Vectibix

1适应症和用途

转移性结直肠癌

Vectibix适用于转移性结直肠癌（mCRC），用于治疗野生型RAS （定义为KRAS和NRAS均为野生型，由FDA批准的此用途的试验确定）的转移性结直肠癌[m.dos age and Administration（ 2.1 ）] ：

•作为与FOLFOX联合使用的一线治疗[见临床研究（ 14.2 ）] 。

•作为在先接受含氟嘧啶，奥沙利铂和伊立替康的化疗后疾病进展的单一疗法[见临床研究（ 14.1 ）] 。

使用的限制：维克替未对患者的治疗表示与RAS -mutant转移性结直肠癌或为其RAS突变状态未知[见剂量和给药方法（ 2.1 ），警告和注意事项（ 5.2 ）和临床药理学（ 12.1 ）]。

2剂量和给药

患者选择

在开始使用Vectibix治疗之前，评估大肠肿瘤中的RAS突变状态，并确认外显子2（第12和13号密码子），第3外显子（第59和61号密码子）和第4外显子（第117和146号密码子）不存在RAS突变。 ）的KRAS和NRAS 。有关FDA批准的转移性结直肠癌患者RAS突变检测检测信息，请访问：http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics。

推荐剂量

Vectibix的推荐剂量为6 mg / kg，每14天静脉注射60分钟。如果第一次输注是可以忍受的，则在30至60分钟内进行后续输注。在90分钟内给予高于1000 mg的剂量[请参阅剂量和用法 （ 2.4 ）]。

在Vectibix输注期间，应有足够的医疗资源来治疗严重的输液反应[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）] 。

剂量修改

输液反应的剂量修改[请参阅 警告和注意事项（ 5.4 ）和不良反应（ 6.1 ， 6.3 ）]

•在输液过程中经历轻度或中度（1级或2级）输液反应的患者，将输液率降低50％。

•终止发生严重输液反应的患者的输液。根据反应的严重性和/或持续性，永久终止Vectibix。

用于皮肤病学毒性剂量莫迪音响阳离子[见黑框警告，警告和注意事项（ 5.1 ），和不良反应（ 6.1 ， 6.3 ）]

•首次发生3级（NCI-CTC / CTCAE）皮肤病学反应时，应停1至2剂Vectibix。如果反应改善至<3级，请以原始剂量重新启动Vectibix。

•第二次发生3级（NCI-CTC / CTCAE）皮肤病学反应时，应停1至2剂Vectibix。如果反应改善至<3级，请以原始剂量的80％重新启动Vectibix。

•第三次发生3级（NCI-CTC / CTCAE）皮肤病学反应时，应停1至2剂Vectibix。如果反应改善至<3级，请以原始剂量的60％重新启动Vectibix。

•第四次发生3级（NCI-CTC / CTCAE）皮肤病学反应后，永久停用Vectibix。

发生4级皮肤病学反应或停药1或2剂后仍未恢复的3级皮肤病学反应（NCI-CTC / CTCAE），永久终止Vectibix。

准备和管理

仅用于静脉输液。不要给予维克替作为静脉推或推注。

制备

给药前目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。 Vectibix溶液是无色的，可能包含少量可见的半透明至白色，无定形的蛋白质颗粒。如果溶液变色或浑浊，或有异物，请勿使用。

使用无菌技术，准备用于输液的溶液，如下所示：

•请勿摇动小瓶。

•使用21规格或更大规格（较小口径）的皮下注射针头以6 mg / kg的剂量抽取必要量的Vectibix。请勿使用无针设备（例如，样品瓶适配器）取出样品瓶中的物品。

•用0.9％氯化钠注射液（USP）稀释至总体积为100 mL。高于1000 mg的剂量应用0.9％氯化钠注射液（USP）稀释至150 mL。最终浓度不得超过10 mg / mL。

