Zaltrap的适应症和用法

Zaltrap与氟尿嘧啶，亚叶酸钙蛋白，伊立替康（FOLFIRI）结合用于治疗转移性结直肠癌（mCRC）的患者，该患者对含草酸铂方案的耐药或已进展。

Zaltrap剂量和给药

推荐剂量和时间表

Zaltrap的推荐剂量是每两周1个小时静脉输注4 mg / kg实际体重，并与FOLFIRI结合使用，直至疾病进展或出现无法接受的毒性。在治疗当天，在FOLFIRI方案的任何成分之前都要先服用Zaltrap。

有关这些药物的推荐剂量和剂量修改，请参考有关伊立替康，氟尿嘧啶和亚叶酸的处方信息。

不良反应的剂量调整

停止Zaltrap进行以下操作：

• 严重出血[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 胃肠道穿孔[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 伤口愈合不良[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 瘘管形成[见警告和注意事项（5.4） ]
• 高血压危机或高血压脑病[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 动脉血栓栓塞事件（ATE） [请参阅警告和注意事项（5.6） ]
• 肾病综合征或血栓性微血管病（TMA） [请参阅警告和注意事项（5.7） ]
• 可逆性后脑白质脑病综合征（RPLS） [请参阅警告和注意事项（5.10） ]

暂时暂停Zaltrap：

• 择期手术前至少4周[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 对于不受控制的高血压，直至得到控制。恢复后，将Zaltrap剂量永久降低至每公斤2 mg [请参阅警告和注意事项（5.5） ] 。
• 对于每24小时或更长时间2克蛋白尿。每24小时蛋白尿少于2克时恢复。对于复发性蛋白尿，应暂停Zaltrap直至蛋白尿每24小时少于2克，然后将Zaltrap剂量永久降低至每千克2 mg [请参阅警告和注意事项（5.7） ] 。

准备和管理

制备

在使用前，先目视检查小瓶。 Zaltrap是一种透明，无色至浅黄色的溶液。如果溶液变色或浑浊或溶液中含有颗粒，请勿使用小瓶。

取出Zaltrap的处方剂量并在0.9％USP氯化钠注射液或5％USP葡萄糖注射液中稀释，以达到0.6 mg / mL至8 mg / mL的最终浓度。

初次穿刺后请勿重新进入样品瓶。丢弃小瓶中任何未使用的部分。

使用装有邻苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（DEHP）的聚氯乙烯（PVC）输液袋或聚烯烃输液袋。

将稀释的Zaltrap冷藏在2°C至8°C（36°F至46°F）冷藏最多24小时，或在20°C至25°C（68°F至77°F）的受控室温下存放最多24小时。到8个小时。丢弃输液袋中任何未使用的部分。

行政

通过0.2微米的聚醚砜过滤器，在1小时内以静脉输液的形式施用稀释的Zaltrap溶液。请勿使用聚偏二氟乙烯（PVDF）或尼龙制成的过滤器。

请勿静脉推注或推注。

请勿在同一输液袋或静脉输液管中将Zaltrap与其他药物混合使用。

使用由以下材料之一制成的输液器管理Zaltrap：

• 含DEHP的PVC
• 不含DEHP的PVC，含三辛酸三辛酯（TOTM）
• 聚丙烯
• 聚乙烯衬里PVC
• 聚氨酯

剂型和优势

Zaltrap是一种透明，无色至浅黄色的溶液，可用于：

• 注射剂：单剂量小瓶中的100 mg / 4 mL（25 mg / mL）溶液
• 进样：单剂量小瓶中的200 mg / 8 mL（25 mg / mL）溶液

禁忌症

没有。

警告和注意事项

出血

Zaltrap治疗的患者出血的风险增加，包括严重的，甚至致命的出血事件。在患有mCRC的患者中，据报道，接受Zaltrap / FOLFIRI治疗的患者有38％发生出血/出血（所有级别），而接受安慰剂/ FOLFIRI治疗的患者为19％。据报道，接受Zaltrap / FOLFIRI的患者中有3％发生了3-4级出血事件，包括胃肠道出血，血尿和术后出血，而接受安慰剂/ FOLFIRI的患者只有1％。接受Zaltrap的患者还发生了严重的颅内出血和肺部出血/咯血，包括致命事件。

监视患者是否有出血迹象和症状。严重出血的患者请勿启动Zaltrap。在发生严重出血的患者中停用Zaltrap [请参阅剂量和给药方法（2.2） ] 。

胃肠道穿孔

接受Zaltrap的患者可能发生胃肠道（GI）穿孔，包括致命的GI穿孔。在三项安慰剂对照的临床研究（结直肠癌，胰腺癌和肺癌人群）中，Zaltrap治疗的患者胃肠道穿孔（所有级别）的发生率为0.8％，安慰剂治疗的患者为0.3％。 Zaltrap治疗的患者中有0.8％发生了3-4级胃肠穿孔，安慰剂治疗的患者中发生了0.2％的胃肠道穿孔。

