VePesid

VePesid说明

凡毕士®（依托泊苷）（通常也被称为VP-16）是在一定的肿瘤性疾病的治疗中使用的鬼臼毒素的半合成衍生物。它是4'-去甲基表鬼臼毒素9- [4,6-O-（R）-亚乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷]。它非常溶于甲醇和氯仿，微溶于乙醇，微溶于水和乙醚。它可以通过有机溶剂与水混溶。它的分子量为588.56，分子式为C 29 H 32 O 13 。

VePesid口服给药。 VePesid可作为50毫克粉红色胶囊使用。每个液体填充的软明胶胶囊在包含柠檬酸，甘油，纯净水和聚乙二醇400的载体中包含50 mg依托泊苷，这些软明胶胶囊包含明胶，甘油，山梨糖醇，纯净水和对羟基苯甲酸酯（乙基和丙基）与以下染料体系：氧化铁（红色）和二氧化钛；胶囊用食用墨水印刷。

结构式为：

VePesid-临床药理学

VePesid已显示可引起雏鸡成纤维细胞的中期停滞。然而，它的主要作用似乎是在哺乳动物细胞的细胞周期的G 2部分。看到两种不同的剂量依赖性反应。在高浓度（10 µg / mL或更高）下，观察到进入有丝分裂的细胞裂解。在低浓度（0.3-10 µg / mL）下，细胞被抑制进入前期。它不会干扰微管组装。依托泊苷的主要大分子作用似乎是通过与DNA拓扑异构酶II相互作用或形成自由基来诱导DNA链断裂。

药代动力学

在静脉内给药时，依托泊苷的处置被最好地描述为双相过程，其分布半衰期约为1.5小时，终末消除半衰期为4至11小时。总体清除率范围为33至48 mL / min或16至36 mL / min / m 2，并且与终末消除半衰期一样，在100至600 mg / m 2的范围内与剂量无关。在相同剂量范围内，血浆浓度-时间曲线（AUC）下的面积和最大血浆浓度（C max ）值随剂量线性增加。每天给予100 mg / m 2 4至5天后，依托泊苷不会在血浆中积聚。

稳态下的平均分配量在18至29升或7至17 L / m 2的范围内。依托泊苷很难进入CSF（脑脊液）。尽管在脑脊液和脑肿瘤中可检测到，但其浓度低于脑外肿瘤和血浆中的浓度。正常肺中的依托泊苷浓度高于肺转移中的浓度，并且在原发性肿瘤和子宫肌层的正常组织中相似。在体外，依托泊苷与人血浆蛋白高度结合（97％）。在儿童中血浆白蛋白水平与依托泊苷肾清除率之间存在反比关系。在一项确定其他治疗剂对14 C-依托泊苷与人血清蛋白体外结合的影响的研究中，仅苯丁酮，水杨酸钠和阿司匹林在体内达到的浓度替代了与蛋白质结合的依托泊苷。

依托泊苷结合率与癌症患者和正常志愿者的血清白蛋白直接相关。依托泊苷的未结合部分与癌症患者群体中的胆红素显着相关。数据表明血清白蛋白浓度与依托泊苷游离分数之间存在显着的负相关关系（请参阅注意事项）。

静脉内注射14 C-依托泊苷（100-124 mg / m 2 ）后，尿液中放射性的平均回收率为120小时剂量的56％，其中45％作为依托泊苷排泄。粪便的放射性恢复为120小时剂量的44％。

在儿童中，约55％的剂量在24小时内作为依托泊苷排泄在尿液中。在80至600mg / m 2的剂量范围内，依托泊苷的平均肾脏清除率为7至10mL / min / m 2或占全身清除的约35％。因此，依托泊苷可通过肾脏和非肾脏过程清除，即代谢和胆汁排泄。肾脏疾病对血浆依托泊苷清除的影响尚不清楚。

不变的药物和/或代谢物的胆汁排泄是依托泊苷消除的重要途径，因为粪便放射性的回收率是静脉内剂量的44％。在成年人的尿液中发现了通过打开内酯环形成的羟基酸代谢物[4'-去甲基表鬼臼酸-9-（4,6-O-（R）-亚乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷）]。孩子们。它也存在于人血浆中，大概是反式异构体。依托泊苷的葡糖醛酸苷和/或硫酸盐结合物也从人尿中排出。尿液中只有8％或更少的静脉内剂量作为14 C-依托泊苷的放射性标记代谢物排出体外。此外，二甲氧基苯酚环的O-去甲基化通过CYP450 3A4同工酶途径发生，从而产生相应的儿茶酚。

