能力的妇女在接受药物时使用有效的避孕方法。 ¹建议男人在与有生育能力的妇女发生性关系时使用避孕套；在终止三氟吡啶/替吡西酯治疗期间及停止治疗后≥3个月需要采取这些避孕措施。 ¹如果怀孕，请告知孕妇潜在的胎儿风险。 ^1个

• 建议妇女在接受三氟哌啶/替吡酯治疗时以及停止治疗后1天避免母乳喂养的重要性。 ^1个

• 告知临床医生现有或预期的伴随疗法，包括处方药和非处方药，饮食或草药补品以及任何伴随疾病。 ^1个

• 告知患者其他重要的预防信息的重要性。 ¹ （请参阅注意事项。）

准备工作

市售药物制剂中的赋形剂可能对某些人具有重要的临床意义。有关详细信息，请咨询特定的产品标签。

有关一种或多种这些制剂短缺的信息，请咨询ASHP药物短缺资源中心。

综上所述

报道的替拉西西/三氟吡啶的副作用包括：感染，贫血，乏力，腹泻，疲劳，发烧，恶心，中性粒细胞减少，血小板减少，呕吐和食欲下降。其他副作用包括：脱发和消化不良。有关不良影响的完整列表，请参见下文。

对于消费者

适用于替匹拉西/三氟吡啶：口服片剂

需要立即就医的副作用

除其必要的作用外，替匹西酯/三氟吡啶可能引起一些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用替普拉西酯/三氟吡啶时，如果有下列任何副作用，请立即与医生联系：

比较普遍;普遍上

• 黑色柏油凳
• 牙龈出血
• 尿液或大便中有血
• 发冷
• 咳嗽
• 发热
• 嘶哑
• 下背部或侧面疼痛
• 排尿困难或困难
• 皮肤苍白
• 查明皮肤上的红色斑点
• 咽喉痛
• 劳累呼吸困难
• 口腔溃疡，疮或白斑
• 异常出血或瘀伤
• 异常疲倦或虚弱

不常见

• 膀胱疼痛
• 血尿或浑浊
• 尿频
• 头痛
• 肌肉疼痛
• 鼻塞或流鼻涕

不需要立即就医的副作用

Tipiracil / trifluridine可能会出现一些副作用，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 口味变化
• 食欲下降
• 腹泻
• 脱发或头发稀疏
• 力量不足或丧失
• 味觉丧失
• 恶心
• 肚子痛
• 口腔肿胀或发炎
• 呕吐

对于医疗保健专业人员

适用于替匹拉西/三氟吡啶：口服片剂

血液学

非常常见（10％或更多）：贫血（77％），中性粒细胞减少症（67％），血小板减少症（42％）

常见（1％至10％）：发热性中性粒细胞减少症^[Ref]

其他

非常常见（10％或更多）：乏力/疲劳（52％），感染（27％），发热（19％） ^[参考]

胃肠道

非常常见（10％或更多）：恶心（48％），腹泻（32％），呕吐（28％），腹痛（21％）

常见（1％至10％）：口腔炎（8％） ^[参考]

呼吸道

常见（1％至10％）：鼻咽炎，肺栓塞

罕见（0.1％至1％）：间质性肺疾病^[Ref]

新陈代谢

很常见（10％或更多）：食欲下降（39％） ^[参考]

心血管的

常见（1％至10％）：QTc间隔延长^[参考]

神经系统

常见（1％至10％）：味觉障碍^[参考]

泌尿生殖

常见（1％至10％）：尿路感染^[参考]

皮肤科

常见（1％至10％）：脱发^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

成年人大肠癌的常用剂量

-初始剂量：每个28天周期的第1至5天和第8至12天每天口服2次，每次35 mg / m2
-最大剂量：每剂80毫克（基于三氟吡啶成分）
-治疗时间：直到疾病进展或出现不可接受的毒性

