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召唤说明

Vumon®（替尼泊苷注射）（通常也被称为VM-26），作为在非水介质中的无菌无热原的溶液供给到静脉输注用于稀释用合适的肠胃外载体之前。 Vumon有50 mg（5 mL）安瓿瓶可用。每毫升含有10毫克尼泊苷，30毫克苄醇，60毫克N，N-二甲基乙酰胺，500毫克纯化的Cremophor EL®（聚氧乙烯蓖麻油）*，和42.7％（V / V）无水乙醇。用马来酸将澄清溶液的pH调节至约5。

*Cremophor®EL是巴斯夫股份公司的注册商标。
在使用前，Cremophor®EL将通过百时美施贵宝公司专有的工艺进行进一步纯化。

替尼泊苷是鬼臼毒素的半合成衍生物。替尼泊苷的化学名称为4'-脱甲基表鬼臼毒素9- [4,6-O-（R）-2-噻吩基-β-D-吡喃葡萄糖苷]。替尼泊苷与另一种鬼臼毒素衍生物依托泊苷的不同之处在于，它取代了吡喃葡萄糖苷环上的亚乙烯基。

Teniposide具有以下结构式：

替尼泊苷为白色至类白色结晶粉末，其经验式为C 32 H 32 O 13 S，分子量为656.66。它是一种亲脂性化合物，分配系数值（辛醇/水）大约为100。替尼泊苷不溶于水和乙醚。微溶于甲醇，微溶于丙酮和二甲基甲酰胺。

Vumon-临床药理学

替尼泊苷是一种阶段特异性细胞毒性药物，在细胞周期的S期晚期或G 2期早期起作用，从而防止细胞进入有丝分裂。

Teniposide导致DNA和DNA-蛋白质交联中剂量依赖性的单链和双链断裂。作用机制似乎与II型拓扑异构酶活性的抑制有关，因为替尼泊苷不会插入DNA或与DNA牢固结合。替尼泊苷的细胞毒性作用与细胞中产生的双链DNA断裂的相对数量有关，这反映了拓扑异构酶II-DNA中间体的稳定性。

替尼泊苷对小鼠肿瘤具有广泛的体内抗肿瘤活性，包括血液系统恶性肿瘤和各种​​实体瘤。值得注意的是，替尼泊苷对某些鼠类白血病的亚系具有活性，对顺铂，阿霉素，氨苯磺酸，柔红霉素，米托蒽醌或长春新碱具有获得性耐药性。

向8位新诊断为急性淋巴细胞性白血病（ALL）的儿童（4-11岁）静脉注射Vumon后（1至2.5小时内，血浆药物水平双指数下降（155 mg / m 2在1至2.5小时内））。基于数据的两室模型分析，观察到的平均药代动力学参数和相关的变异系数（CV％）如下：

血清碱性磷酸酶或γ-谷氨酰转肽酶的增加与替尼泊苷的血浆清除率降低之间似乎存在某种联系。因此，如果将Vumon用于肝功能不全的患者，应谨慎行事。

在成人中，以100至333 mg / m 2 /天的剂量，血浆水平随剂量线性增加。每天服用Vumon 3天后，未发生成年患者的药物蓄积。在儿科患者中，在1至2小时内输注137至203 mg / m 2后的最大血浆浓度（C max ）超过40 mcg / mL。输注后20到24小时血浆水平通常<2 mcg / mL。

母体替尼泊苷的肾脏清除率约占全身清除率的10％。在成年人中，静脉给药10 mg / kg或67 mg / m 2 tri标记的替尼泊苷后，给药后120小时内尿液（母体药物和代谢产物）中回收了44％的放射性标记。剂量的4％至12％作为母体药物排泄在尿液中。给药后72小时内排泄的放射性放射性占剂量的0％至10％。

分布范围的平均稳态体积为8至44 L / m 2的成人和3〜11升/米2为儿童。血脑屏障似乎限制了替尼泊苷向脑内的扩散，尽管在一项针对脑肿瘤患者的研究中，替尼泊苷的CSF水平高于其他针对无脑肿瘤患者的研究中报道的CSF水平。