静脉内输注或口服胶囊给药后，C max和AUC值显示出明显的受试者内和受试者间变异性。这导致依托泊苷口服胶囊的绝对口服生物利用度的估计中的变化。

口服依托泊苷胶囊的C max和AUC值始终与口服剂量一半的静脉内剂量的C max和AUC值相同。口服胶囊生物利用度的总体平均值约为50％（范围为25-75％）。依托泊苷胶囊的生物利用度在至少250 mg / m 2的剂量下呈线性关系。

没有证据表明依托泊苷具有首过效应。例如，依托泊苷胶囊的绝对口服生物利用度与非肾清除率之间不存在相关性。与静脉内输注相比，口服胶囊后依托泊苷代谢和排泄没有任何其他差异的证据。

在成人中，依托泊苷的全身清除率与肌酐清除率，血清白蛋白浓度和非肾脏清除率相关。接受依托泊苷的肾功能受损的患者在稳态下表现出总体清除率降低，AUC升高和分布量降低（请参阅注意事项）。顺铂疗法的使用会降低全身清除率。在儿童中，血清SGPT水平升高与药物总体清除率降低有关。先前使用顺铂也可能导致儿童依托泊苷的总体清除率降低。

尽管已观察到年龄和性别之间的药代动力学参数存在一些细微差异，但这些差异不被认为具有临床意义。

VePesid的适应症和用法

VePesid（依托泊苷）在以下管理中有说明：

小细胞肺癌-VePesid胶囊与其他批准的化疗药物联合用于小细胞肺癌患者的一线治疗。

禁忌症

VePesid禁用于先前对依托泊苷或制剂中任何成分过敏的患者。

警告事项

在治疗期间和之后，必须经常观察接受VePesid治疗的患者的骨髓抑制。据报道导致死亡的骨髓抑制。限制剂量的骨髓抑制是与VePesid治疗相关的最显着的毒性。因此，在治疗开始时以及在VePesid的每个后续周期之前应进行以下研究：血小板计数，血红蛋白，白细胞计数和差异。血小板计数低于50,000 / mm 3或绝对嗜中性白血球计数低于500 / mm 3的迹象表明，在血细胞计数充分恢复之前，应停止进一步治疗。

怀孕

对孕妇服用VePesid可能会造成胎儿伤害。依托泊苷已被证明在小鼠和大鼠中具有致畸性。

在大鼠中，器官形成过程中静脉注射的依托泊苷剂量为0.4 mg / kg /天（约为人类剂量的1/20，以mg / m 2为基础），可引起母体毒性，胚胎毒性和致畸性（骨骼异常，脑电图，脑膨出和失眼症）;较高的1.2和3.6 mg / kg /天剂量（以mg / m 2为基础，约为人剂量的1/7和1/2）导致90％和100％的胚胎吸收。在小鼠中，在妊娠的第6、7或8天腹膜内给予1.0 mg / kg的依托泊苷1.0 mg / kg（以mg / m 2为基础，为人类剂量的1/16），会导致胚胎毒性，颅骨畸形和严重的骨骼畸形。孕期第7天的IP剂量为1.5 mg / kg（以mg / m 2为基础，约为人剂量的1/10），导致子宫内死亡和胎儿畸形的发生率增加，并且平均胎儿体重显着下降重量。

应建议有生育能力的妇女避免怀孕。如果在怀孕期间使用该药物，或者如果患者在使用该药物时怀孕，则应警告患者对胎儿的潜在危害。

VePesid应该被认为是人类潜在的致癌物。在极少数情况下，单独使用依托泊苷或与其他肿瘤治疗药物联合治疗的患者中，曾报道过有或没有白血病前期急性白血病的发生。目前尚不清楚发生白血病前或白血病综合症的风险。 VePesid的致癌性测试尚未在实验动物中进行。

预防措施

一般

在考虑使用VePesid进行化学疗法的所有情况下，医生必须针对不良反应的风险评估药物的需求和有效性。如果尽早发现，大多数此类不良反应是可逆的。如果发生严重反应，应减少药物剂量或停药，并应根据医师的临床判断采取适当的纠正措施。重新进行VePesid治疗时应谨慎行事，并充分考虑对药物的进一步需求以及对可能的毒性复发的警觉性。