•轻轻颠倒混合稀释的溶液。

•丢弃小瓶中任何未使用的部分。

行政

•使用低蛋白结合的0.2μm或0.22μm在线过滤器进行管理。

•Vectibix必须通过输液泵进行管理。
○在Vectibix给药前后用0.9％氯化钠注射液USP冲洗管线，以避免与其他药物产品或静脉内溶液混合。请勿将Vectibix与其他药物混合使用或与其他药物一起输注。请勿在含有帕尼单抗的溶液中添加其他药物。
○在60分钟内通过外周静脉输液管或留置静脉内导管输注1000 mg或更低的剂量。如果第一次输注是可以忍受的，则在30至60分钟内进行后续输注。在90分钟内给予高于1000 mg的剂量。

•如果在室温下保存，则在制备后的6个小时内使用Vectibix的稀释输液，如果在2°至8°C（36°至46°F）下存储，则在稀释后的24小时内使用。不要冻结。

3剂型和强度

注射剂：单剂量小瓶中100 mg / 5 mL（20 mg / mL）无色溶液。

注射剂：单剂量小瓶中的400 mg / 20 mL（20 mg / mL）无色溶液。

4禁忌症

没有。

5警告和注意事项

皮肤和软组织毒性

在研究20020408中，皮肤癌毒性发生在90％的患者中，并且在接受Vectibix的mCRC患者中有15％发生了严重的皮肤毒性（NCI-CTC 3级及更高）。临床表现包括但不限于痤疮样皮炎，瘙痒，红斑，皮疹，皮肤剥脱，甲沟炎，皮肤干燥和皮肤裂痕。

监测在接受Vectibix引起发炎或感染性后遗症的同时出现皮肤病或软组织毒性的患者。在Vectibix治疗的患者中，已观察到威胁生命的致命感染并发症，包括坏死性筋膜炎，脓肿和败血症。在接受Vectibix治疗的患者中，还观察到威胁生命的致命性大疱性粘膜皮肤病，出现水泡，糜烂和皮肤脱落。无法确定这些粘膜皮肤不良反应是否与EGFR抑制直接相关或与特异免疫相关影响（例如，史蒂文斯-约翰逊综合症或中毒性表皮坏死溶解）有关。因严重或威胁生命的炎症或感染性并发症而引起的皮肤或软组织毒性停药或停用Vectibix [请参阅盒装警告 和不良反应 （ 6.1 ， 6.3 ）]。提供了Vectibix有关皮肤毒性的剂量修饰 [见剂量和用法（ 2.3 ） ] 。

RAS突变型mCRC患者的肿瘤进展增加，死亡率增加或获益不足

Vectibix不适用于在KRAS或NRAS的第2外显子（12和13号密码子），第3外显子（59和61号密码子）和第4外显子（117和146号密码子）带有体细胞RAS突变的结直肠癌患者中治疗。以下简称“ RAS ” [请参阅适应症和用法（ 1.1 ），剂量和用法（ 2.1 ），临床药理学（ 12.1 ）和临床研究（ 14 ） ] 。

进行了数项随机临床试验的回顾性亚组分析，以研究RAS突变对抗EGFR定向单克隆抗体（帕尼单抗或西妥昔单抗）的临床作用。具有RAS突变的肿瘤患者中的抗EGFR抗体导致这些患者暴露于抗EGFR相关的不良反应，而没有从这些药物的临床获益[见适应症和用法（ 1.1 ）和临床药理学（ 12.1 ）] 。

此外，在研究20050203中，272例RAS突变型mCRC肿瘤患者接受了Vectibix联合FOLFOX的治疗，而276例患者单独接受了FOLFOX的治疗。在探索性亚组分析中，患者的OS较短（HR = 1.21，95％CI：1.01-1.45） RAS突变型mCRC且仅接受Vectibix和FOLFOX与单独使用FOLFOX的患者[参见适应症和用法（ 1.1 ）] 。

电解质消耗/监测

在整个临床试验中，多达7％（在研究20080763中）的患者逐渐降低血清镁水平，导致严重（3-4级）低镁血症。在开始Vectibix治疗之前，在Vectibix治疗期间以及完成治疗后的8周内，定期监测患者的低镁血症和低钙血症。还观察到其他电解质紊乱，包括低钾血症。适当补充镁和其他电解质。