Teniposide是高度蛋白质结合的。替尼泊苷的体外血浆蛋白结合率> 99％。替尼泊苷对血浆蛋白的高亲和力可能是限制药物在体内分布的重要因素。药物的稳态分布体积随着血浆白蛋白水平的降低而增加。因此，在治疗期间需要对低白蛋白血症儿童进行仔细监测。相对于同时测量的血浆水平，唾液，脑脊液和恶性腹水中的替尼泊苷水平较低。

替尼泊苷的药代动力学特征不同于另一种鬼臼毒素依托泊苷的药代动力学特征。 Teniposide与血浆蛋白结合更广泛，其细胞摄取也更大。替尼泊苷的全身清除率较低，消除半衰期较长，并且作为母药在尿液中的排泄量低于依托泊苷。

在圣裘德儿童研究医院（SJCRH）进行的一项研究中，对9例接受含阿糖胞苷方案的急性淋巴细胞白血病（ALL）诱导治疗失败的儿童进行了Vumon加阿糖胞苷治疗。其中三名患者被诱导完全缓解，缓解时间分别为30周，59周和13年。在SJCRH的另一项研究中，对16例对长春新碱/泼尼松治疗无效的ALL患儿进行了Vumon加长春新碱和泼尼松的治疗。其中三名患者被诱导完全缓解，缓解时间分别为5.5、37和73周。在这2项研究中，患者以自己为对照，前提是前提是用以前没有反应的药物重新治疗无法实现长期完全缓解。

Vumon的适应症和用法

Vumon（替尼泊苷注射液）与其他批准的抗癌药联合使用，可用于儿童难治性儿童急性淋巴细胞白血病的诱导治疗。

禁忌症

Vumon一般禁忌谁已经证明以前的过敏患者替尼泊苷和/或聚氧乙烯蓖麻油®EL（聚氧乙烯蓖麻油）。

警告事项

Vumon是一种有效的药物，仅应由具有癌症化疗药物管理经验的医生使用。在治疗前和治疗期间应仔细监测血细胞计数以及肾和肝功能检查。

在治疗期间和之后，应经常观察接受Vumon治疗的患者（替尼泊苷注射液）的骨髓抑制。限制性剂量的骨髓抑制是与Vumon治疗相关的最显着毒性。因此，应在治疗开始时和每次后续剂量的Vumon之前进行以下研究：血红蛋白，白细胞计数和差异以及血小板计数。如有必要，在决定继续进行严重骨髓抑制的治疗之前，应再次进行骨髓检查。

医生应意识到可能发生的过敏反应，可能以发冷，发烧，荨麻疹，心动过速，支气管痉挛，呼吸困难，高血压或低血压，皮疹和面部潮红为变量。如果未及时用抗组胺药，皮质类固醇，肾上腺素，静脉内输液和其他临床支持措施及时治疗，此反应可能在第一剂量的Vumon上发生，并且可能危及生命。这些反应的确切原因尚不清楚。它们可能是由于车辆的克列莫佛EL®（聚氧乙烯蓖麻油）成分或替尼泊苷本身。先前对Vumon发生超敏反应的患者有复发症状的风险，并且仅在已经证明抗白血病作用明显超过该患者可能的超敏反应的风险的情况下，才应使用Vumon重新治疗。尽管做出了较早的超敏反应，但仍决定重新治疗Vumon患者，则应在注射Vumon期间和之后对患者进行皮质类固醇和抗组胺药的预处理，并接受仔细的临床观察。在SJCRH和美国国家癌症研究所（NCI）的Vumon的临床经验中，已经使用上述措施完成了对先前有超敏反应的患者的再治疗。迄今为止，没有任何证据表明Vumon凡毕士和®之间的交叉过敏。