血清白蛋白低的患者可能会增加依托泊苷相关毒性的风险。

药物相互作用

与单独使用依托泊苷相比，口服依托泊苷的高剂量环孢菌素A的浓度超过2000 ng / mL可使依托泊苷的暴露增加80％，而依托泊苷的总体内清除率降低38％。

实验室测试

在VePesid治疗过程中应定期进行全血细胞计数。它们应在每个治疗周期之前以及治疗期间和之后的适当间隔内进行。在每次服用VePesid之前，至少应进行一次测定。

肾功能不全

对于肾功能受损的患者，应根据测得的肌酐清除率考虑以下初始剂量调整：

随后的VePesid剂量应基于患者的耐受性和临床效果。

肌酐清除率<15 mL / min的患者尚无数据，这些患者应考虑进一步降低剂量。

致癌作用（请参阅警告），诱变，生育能力受损

依托泊苷已在Ames分析中显示出致突变性。

在妊娠的第7天用1.5 mg / kg IP的VePesid治疗Swiss-Albino小鼠会增加子宫内死亡和胎儿畸形的发生率，并显着降低平均胎儿体重。产妇体重增加不受影响。

依托泊苷以0.5 mg / kg /天（以mg / m 2为基础的人剂量的1/16左右）静脉注射依托泊苷30天治疗的大鼠存在不可逆的睾丸萎缩。

怀孕

请参阅警告。

护理母亲

尚不清楚该药物是否从人乳中排泄。由于许多药物会从人乳中排出，并且由于可能会对VePesid的哺乳婴儿产生严重不良反应，因此，应考虑该药物对母亲的重要性，决定是否停止护理或停止该药物。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

在NDA数据库的4项临床研究中，接受VePesid或依托泊苷磷酸酯与其他化学治疗剂联合治疗小细胞肺癌（SCLC）的600多名患者中，约有三分之一的患者年龄超过65岁。当在这些研究中确定高龄是反应或生存的预后因素时，对老年亚组进行治疗组之间的比较。在一项研究（依托泊苷联合环磷酰胺和长春新碱与环磷酰胺和长春新碱或环磷酰胺，长春新碱和阿霉素的比较）中，年龄是生存的重要预后因素，与依托泊苷方案相比，依托泊苷方案对老年患者具有生存优势。控制方案。在这些研究中，老年患者和年轻患者的骨髓抑制没有差异，只是在依托泊苷磷酸酯或依托泊苷联合顺铂的研究中，老年患者的WHO III或IV级白细胞减少症的发生频率增加。与年轻患者相比，本研究中的老年患者还具有更多的厌食症，粘膜炎，脱水，嗜睡和BUN水平升高。

在针对多种肿瘤类型的患者中的5种依托泊苷磷酸酯单药研究中，34％的患者年龄在65岁以上。在老年患者中，WHO III或IV级白细胞减少症，粒细胞减少症和乏力较常见。

上市后的经验还表明，老年患者可能对依托泊苷的某些已知不良反应更为敏感，包括骨髓抑制，胃肠道疾病，感染性并发症和脱发。

尽管已观察到老年患者和非老年患者之间的药代动力学参数存在一些细微差异，但这些差异并未被认为具有临床意义。

已知依托泊苷及其代谢物基本上被肾脏排泄，肾功能受损的患者对该药物产生不良反应的风险可能更大。由于老年患者更容易出现肾功能下降，因此应谨慎选择剂量，监测肾功能可能有用（请参阅预防措施：肾功能不全患者的推荐剂量调整以预防肾功能不全）。

不良反应

以下有关不良反应的数据是基于VePesid作为单一药物的口服和静脉内给药，使用几种不同的剂量方案来治疗多种恶性肿瘤。

血液毒性

骨髓抑制与剂量有关且受剂量限制，在给药后7至14天出现粒细胞最低点，而在给药后9至16天出现血小板最低点。骨髓恢复通常会在第20天完成，并且没有累积毒性的报道。中性粒细胞减少症患者也有发烧和感染的报道。据报道与骨髓抑制有关的死亡。