评论：
-剂量应四舍五入至最接近的5 mg增量。
-在绝对中性粒细胞计数（ANC）为1500 / mm3或更高或发热性中性粒细胞减少症消失之前，请勿开始这种药物的循环；血小板为75,000 / mm3或更高；而3或4级非血液学不良反应则解决为0或1级。

用途：
-转移性结直肠癌患者的治疗，这些患者先前已经接受过基于氟嘧啶，奥沙利铂和伊立替康的化学疗法，抗VEGF生物疗法和抗EGFR疗法（如果是RAS野生型）。
-治疗转移性胃或胃食管交界处腺癌的患者，先前曾接受过至少2项先前的化疗，其中包括氟嘧啶，铂，紫杉烷或伊立替康，以及适当的HER2 / neu靶向治疗。

成人胃癌的常用剂量

-初始剂量：每个28天周期的第1至5天和第8至12天每天口服2次，每次35 mg / m2
-最大剂量：每剂80毫克（基于三氟吡啶成分）
-治疗时间：直到疾病进展或出现不可接受的毒性

评论：
-剂量应四舍五入至最接近的5 mg增量。
-在绝对中性粒细胞计数（ANC）为1500 / mm3或更高或发热性中性粒细胞减少症消失之前，请勿开始这种药物的循环；血小板为75,000 / mm3或更高；而3或4级非血液学不良反应则解决为0或1级。

用途：
-转移性结直肠癌患者的治疗，这些患者先前已经接受过基于氟嘧啶，奥沙利铂和伊立替康的化学疗法，抗VEGF生物疗法和抗EGFR疗法（如果是RAS野生型）。
-治疗转移性胃或胃食管交界处腺癌的患者，先前曾接受过至少2项先前的化学疗法治疗，其中包括氟嘧啶，铂，紫杉烷或伊立替康，以及适当的HER2 / neu靶向治疗。

肾脏剂量调整

-轻至中度肾功能不全（CrCl 30至89 mL / min）：不建议调整。
-严重肾功能不全（CrCl低于30 mL / min）：无可用数据

肝剂量调整

-轻度肝功能不全：不建议调整。
-中度至重度肝功能损害（总胆红素大于ULN和任何AST的1.5倍）：不推荐。

剂量调整

-每天最多口服2次，最多可减少3次剂量，最小剂量为20 mg / m2。
-减少剂量后不应逐步增加剂量。

在治疗周期内，不得为以下任何一种药物停用该药物：
-ANC低于500 / mm3或发热性中性粒细胞减少
-血小板小于50,000 / mm3
-3或4级非血液学不良反应

恢复后，如果发生以下情况，应在将剂量从以前的剂量水平降低5 mg / m2 /剂量后恢复治疗：
-发热性中性粒细胞减少
-单纯的4级中性粒细胞减少症（已恢复至1500 / mm3或更高）或血小板减少症（已恢复至75,000 / mm3或更高），导致下一个周期开始延迟超过1周
-非血液学3级或4级不良反应，除了3级恶心和/或
止吐药控制呕吐或对止泻药有反应的3级腹泻

预防措施

禁忌症：
-没有

未确定18岁以下患者的安全性和疗效。

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

数据不可用

其他的建议

行政建议：
-该药应随餐服用。
-平板电脑应完全吞下。
-不应服用其他剂量来弥补遗漏，呕吐或持有的剂量。
-应以与细胞毒性剂安全操作程序一致的方式进行此药物的处理和处置。

储存要求：
-如果存放在原瓶外，则应在30天后丢弃此药物。

一般：
-该药物由三氟吡啶和替普拉西酯组成，摩尔比为1：0.5。
-尚无该药过量的解毒剂；研究中给予的最高剂量为每天180 mg / m2。

监控：
-每个周期的第15天之前和之后的CBC

患者建议：
-该药有两种优势；您可能会收到两种强度片剂来提供您的处方剂量。
-处理此药时，患者和护理人员需要戴手套或洗手。