万古霉素的适应症和用法

万古霉素可用于治疗艰难梭菌e相关性腹泻。万古霉素还用于治疗18岁以下成年和小儿患者的金黄色葡萄球菌（包括耐甲氧西林的菌株）引起的小肠结肠炎。

使用限制

•

胃肠外给药万古霉素对上述感染无效；因此，对于这些感染，必须口服万古霉素。

•

口服万古霉素对其他类型的感染无效。

为了减少耐药菌的产生并保持Vancocin和其他抗菌药物的有效性，Vancocin仅应用于治疗或预防已证实或强烈怀疑是由易感细菌引起的感染。当可获得文化和药敏信息时，在选择或修改抗菌疗法时应考虑它们。在缺乏此类数据的情况下，局部流行病学和易感性模式可能有助于经验性治疗的选择。

Vancocin剂量和给药

大人

Vancocin胶囊用于治疗艰难梭菌相关性腹泻和葡萄球菌性小肠结肠炎。

•

艰难梭菌相关性腹泻：推荐剂量为125毫克，每天口服4次，共10天。

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葡萄球菌小肠结肠炎：每日总剂量为500毫克至2克，分3或4剂口服，持续7至10天。

儿科患者（小于18岁）

对于艰难梭菌相关性腹泻和葡萄球菌小肠结肠炎，通常的每日剂量为40 mg / kg，分3或4剂，共7至10天。每日总剂量不得超过2克。

剂型和优势

Vancocin 125 mg（等同于万古霉素）胶囊具有不透明的蓝色瓶盖和不透明的棕色体，在瓶盖上印有“ 3125”和白色墨水，在体上印有“ Vancocin HCL 125 MG”。

Vancocin 250 mg（相当于万古霉素）胶囊具有不透明的蓝色瓶盖和不透明的熏衣草体，瓶盖上印有“ 3126”和白色墨水，其上刻有“ Vancocin HCL 250 MG”。

禁忌症

万古霉素对万古霉素过敏的患者禁用。

警告和注意事项

仅限口服

Vancocin用于治疗结肠炎只能口服，不能全身吸收。必须口服万古霉素治疗葡萄球菌小肠结肠炎和艰难梭菌相关性腹泻。口服万古霉素对其他类型的感染无效。

万古霉素的胃肠外给药不能有效治疗金黄色葡萄球菌小肠结肠炎和艰难梭菌-相关的腹泻。如果需要肠胃外万古霉素治疗，请使用万古霉素静脉注射制剂，并咨询该制剂随附的包装说明书。

全身吸收的潜力

在一些因多次服用艰难梭菌相关性腹泻而多次口服万古霉素的患者中，临床上血清浓度已有报道。一些患有肠粘膜炎性疾病的患者也可能具有万古霉素的显着全身吸收。这些患者可能有发生与高剂量万古霉素相关的不良反应的风险。因此，在某些情况下，例如在肾功能不全和/或结肠炎的患者中，或在接受氨基糖苷类抗生素同时治疗的患者中，监测万古霉素的血清浓度可能是适当的。

肾毒性

在随机对照临床研究中，口服万古霉素治疗后发生了肾毒性（例如，肾功能衰竭，肾功能不全，血肌酐升高的报告），并且可以在治疗过程中或治疗完成后发生。 ＞ 65岁的患者发生肾毒性的风险增加[见不良反应（ 6.1 ）和在特定人群中使用（ 8.5 ）] 。

对于> 65岁的患者，包括治疗前肾功能正常的患者，应在用万古霉素治疗期间和之后监测肾功能，以检测潜在的万古霉素诱发的肾毒性。

耳毒性

接受万古霉素的患者发生了耳毒性。它可以是暂时的或永久的。据报道，大多数患者接受静脉注射剂量过大，有潜在的听力障碍或正在接受其他耳毒性药物（如氨基糖苷）的同时治疗。听觉功能的系列测试可能有助于降低耳毒性的风险[见不良反应（ 6.2 ）] 。