据报道，一名老年患者接受Vumon联合疗法治疗非白血病性恶性肿瘤，可能因心律失常和顽固性低血压而猝死。 （请参阅不良反应。）接受Vumon治疗的患者应在输注开始后至少头60分钟进行连续观察，此后应定期观察。如果出现过敏反应的症状或体征，应立即停止输注，然后由医生酌情给予肾上腺素，皮质类固醇，抗组胺药，加压药或扩容药。床边应有肾上腺素1：1000的水溶液和氧气源。

对于肠胃外给药，Vumon应仅由自低血压已被报告为快速静脉注射的一个可能的副作用，可能是由于乳浮EL®的直接效应缓慢静脉输注（持续至少30至60分钟）给出。如果发生临床上显着的低血压，应停止Vumon输液。血压通常会在数小时内因停止输液和输液或采取其他适当的支持疗法而恢复正常。如果重新开始输注，应使用较慢的给药速率，并应仔细监测患者。

在接受大剂量Vumon的研究性输注并接受止吐药治疗的患者中，观察到急性中枢神经系统抑制，低血压和代谢性酸中毒。止吐药的镇静作用和Vumon制剂的酒精含量可能会使接受高于建议剂量的Vumon的患者处于中枢神经系统抑制的风险中。

怀孕

给孕妇服用时，Vumon可能会造成胎儿伤害。在实验动物中，Vumon已被证明具有致畸性和胚胎毒性。在怀孕的大鼠中，在宫腔静脉注射后第6天到第16天每隔第二天静脉注射0.1至3 mg / kg（0.6-18 mg / m 2 ）的Vumon会引起剂量相关的胚胎毒性和致畸性。主要异常包括脊柱和肋骨缺损，四肢畸形，失语症和celosomia。

没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。如果在怀孕期间使用了Vumon，或者如果患者在服用该药物时怀孕，则应告知患者对胎儿的潜在危害。应建议有生育能力的妇女在使用Vumon治疗期间避免怀孕。

男性生育

在动物研究中，Vumon导致精子数量减少和精子遗传受损。还没有研究证明这些变化对人类精子和男性生育能力的影响。应告知育龄的年轻人，Vumon治疗可能会损害其生孩子的能力，并且如果这样做的话，就有可能发生先天缺陷。应建议他们储存精子以备将来人工授精之用。

预防措施

一般

在考虑使用Vumon进行化学疗法的所有情况下，医生都必须针对不良反应的风险评估药物的需求和有效性。如果尽早发现，大多数此类不良反应是可逆的。如果发生严重反应，应减少药物剂量或停药，并应根据医师的临床判断采取适当的纠正措施。重新进行Vumon治疗时应格外小心，并应充分考虑对药物的进一步需求以及对毒性复发的警惕性。

静脉注射必须以静脉输注的方式进行。在输注之前，应注意确保静脉导管或针头处于正确的位置并能正常工作。 Vumon给药不当可能导致外渗，导致局部组织坏死和/或血栓性静脉炎。在某些情况下，在以0.1至0.2 mg / mL的浓度注入Vumon的24小时内，发生了中央静脉通路装置的闭塞。在输注过程中需要经常观察以最小化这种风险。

实验室测试

在Vumon治疗过程中，应定期进行全血细胞计数并评估肾和肝功能。它们应在治疗前以及治疗期间和之后的临床适当间隔内进行。用Vumon治疗之前，至少应确定一种血液学状态。

药物相互作用

在一项测试了34种不同药物的研究中，小剂量但有意义的浓度是治疗上相关浓度的甲苯磺丁酰胺，水杨酸钠和磺胺甲基咪唑取代了新鲜人血清中的蛋白质结合的替尼泊苷。由于替尼泊苷与血浆蛋白的结合力极高，结合力的这些小幅下降可能导致血浆中游离药物水平的大幅提高，从而增强药物毒性。因此，对接受这些其他药物的患者使用Vumon时应谨慎。与氨甲蝶呤并用时，替尼泊苷的血浆动力学没有变化。但是，氨甲蝶呤的血浆清除率略有增加。在存在替尼泊苷的情况下，在体外观察到氨甲蝶呤的细胞内水平增加。