输液反应

在研究20020408中，有4％的患者经历了输液反应，而1％的患者经历了严重的输液反应（NCI-CTC 3-4级）。

输液反应，表现为发热，寒战，呼吸困难，支气管痉挛，和低血压，可发生以下维克替比施用[见不良反应（ 6.1 ， 6.3 ）]。上市后的经历中发生了致命的输液反应。终止输注以引起严重的输注反应[参见剂量和用法（ 2.3 ）] 。

急性肾功能衰竭联合化疗

在Vectibix联合化学疗法治疗的患者中观察到严重的腹泻和脱水，导致急性肾衰竭和其他并发症。

肺纤维化/间质性肺病（ILD）

在Vectibix治疗的患者中已观察到致命性和非致命性间质性肺病（ILD）（1％）和肺纤维化。参加Vectibix临床研究的患者中，不到1％（2/1467）发生了肺纤维化。如果出现急性发作或肺部症状恶化，请中断Vectibix治疗。如果确诊ILD，则停止Vectibix治疗。

对于有间质性肺炎或肺纤维化病史或间质性肺炎或肺纤维化病史的患者，必须仔细考虑使用Vectibix进行治疗的益处与发生肺部并发症的风险。

光敏性

暴露在阳光下会加剧皮肤病学毒性。建议患者在接受Vectibix时戴上防晒霜和帽子，并限制日晒。

眼毒性

Vectibix的使用已报道了角膜穿孔的已知危险因素：角膜炎和溃疡性角膜炎。监视角膜炎或溃疡性角膜炎的证据。中断或终止Vectibix治疗急性或恶化性角膜炎。

Vectibix联合贝伐单抗和化学疗法可增加死亡率和毒性

在一项针对mCRC患者的一线开放性，多中心，随机临床试验的中期分析中，在贝伐单抗和化疗的联合治疗中添加Vectibix导致OS降低和NCI-CTC 3级发生率增加-5（87％vs 72％）不良反应。在接受Vectibix治疗的患者中NCI-CTC 3-4级不良反应发生率更高，包括皮疹/痤疮性皮炎（26％比1％），腹泻（23％比12％），脱水（16％比5％），主要发生在腹泻，低血钾（10％vs 4％），口腔炎/粘膜炎（4％vs <1％）和低镁血症（4％vs 0）的患者中。

在接受Vectibix治疗的患者中，NCI-CTC 3-5级肺栓塞发生率更高（7％对3％），其中三例（<1％）接受Vectibix治疗的患者包括致命事件。

由于经历的毒性，随机分配给Vectibix，贝伐单抗和化疗的患者在前24天内接受了每种化疗药物（奥沙利铂，伊立替康，大剂量5-FU和/或输注5-FU）较低的平均相对剂量强度。与随机接受贝伐珠单抗和化疗的患者相比，研究的第2周为

胚胎胎儿毒性

根据动物研究的数据及其作用机理，Vectibix对孕妇给药可引起胎儿伤害。当在器官发生过程中给予潘尼单抗后，食蟹猴的胚胎致死率约为推荐人剂量的1.25至5倍。建议孕妇和具有生殖潜力的女性对胎儿的潜在危险。繁殖潜力的指教女性治疗过程中使用有效的避孕，以及用于维克替比在最后一剂之后至少2个月[参见特殊人群中使用（ 8.1 ， 8.3 ），临床药理学（ 12.1 ）]。

6不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下不良反应：

• 皮肤和软组织毒性[请参阅盒装警告， 剂量和用法（ 2.3 ），警告和注意事项（ 5.1 ）]
  
• RAS突变型mCRC的肿瘤进展增加，死亡率增加或缺乏益处[请参阅适应症和用法（ 1.1 ）和 警告和注意事项（ 5.2 ）]
  
• 电解质耗竭/监测[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]
  
• 输液反应[参见剂量和用法（ 2.3 ），以及警告和注意事项（ 5.4 ）]
  
• 急性肾功能衰竭与化学疗法相结合[请参阅警告和注意事项（ 5.5 ）]
  
• 肺纤维化/间质性肺疾病（ILD） [请参阅警告和注意事项（ 5.6 ）]
  
• 光敏性[请参阅警告和注意事项（ 5.7 ）]
  
• 眼毒性[见警告和注意事项（ 5.8 ）]
  