耐药菌的发展

在没有经过证实或强烈怀疑的细菌感染或预防性适应症的情况下开具万古霉素的处方，不可能给患者带来好处，并增加了产生耐药细菌的风险。

不良反应

临床试验经验

由于临床研究是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在某种药物的临床研究中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床研究中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

下列数据反映了两项艰难梭菌相关腹泻治疗的两项3期临床试验在260名成年受试者中接触Vancocin的情况。在这两项试验中，受试者每天口服四次125 mg Vancocin。平均治疗时间为9.4天。患者的中位年龄为67岁，年龄在19至96岁之间。患者主要为白人（93％），男性为52％。

表1中显示了≥5％经万古霉素治疗的受试者发生的不良反应。与万古霉素相关的最常见不良反应（≥10％）为恶心，腹痛和低钾血症。

用万古霉素治疗的受试者中有5％发生肾毒性（例如，肾功能衰竭，肾功能不全，血肌酐升高的报告）。万古霉素后的肾毒性通常首先在治疗完成后一周内发生（中位发病日为第16天）。 Vancocin引起的肾毒性发生在≥65岁的受试者中，占6％，≤65岁的受试者中，占3％ [见警告和注意事项（ 5.3 ）] 。

65岁以上受试者的血钾不足，尿路感染，外周水肿，失眠，便秘，贫血，抑郁，呕吐和低血压的发生率高于≤65岁受试者[见特殊人群的使用（ 8.5 ） ] 。

因万古霉素治疗的受试者中有7％因不良事件而终止研究药物。导致终止Vancocin的最常见不良事件是艰难梭菌结肠炎（<1％），恶心（<1％）和呕吐（<1％）。

上市后经验

在批准使用Vancocin的过程中，发现了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

耳毒性：已报道了与静脉内施用万古霉素有关的听力损失病例。这些患者大多数患有肾功能不全或既有听力障碍或接受耳毒性药物治疗[见警告和注意事项（ 5.4 ）] 。眩晕，头晕和耳鸣已有报道。

造血：可逆性中性粒细胞减少症，通常在万古霉素静脉治疗开始后1周或更长时间开始，或总剂量超过25 g之后开始，已有数十名患者报告。万古霉素停药后中性粒细胞减少症似乎可以迅速逆转。血小板减少症已有报道。

其他：据报道，患者发生过过敏反应，药物发烧，发冷，恶心，嗜酸性粒细胞增多症，皮疹（包括剥脱性皮炎），史蒂文斯-约翰逊综合症，中毒性表皮坏死，以及与万古霉素相关的罕见血管炎。

据报道，有一种类似于静脉注射综合征的症状，其症状与过敏样反应一致，包括低血压，喘息，呼吸困难，荨麻疹，瘙痒，上身潮红（“红皮病综合症”），疼痛和肌肉痉挛。胸部和背部。这些反应通常在20分钟内解决，但可能持续数小时。

药物相互作用

尚未进行药物相互作用研究。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

口服万古霉素后，万古霉素的全身吸收较低；但是，吸收可能会因各种因素而有所不同[请参见临床药理学（ 12.3 ）] 。没有关于孕妇使用万古霉素的数据来评估重大先天性缺陷或流产的风险。关于妊娠中期和晚期妊娠期间静脉内万古霉素使用的可用公开数据尚未显示与不良的母体或胎儿结局相关（见数据） 。

当在剂量在器官形成期静脉给药怀孕大鼠和家兔小于或等于推荐的最大人用剂量的万古霉素没有表现出不良发育的影响（见资料）。

数据

人数据
目前尚无有关孕妇在孕早期使用万古霉素评估严重先天缺陷或流产风险的数据。

一项已发表的研究评估了在妊娠中期或中期妊娠的10名接受静脉万古霉素治疗的孕妇中，由于怀疑或有耐甲氧西林葡萄球菌性金黄色葡萄球菌引起的听力损失和肾毒性。对照组为10例未接受治疗的未感染非静脉药物依赖性患者和10例未治疗的未接受治疗的静脉药物依赖性患者。万古霉素暴露组中的婴儿在3个月大时没有异常的感觉神经听力或肾毒性。