致癌，诱变，生育力受损

患有SJCRH且ALL缓解的儿童，每周或每周两次接受Vumon维持治疗（加其他化疗药物），患继发性急性非淋巴细胞性白血病（ANLL）的相对风险约为按其他方法治疗的患者的12倍密集的时间表。

Vumon用于缓解和/或巩固治疗的短期疗程与继发性ANLL的风险增加无关，但所评估的患者人数很少。必须逐案权衡从Vumon获得的潜在利益与诱发继发性白血病的潜在风险。尚未有人在实验动物中研究过替尼泊苷的致癌性。据报道，具有相似作用机理和致突变性的化合物具有致癌性，应将替尼泊苷视为人类潜在的致癌物。在各种细菌和哺乳动物遗传毒性测试中，Teniposide已被证明具有致突变性。这些包括在Ames /沙门氏菌和枯草芽孢杆菌细菌诱变分析中的积极诱变作用。如通过碱性洗脱在人肺癌来源的细胞系中测量的那样，替尼泊苷引起中国仓鼠卵巢细胞和小鼠淋巴瘤细胞的基因突变和DNA损伤。此外，替尼泊苷在体外培养的人淋巴细胞原代培养物中和在体外L5178y / TK +/-小鼠淋巴瘤细胞中诱导染色体结构异常。在用替尼泊苷处理的怀孕的瑞士白化病小鼠的胚胎组织中体内观察到染色体畸变。替尼泊苷还引起中国仓鼠卵巢细胞中姐妹染色单体交换的剂量相关增加，并且已证明在器官发生过程中接受替尼泊苷的大鼠具有胚胎毒性和致畸性。从妊娠后第6天到第16天的隔日，以1.0至3.0 mg / kg /天的剂量静脉内治疗孕鼠，导致胚胎发育，产前死亡率和胎儿异常发育迟缓。

怀孕

请参阅警告。

护理母亲

尚不清楚该药物是否从人乳中排泄。由于许多药物会从人乳中排出，并且由于哺乳婴儿可能会出现严重的不良反应，因此应考虑停止Vumon疗法对母亲的重要性，决定是否停止哺乳或停用该药物。

儿科用

在7项研究中对不良事件进行了评估，涉及303名患者（年龄范围0.5个月至20岁），他们接受Vumon单药治疗（请参阅“不良反应” ）。这些调查均未报告任何特定年龄组与不良反应之间的关联。

唐氏综合症患者

唐氏综合症和白血病患者可能对骨髓抑制化疗特别敏感，因此，应减少这些患者的Vumon初始剂量。建议第一疗程的Vumon应以通常剂量的一半服用。根据个别患者早期疗程中遇到的骨髓抑制和粘膜炎的程度，可以更高剂量施用后续疗程。

不良反应

下表显示了对7项研究的文献报告中包含的数据进行分析得出的不良反应发生率，这些研究涉及303名儿科患者，其中Vumon作为单一药物以多种剂量和时间表注射各种血液恶性肿瘤和实体瘤。由于个别研究并未解决列出的每个事件的发生，因此可评估给定事件的患者总数不是303。这7项研究中有5项评估了Vumon在血液系统恶性肿瘤（例如白血病）中的活性。因此，这些患者中有许多在开始使用Vumon治疗时血液学状况异常，并有望发展为治疗的显着骨髓抑制指标。

血液毒性

当与其他化学治疗剂一起使用时，Vumon会导致严重的骨髓抑制。脓毒症有时是致命的，可能是严重的骨髓抑制的结果。当使用难治性ALL所需的剂量和方案的Vumon治疗方案时，可以预期到早期严重骨髓抑制的早期发作和延迟恢复，因为骨髓发育不良是治疗的理想终点。在Vumon与其他抗肿瘤药联合治疗的患者中，有或没有急性白血病前期急性非淋巴细胞白血病（ANLL）的报道。 （请参阅预防措施：致癌，诱变，生育力受损。）