• Vectibix联合贝伐单抗和化学疗法可增加死亡率和毒性[请参阅警告和注意事项（ 5.9 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将一种药物的临床试验中的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。但是，来自临床研究的不良反应信息的确为识别似乎与药物使用有关的不良事件和近似发生率提供了基础。

安全性数据来自两项接受Vectibix的临床试验：研究20020408，一项开放性，多国，随机，对照，单一疗法的临床试验（N = 463），评估了Vectibix接受最佳支持治疗（BSC）与单纯BSC的比较EGFR表达的mCRC和研究20050203，一项针对mCRC患者的随机对照试验（N = 1183），评估了Vectibix联合FOLFOX化疗与单独使用FOLFOX化疗的比较。研究20050203的安全性数据仅限于656名野生型KRAS mCRC患者。 Vectibix在野生型RAS mCRC患者中的安全性与在野生型KRAS mCRC中患者相似。

Vectibix单一疗法

在研究20020408中，Vectibix最常见的不良反应（≥20％）是皮疹，表现各异，甲沟炎，疲劳，恶心和腹泻。

Vectibix手臂中最常见的严重不良反应（> 5％）是一般的身体健康恶化和肠梗阻。 Vectibix导致停药的最常见不良反应是一般身体健康恶化（n = 2）和肠梗阻（n = 2）。

对于研究20020408，表1和以下其他部分中所述的数据（除非另有说明）反映了以推荐剂量和时间表（每2周6 mg / kg）作为单一药物向mCRC患者单药服用Vectibix的暴露情况。

研究20020408中的不良反应未达到表1中的阈值标准，包括结膜炎（4.8％vs <1％），口干（4.8％vs 0％），发热（16.6％vs 13.2％），发冷（3.1 ％vs <1％），脓疱疹（4.4％vs 0％），丘疹皮疹（1.7％vs 0％），脱水（2.6％vs 1.7％），鼻epi（3.9％vs 0％）和肺栓塞（1.3 ％vs 0％）。

在研究20020408中，接受Vectibix的患者中有90％发生皮肤毒性。 15％的患者皮肤毒性严重（NCI-CTC 3级及更高）。眼毒性发生在16％的患者中，包括但不限于结膜炎（5％）。一名患者发生了NCI-CTC 3级粘膜炎症事件。甲沟炎的发生率为25％，在2％的患者中严重[见警告和注意事项（ 5.1 ）]。

在研究20020408（N = 229）中，皮肤病，指甲或眼部毒性反应发展的中位数时间是在首次服用Vectibix后12天；首次服用维克替比后，发生最严重皮肤/眼毒性的中位时间为15天；最后一剂维克替比治疗后的中位恢复时间为98天。严重的毒性反应使接受Vectibix治疗的患者中有11％的患者需要中断剂量[参见剂量和用法（ 2.3 ）] 。

在出现严重的皮肤毒性反应之后，据报道感染性并发症，包括败血症，败血病死亡，坏死性筋膜炎和需要切开引流的脓肿。

维克替在组合瓦特i个FOLFOX化疗

在研究20050203中，接受Vectibix（每2周6 mg / kg）和FOLFOX治疗（N = 322）的野生型KRAS mCRC患者中最常见的不良反应（≥20％）是腹泻，口腔炎，粘膜炎症，乏力，甲沟炎，厌食症，低镁血症，低钾血症，皮疹，痤疮样皮炎，瘙痒和皮肤干燥（表2）。 Vectibix治疗的野生型KRAS mCRC患者的严重不良反应（治疗组之间的差异≥2％）为腹泻和脱水。接受Vectibix治疗的野生型KRAS mCRC患者中常见的不良反应（≥1％）导致皮疹，感觉异常，疲劳，腹泻，痤疮样皮炎和超敏反应。接受Vectibix的患者发生了一种5级不良反应，低血钾。

表 2 ： 不良反应（≥ 5％差异），观察患者野-与维克替比及FOLFOX化疗相比，FOLFOX化疗单独处理的T YPE KRAS肿瘤（研究 20050203 ）

不符合表2所列阈值标准的不良反应为潮红（3％vs <1％），腹痛（28％vs 23％），局部感染（3.7％vs <1％），蜂窝织炎（2.5％对比0％），低血钙（5.6％对比2.1％）和深静脉血栓形成（5.3％对比3.1％）。