一项已发表的前瞻性研究评估了55例B组链球菌培养阳性，高危青霉素过敏，对克林霉素有抗药性或未知敏感性的孕妇的结局，这些孕妇在分娩时静脉注射万古霉素。万古霉素的剂量范围为每12小时静脉注射1 g标准剂量到每8小时静脉注射20 mg / kg剂量（最大单剂量2 g）。母亲或新生儿均未发现重大不良反应。新生儿均无感音神经性听力丧失。新生儿肾功能未检查，但所有新生儿均出院情况良好。

动物资料
当在器官形成过程中对怀孕的大鼠（妊娠第6至15天）和兔子（妊娠第6至18天）静脉内给予万古霉素时，不会引起胎儿畸形，对大鼠建议的等效最大人类剂量为200 mg / kg / day或120 mg /公斤/天给兔子。在测试的最高剂量的大鼠或给予80 mg / kg /天的兔子中，未观察到对胎儿体重或发育的影响（约为基于人体表面积的建议最大人类剂量的1和0.8 880 mg / m2或0.74倍）。在大鼠（剂量为120 mg / kg及以上）和兔子（剂量为80 mg / kg及以上）中观察到母体毒性。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中万古霉素的存在，对母乳喂养婴儿的影响或口服后对乳汁产生的影响的数据。口服万古霉素后万古霉素的系统吸收较低[见临床药理学（ 12.3 ）] ;因此，不太可能导致母乳喂养婴儿的临床相关暴露。应考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对万古霉素的临床需求以及万古霉素或潜在母体疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

儿科用

万古霉素适用于18岁以下的小儿患者，用于治疗由金黄色葡萄球菌引起的艰难梭菌相关性腹泻和小肠结肠炎（包括耐甲氧西林的菌株） [见适应症和用法（ 1 ）和剂量与用法（ 2.2）。 ）] 。

老人用

在临床试验中，经Vancocin治疗的受试者中有54％的年龄大于65岁。其中，40％的年龄在> 65至75岁之间，60％的年龄在> 75岁之间。

Vancocin在艰难梭菌相关的腹泻中的临床研究表明，老年患者在口服Vancocin治疗后，发生肾毒性的风险增加，这可能在治疗过程中或完成后发生。对于> 65岁的患者，包括治疗前肾功能正常的患者，应在用万古霉素治疗期间和之后对肾功能进行监测，以发现潜在的万古霉素诱发的肾毒性[见警告和注意事项（ 5.3 ），不良反应（ 6.1 ），与临床研究（ 14.1 ）] 。

与年龄≤65岁的患者相比，年龄> 65岁的患者对治疗的反应可能需要更长的时间[参见临床研究（ 14.1 ）] 。临床医生应意识到，对于> 65岁的患者，适当的Vancocin治疗时间很重要，不要过早中断或改用其他治疗方法。

过量

建议支持治疗，并保持肾小球滤过。万古霉素很难通过透析去除。据报道，用聚砜树脂进行血液滤过和血液灌流会导致万古霉素清除率增加。

要获取有关过量治疗的最新信息，请联系经过认证的毒物控制中心（1-800-222-1222或www.poison.org）。在管理药物过量时，请考虑多种药物过量，药物之间相互作用以及异常药物动力学的可能性。

万古霉素说明

口服万古霉素胶囊含有色谱纯化的万古霉素盐酸盐，这是一种三环糖肽抗生素，其衍生自东方木霉菌（以前为东方诺卡氏菌），化学式为C 66 H 75 Cl 2 N 9 O 24 •HCl。盐酸万古霉素的分子量为1485.73。 500 mg碱相当于0.34 mmol。