胃肠道毒性

恶心和呕吐是最常见的胃肠道毒性，在可评估的小儿患者中发生率为29％。这种恶心和呕吐的严重程度通常为轻度至中度。

低血压

在2％的可评估儿科患者中，已有快速静脉给药后出现短暂性低血压的报道。据报道，一名老年患者接受Vumon联合疗法治疗非白血病性恶性肿瘤，可能因心律失常和顽固性低血压而猝死。

没有其他心脏毒性或心电图改变的记录。没有发现延迟性低血压。

过敏反应

据报道，约有5％的接受静脉内Vumon治疗的可评估儿科患者发生以寒战，发烧，心动过速，潮红，支气管痉挛，呼吸困难，皮疹和血压变化（高血压或低血压）为特征的超敏反应。在脑肿瘤患者和神经母细胞瘤患者中，对Vumon过敏反应的发生率似乎有所增加。

中枢神经系统

据报道，同时接受硫酸长春新碱和Vumon治疗的患者有神经毒性，包括严重的神经病变。

在接受研究性大剂量Vumon输注并经止吐药预处理的患者中，观察到急性中枢神经系统抑制和低血压。止吐药的镇静作用和Vumon制剂的酒精含量可能会使接受高于建议剂量的Vumon的患者处于中枢神经系统抑制的风险中。

脱发症

在9％接受Vumon单药治疗的可评估儿科患者中，观察到了脱发，有时会发展为完全脱发。它通常是可逆的。

其他不良反应

已经报告了以下不良反应：头痛，精神错乱和虚弱。头痛和混乱与超敏反应有关。

过量

在接受高于建议剂量的Vumon的患者中，还观察到急性中枢神经系统的抑郁，低血压和代谢性酸中毒，并且还接受了止吐药的治疗。

没有已知的针对Vumon过量的解毒剂。过量用药的预期并发症是继发于骨髓抑制。治疗应包括支持治疗，包括指示的血液制品和抗生素。

Vumon剂量和管理

注意：未稀释的Vumon与用于准备输注溶液的塑料设备或装置接触可能会导致软化或破裂以及可能的药品泄漏。这种影响还没有被报道Vumon的稀释液。

为了防止提取增塑剂DEHP [邻苯二甲酸二（2-乙基己基）酯]，应在不含DEHP的LVP容器（例如玻璃或聚烯烃塑料袋或容器）中制备Vumon溶液。

应将Vumon溶液与不含DEHP的静脉内给药套件一起使用。

在一项研究中，采用含165毫克/米2的Vumon和300毫克/米2的阿糖胞苷的组合静脉注射治疗了未能通过含阿糖胞苷方案的诱导的儿童期ALL患者，每周两次，共8至9剂。在另一项研究中，接受Vumon 250 mg / m 2和长春新碱1.5 mg / m 2的静脉联合治疗，对儿童期对长春新碱/泼尼松治疗无效的ALL患者进行每周4至8周和泼尼松40 mg / m 2的治疗口服28天。

肝功能不全和/或肾功能不全的患者缺乏足够的数据，但对于肾或肝功能不全的患者可能需要调整剂量。

准备和给药注意事项

在处理和准备Vumon溶液时应格外小心。已经发布了一些有关正确处理和处置抗癌药物的指南。 1-4可能会发生由于意外接触Vumon而引起的皮肤反应。为了最大程度地减少皮肤接触的风险，在处理装有Vumon的安瓿时，请始终戴上防渗手套。如果Vumon溶液接触到皮肤，请立即用肥皂和水彻底清洗皮肤。如果Vumon接触粘膜，则应立即用水彻底冲洗。下面列出的参考中提供了更多信息。

静脉给药的准备

必须用5％葡萄糖注射液（USP）或0.9％氯化钠注射液（USP）稀释Vumon，以使最终的替尼泊苷浓度为0.1 mg / mL，0.2 mg / mL，0.4 mg / mL或1.0 mg / mL。在5％葡萄糖注射液，USP或0.9％氯化钠注射液，USP中制备的溶液，其Teniposide浓度为0.1 mg / mL，0.2 mg / mL或0.4 mg / mL在室温下稳定至制备后的24小时。应在制备的4小时内施用最终替尼泊苷浓度为1.0 mg / mL的Vumon溶液，以减少沉淀的可能性。不建议冷冻Vumon解决方案。在玻璃和塑料肠胃外溶液容器中，稳定性和使用时间是相同的。