输液反应

临床研究期间，在输注后24小时内评估了表现为发烧，发冷，呼吸困难，支气管痉挛或低血压的输注毒性。在开始Vectibix输注之前和结束后30分钟内测量生命体征和温度。在临床试验中，未使用处方药进行标准化。因此，在预防首次或随后的输注毒性发作中，用药前的效用是未知的。在Vectibix单一疗法的整个临床试验中，有3％（24/725）经历了输注反应，其中<1％（3/725）是严重的（NCI-CTC 3-4级）。在一个患者，维克替比被永久停产严重输注反应[见剂量和给药（ 2.2 ， 2.3 ）]。

免疫原性

与所有治疗性蛋白质一样，具有免疫原性的潜力。抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，包括测定方法，样品处理，样品收集的时间，伴随用药和潜在疾病。由于这些原因，在下面描述的研究中将panitumumab抗体的发生率与其他产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

维克替比的免疫原性已使用两个不同的筛选免疫测定用于检测结合抗帕尼单抗抗体评价：酸解离桥接酶联免疫吸附测定（ELISA）检测的高亲和力抗体和在Biacore生物传感器®免疫测定检测的高端和低亲和力抗体。对于在筛选免疫测定中血清测试呈阳性的患者，进行了体外生物学测定以检测中和抗体。

单一疗法：治疗后出现的结合抗帕尼单抗抗体的发生率，通过ELISA和5.3％（1295分之68）作为检测到的0.5％（1295分之7）通过的Biacore测定法®所检测。中和性抗帕尼单抗抗体的发生率为0.8％（11/1295）。没有证据表明开发出帕尼单抗抗体的患者的药代动力学或安全性改变。

与化学疗法的组合：治疗后出现的结合抗帕尼单抗抗体的发生率通过ELISA和0.7％（1296分之9）作为检测到的0.9％（1297分之12）通过的Biacore测定法®所检测。中和性抗帕尼单抗抗体的发生率为0.2％（2/1297）。在开发了帕尼单抗抗体的患者中未发现安全性改变的证据。

上市后经验

在Vectibix的批准后使用过程中，确认了以下不良反应。由于这些反应是在不确定大小的人群中报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

• 皮肤和皮下组织疾病：皮肤坏死，血管性水肿，威胁生命的致命性大疱性粘膜皮肤病[见盒装警告，剂量和给药方法（ 2.3 ），以及警告和注意事项（ 5.1 ）]
  
• 免疫系统疾病： 输液反应[参见剂量和用法（ 2.3 ）和警告和注意事项（ 5.4 ）]
  
• 眼疾： 角膜炎/溃疡性角膜炎[请参阅警告和注意事项（ 5.8 ）]

8在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

基于动物研究的数据及其作用机理，Vectibix对孕妇给药可引起胎儿伤害[见临床药理学（ 12.1 ）] 。孕妇使用Vectibix的可用数据有限，不足以告知怀孕相关不良后果的风险。 Vectibix是人IgG单克隆抗体，在怀孕期间可能会跨胎盘转移。食蟹猴经人类推荐剂量的1.25倍至5倍的panitumumab治疗后，会产生大量的胚胎致死力和流产。但是，在子代中没有发现其他致畸的证据[见数据]。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。

在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。对于指定人群，主要出生缺陷和流产的估计背景风险尚不清楚。

数据

动物资料

基于动物模型，EGFR参与产前发育，对于发育中的胚胎的正常器官发生，增殖和分化可能至关重要。在器官发生期间（妊娠日[GD] 20-50），每周用panitumumab治疗怀孕的食蟹猴。虽然在接受panitumumab治疗的母犬的新生儿血清中未检测到panitumumab，但在以GD 100分娩的27个后代中有14个存在抗panitumumab抗体滴度。在后代中没有发现胎儿畸形或其他致畸的迹象。然而，在大约1.25至5倍人体推荐剂量（基于体重）的剂量下，胚胎致死率和流产率显着增加。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中帕尼单抗的存在或帕尼单抗对母乳喂养婴儿或产奶量的影响的数据。人乳中存在人IgG，但公开数据表明