每个胶囊包含125毫克万古霉素（相当于128毫克万古霉素盐酸盐）或250毫克万古霉素（相当于256毫克万古霉素盐酸盐）。胶囊还包含FD＆C蓝色2号明胶，氧化铁，聚乙二醇，二氧化钛和其他非活性成分。

盐酸万古霉素具有以下结构式：

万古霉素-临床药理学

作用机理

万古霉素是一种抗菌药物[参见微生物学（ 12.4 ）] 。

药代动力学

口服后万古霉素吸收差。在每8小时250毫克的7剂量多次给药过程中，大多数样本中志愿者的万古霉素粪便浓度超过100毫克/千克。未检测到血药浓度，尿回收率不超过0.76％。在接受了2 g万古霉素口服液治疗的无炎症性肠病的肾病受试者中，万古霉素的血药浓度在5名受试者中的2名中小于或等于0.66 mcg / mL。在其他3名受试者中没有达到可测量的血药浓度。每天服用2 g剂量后，肾功能正常的患有艰难梭菌相关性腹泻的患者粪便中的药物浓度> 3100 mg / kg，血清中的<1 mcg / mL。多剂量口服万古霉素口服后，活动性艰难梭菌相关性腹泻患者可能会出现可测量的血清浓度，并且在肾功能不全的情况下，存在积累的可能性。应该注意的是，万古霉素的总全身清除率和肾脏清除率在老年人中降低了[见在特定人群中使用（ 8.5 ）] 。

微生物学

作用机理

万古霉素对金黄色葡萄球菌和艰难梭菌营养细胞的杀菌作用主要是由于细胞壁生物合成受到抑制。此外，万古霉素可改变细菌细胞膜通透性和RNA合成。

抵抗性

金黄色葡萄球菌

据报道，万古霉素的最低抑菌浓度（MIC）最高可达1024 mcg / mL的金黄色葡萄球菌分离物。

这种抗药性的确切机制尚不清楚，但据认为是由于细胞壁增厚以及潜在的遗传物质转移所致。

艰难梭菌

艰难梭菌的分离株通常具有<1 mcg / mL的万古霉素MIC，但是据报道，万古霉素的MIC范围为4 mcg / mL至16 mcg / mL。尚未完全阐明介导艰难梭菌对万古霉素敏感性降低的机制。

万古霉素已显示出在体外和临床感染中均对下列微生物的大多数分离物具有活性[参见适应症和用法（ 1 ）] 。

革兰氏阳性菌

与小肠结肠炎相关的金黄色葡萄球菌（包括耐甲氧西林的分离株） 。

厌氧革兰氏阳性菌

与艰难梭菌相关的腹泻相关的艰难梭菌分离株。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

尚未进行动物长期致癌研究。

在高达1000 mcg / mL的浓度下，万古霉素在小鼠淋巴瘤正向突变测定法或原代大鼠肝细胞非计划DNA合成测定法中没有体外诱变作用。缓慢测试最大推荐剂量1 g后，体外测试的浓度高于通常在人体内达到的血浆万古霉素峰值浓度20至40 mcg / mL。万古霉素在中国仓鼠姐妹染色单体交换试验（400 mg / kg IP）或小鼠微核试验（800 mg / kg IP）中没有体内诱变作用。

尚未进行明确的生育力研究。

临床研究

艰难梭菌引起的腹泻

在两项试验中，在266例艰难梭菌相关性腹泻（CDAD）成年受试者中，每天口服四剂125 mg Vancocin，共10天。入选受试者年龄为18岁或更大，在入选前5天接受口服万古霉素或口服/静脉甲硝唑治疗时间不超过48小时。 CDAD被定义为入组前24小时内≥3次松散或水样肠蠕动，入组前72小时内镜检查存在艰难梭菌毒素A或B或假膜。排除患有艰难梭状芽胞杆菌病，患有低血压的败血症，肠梗阻，腹膜体征或严重肝病的受试者。