尽管溶液在指定的条件下化学稳定，但在推荐的浓度下可能会发生替尼泊苷的沉淀，特别是如果稀释后的溶液比准备用于肠胃外给药的药物溶液受到更多的搅拌时更是如此。另外，应尽量减少给药前的储存时间，并应注意避免稀释溶液与其他药物或液体接触。在溶液和容器允许的情况下，给药前应目视检查肠胃外药品是否存在颗粒物和变色。据报道，在输注稀释至浓度为0.1至0.2 mg / mL的替尼泊苷的Vumon的24小时输注过程中会出现沉淀，导致多名患者的中心静脉通路被阻塞。肝素溶液会引起替尼泊苷的沉淀，因此，在施用Vumon之前和之后，应使用5％葡萄糖注射液USP或0.9％氯化钠注射液USP彻底冲洗给药装置。

快速静脉注射后出现低血压的报道。建议至少在30到60分钟内施用Vumon溶液。不应通过快速静脉内注射给予Vumon。

在24小时的研究中，根据产品的实际使用情况（相对于稀释强度，稀释剂和给药速度）模拟情况，0.1至1.0 mg / mL的稀释液在化学上至少稳定了24小时。从PVC容器中收集到的存在可萃取的DEHP [邻苯二甲酸二（2-乙基己基）酯]的数据表明，该含量随时间和溶液浓度的增加而增加。对于0.9％的氯化钠注射液USP和5％右旋糖注射液USP，数据似乎相似。因此，不建议使用PVC容器。

同样，建议使用非DEHP静脉给药套件。脂质给药套件或含DEHP的硝酸甘油含量低的套件可将患者的DEHP暴露水平保持在较低水平，适合使用。稀释后的溶液在室温和光照条件下，与推荐的静脉给药装置和LVP容器在化学和物理上兼容长达24小时。由于可能沉淀，因此不能保证与其他药物，输液材料或静脉内泵的相容性。

稳定性

如果将Vumon的未开封安瓿瓶在冷藏（2°-8°C）下的原始包装中存放，则在包装上注明的日期之前一直稳定。冻结不会对产品产生不利影响。

Vumon如何提供

Vumon®（替尼泊苷注射）

存储

将未打开的安瓿瓶在冷藏（2°-8°C）下保存。保留在原包装中以避光。

参考资料

1. NIOSH警告：在医疗机构中，防止职业性接触抗肿瘤药和其他危险药物。 2004年。美国卫生与公共服务部公共卫生服务局，疾病控制与预防中心，美国国家职业安全与卫生研究所DHHS（NIOSH）出版号2004-165。
2. OSHA技术手册，TED 1-0.15A，第VI节：第2章。控制职业性接触有害药物。 OSHA，1999年。http：//www.osha.gov/dts/osta/otm/otm_vi/otm_vi_2.html。
3. 美国卫生系统药剂师协会。 ASHP处理危险药物的准则。我是J Health-Syst Pharm 。 2006; 63：1172-1193。
4. Polovich M，White JM，LOL Kelleher编。 2005。化学疗法和生物疗法指南和实践建议。第二版。宾夕法尼亚州匹兹堡：肿瘤护理学会。

®凡毕士是施贵宝公司的注册商标。

制造用于：
百时美施贵宝公司
普林斯顿，新泽西州08543美国
意大利制造

1050966A7

2011年10月修订

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代表性包装

有关Vumon可用软件包的完整列表，请参见“如何提供”部分。

NDC 0015-3075-19
5毫升
Vumon®
（替尼泊苷注射液）
50毫克/ 5毫升（10毫克/毫升）
注意：需要稀释
阅读随附的包装说明书
处理容器时，请始终戴手套。
警告：细胞毒性剂
冷藏保存（2°-8°C）
避光保护
百时美施贵宝公司
普林斯顿，新泽西州08543美国
1050967A4
意大利制造