用VePesid与其他抗肿瘤药联合治疗的患者中，很少有急性白血病发生或未发生白血病前期的报道。 （请参阅警告。）

胃肠道毒性

恶心和呕吐是主要的胃肠道毒性。此类恶心和呕吐的严重程度通常为轻度至中度，需要中断治疗的患者比例为1％。恶心和呕吐通常可以通过标准的止吐药来控制。可能发生轻度至重度粘膜炎/食管炎。口服后的胃肠道毒性比静脉内输注的胃肠道毒性稍高。

过敏反应

据报道，在接受静脉VePesid治疗的患者中，有0.7％至2％的患者发生过以感冒，发烧，心动过速，支气管痉挛，呼吸困难和/或低血压为特征的类过敏反应，而口服胶囊治疗的患者不到1％ 。这些反应通常对停止输注和给予加压药，皮质类固醇，抗组胺药或适当的扩容药有迅速反应。但是，这些反应可能是致命的。高血压和/或潮红也有报道。血压通常在停止输注后数小时内恢复正常。在开始输注VePesid期间发生了过敏样反应。

伴随上述反应，有时会出现面部/舌头肿胀，咳嗽，发汗，发osis，喉咙紧绷，喉痉挛，背痛和/或意识丧失。另外，很少有明显的与超敏反应有关的呼吸暂停的报道。

皮疹，荨麻疹和/或瘙痒症很少以推荐剂量服用。在研究剂量下，已经报道了与血管周炎相一致的全身性瘙痒性红斑性斑丘疹。

脱发症

在多达66％的患者中观察到可逆的脱发，有时会发展为完全脱发。

其他毒性

很少发生以下不良反应：腹痛，余味，便秘，吞咽困难，乏力，疲劳，全身乏力，嗜睡，短暂性皮层失明，视神经炎，间质性肺炎/肺纤维化，发烧，癫痫发作（有时与过敏反应相关），史蒂文斯-约翰逊综合征，中毒性表皮坏死，色素沉着和放射线报告皮炎。

VePesid已报道肝毒性，通常是患者接受的药物剂量高于推荐剂量。也有报道称接受更高剂量的患者发生了代谢性酸中毒。

下表中的不良反应发生率来自当使用VePesid口服或通过注射作为单一药物使用的2,081例患者的多个数据库的研究结果。

过量

对于VePesid过量，尚未建立有效的解毒剂。

VePesid剂量和给药

有关肾功能不全患者的推荐剂量调整，请参见“注意事项”部分。

从任何毒性中充分恢复后，以3至4周的间隔重复进行化学疗法。

VePesid胶囊

在小细胞肺癌中，VePesid胶囊的推荐剂量是IV剂量的两倍，四舍五入到最接近的50 mg（即两次，分别为4天35 mg / m 2 /天至5天50 mg / m 2 /天） ）。

应调整剂量，以考虑其他药物在组合中的骨髓抑制作用或先前的X射线疗法或化学疗法可能会损害骨髓储备的作用。

管理注意事项

为了最大程度地减少皮肤接触的风险，在处理装有VePesid胶囊且带有单独标签的水泡的泡罩包装时，请始终戴上防渗手套。这包括临床环境，药房，储藏室和家庭保健环境中的所有处理活动，包括在拆箱和检查，在设施内运输以及剂量准备和给药期间。

稳定性

VePesid胶囊必须在2°– 8°C（36°– 46°F）的冷藏条件下保存。在这种冷藏条件下，胶囊可稳定保存24个月。

应考虑适当处理和处置抗癌药物的程序。关于此主题的一些指南已经发布。 1-8没有普遍同意准则中建议的所有步骤都是必要或适当的。

VePesid如何提供

®凡毕士（依托泊苷）胶囊

NDC 0015-3091-45—50毫克粉红色胶囊，带有“ BRISTOL 3091”的黑色印刷在20个单独标记的水泡泡罩包装中，每个泡罩包含一个胶囊。

胶囊应在2°– 8°C（36°– 46°F）的冷藏条件下保存。

不要冻结。

分配在可防止儿童进入的容器中。

有关可用包装尺寸的信息，请参阅当前价格表。

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由制造：
RP Scherer GmbH
德国埃伯巴克/巴登
发行人：

美国新泽西州普林斯顿08543

1082002A2
51-030187-01
2006年7月修订