在完全分析集（FAS）上进行了功效分析，其中包括接受至少一剂万古霉素且具有任何给药后研究者评估数据的随机受试者（N = 259；试验1中为134，试验2中为125）。

在两项试验中，入组受试者的人口统计学特征和基线CDAD特征相似。经万古霉素治疗的受试者中位年龄为67岁，主要为白人（93％）和男性（52％）。在25％的受试者中，CDAD被归类为严重（定义为每天10次或更多次未排便或WBC≥15000/ mm 3 ），先前有47％接受过CDAD治疗。

通过临床成功评估疗效，定义为腹泻解决，并且在第10天没有因CDAD引起的严重腹部不适。另一个功效终点是腹泻解决的时间，定义为腹泻解决开始于持续到规定的积极治疗期结束时。

表2中显示了在两个试验中用万古霉素治疗的受试者的临床成功结果。

在试验1和试验2中，腹泻缓解的中位时间分别为5天和4天。对于65岁以上的受试者，在试验1和试验2中，解决问题的中位时间分别为6天和4天。在用万古霉素治疗结束后出现腹泻的受试者中，在试验1和试验2中，分别在107例中的25例（23％）和102例中的18例（18％）下，在接下来的4周内CDAD复发。

限制性核酸内切酶分析（REA）用于鉴定BI组中的艰难梭菌基线分离物。在试验1中，经Vancocin治疗的受试者在基线时的分类如下：BI株为31（23％），非BI株为69（52％），未知株为34（25％）。 BI菌株的临床成功率为87％，非BI菌株为81％，未知菌株为76％。在用万古霉素治疗结束时出现腹泻的受试者中，BI株的26名受试者中有7名，非BI株的56名受试者中有12名，未知株的25名受试者中有6名在接下来的4周内CDAD复发。

参考资料

1.Byrd RA。，Gries CL，Buening M .：对大鼠和兔子静脉给药盐酸万古霉素的发育毒理学研究。 1994年Fundam Appl Toxicol； 23：590-597。

供应/存储和处理方式

美国药典的万古霉素（盐酸万古霉素）胶囊可用于：

125毫克（相当于万古霉素）胶囊具有不透明的蓝色瓶盖和不透明的棕色外壳，瓶盖上刻有白色墨水的“ 3125”和“ Vancocin HCL 125 MG”。一个纸箱包含2个泡罩包装。每个泡罩包装包含10粒胶囊，每箱总共20粒胶囊。 NDC 62559-310-20。

250毫克（相当于万古霉素）胶囊具有不透明的蓝色瓶盖和不透明的熏衣草体，瓶盖上印有“ 3126”和白色墨水，其上印有“ Vancocin HCL 250 MG”。一个纸箱包含2个泡罩包装。每个泡罩包装包含10粒胶囊，每箱总共20粒胶囊。 NDC 62559-311-20。

存放在20°至25°C（68°至77°F）;允许的温度偏移范围是15°至30°C（59°至86°F）[请参见USP控制的室温]。

病人咨询信息

抗菌抗性

应劝告患者，包括Vancocin在内的抗菌药物只能用于治疗细菌感染。他们不治疗病毒感染（例如普通感冒）。当开具万古霉素治疗细菌感染的处方时，应告知患者尽管在治疗过程中早期感觉好转是很普遍的，但应严格按照指示服用药物。跳过剂量或未完成整个疗程可能会（1）降低即时治疗的有效性，（2）增加细菌产生耐药性的可能性，将来万古霉素或其他抗菌药物将无法治疗。

万古霉素®是ANI制药公司拥有的美国注册的商标

发行人：
ANI Pharmaceuticals，Inc.
博德特，MN 56623

包装/标签显示面板

NDC 62559-310-20
万古霉素®（盐酸万古霉素）胶囊USP
125毫克*
仅Rx
不能防儿童使用的容器
20粒

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NDC 62559-311-20
万古霉素®（盐酸万古霉素）胶囊USP
250毫克*
仅Rx
不能防儿童使用的容器
20粒