监测患者胃肠道穿孔的体征和症状。经历胃肠穿孔的患者应停止Zaltrap治疗[见剂量和给药方法（2.2） ] 。

伤口愈合不良

Zaltrap / FOLFIRI方案治疗2例患者（0.3％），报告了3级伤口愈合不良。

在进行选择性手术之前，请至少扣留Zaltrap 4周。大手术后至少4周内不要使用Zaltrap，直到伤口完全愈合为止。对于较小的手术，例如中心静脉通路的放置，活检和拔牙，一旦手术伤口完全愈合，就可以开始/恢复Zaltrap。在伤口愈合不良的患者中停用Zaltrap。解决伤口愈合并发症后恢复Zaltrap的安全性尚未确定[参见剂量和用法（2.2） ] 。

瘘管形成

Zaltrap治疗的患者中，涉及胃肠道和非胃肠道的瘘管形成发生率更高。在mCRC患者中，在接受Zaltrap / FOLFIRI方案治疗的611名患者中有9名患者（1.5％）报告了瘘管（肛门，肠，肠，皮肤，阴道，肠道部位），在使用安慰剂/ FOLFIRI方案治疗的605名患者中有3名患者（0.5％）。 。 Zaltrap治疗的2例患者（0.3％）和安慰剂治疗的1例患者（0.2％）发生3级GI瘘管形成。

在发生瘘管的患者中停用Zaltrap治疗[请参阅剂量和给药方法（2.2） ] 。

高血压

Zaltrap增加3-4级高血压的风险。没有将Zaltrap应用于NYHA III级或IV级心力衰竭患者的临床试验经验。在mCRC患者中，有1.5％的安慰剂/ FOLFIRI治疗患者和19％的Zaltrap / FOLFIRI治疗患者报告了3级高血压（定义为需要对现有的降压治疗或一种以上药物进行治疗）。 Zaltrap / FOLFIRI治疗的1例患者（0.2％）报道了4级高血压（高血压危象）。在接受Zaltrap / FOLFIRI治疗的3至4级高血压患者中，有54％在治疗的前两个周期发作。

在使用Zaltrap进行治疗期间，每两周或更频繁地监测血压，如临床指示的那样。进行适当的降压治疗，并继续定期监测血压。在不受控制的高血压患者中暂时停用Zaltrap，直到其得到控制为止，并在随后的周期中将Zaltrap剂量永久性降低至2 mg / kg。患有高血压危象或高血压脑病的患者应停用Zaltrap [请参阅剂量和给药方法（2.2） ] 。

动脉血栓栓塞事件

接受过Zaltrap的患者发生ATE的频率更高，包括短暂性脑缺血发作，脑血管意外和心绞痛。在mCRC患者中，据报道，接受Zaltrap / FOLFIRI治疗的患者为2.6％，而接受安慰剂/ FOLFIRI治疗的患者为1.7％。 Zaltrap / FOLFIRI治疗的11例患者（1.8％）发生了3–4级事件，安慰剂/ FOLFIRI治疗的4例患者（0.7％）发生了。

在发生ATE的患者中停用Zaltrap [请参阅剂量和给药方法（2.2） ] 。

蛋白尿

Zaltrap治疗的患者中，严重的蛋白尿，肾病综合征和血栓性微血管病（TMA）的发生频率更高。在患有mCRC的患者中，据报道Zaltrap / FOLFIRI治疗的患者中蛋白尿为62％，而安慰剂/ FOLFIRI治疗的患者为41％。 Zaltrap / FOLFIRI治疗的患者中8％发生3–4级蛋白尿，而安慰剂/ FOLFIRI治疗的患者中则发生1％ [见不良反应（6.1） ] 。 Zaltrap / FOLFIRI治疗的2例患者（0.5％）发生肾病综合征，而安慰剂/ FOLFIRI治疗的患者均无肾病综合征。在完成的研究中，有2258名癌症患者中有3名报道了TMA。

通过尿液试纸分析和/或尿蛋白肌酐比值（UPCR）监测蛋白尿，以了解Zaltrap治疗期间蛋白尿的发生或恶化。对于蛋白质≥2+的量油尺或UPCR大于1的患者，应进行24小时尿液收集。

Zaltrap暂停服用蛋白尿，每24小时2克或更多，当蛋白尿少于24克，每24小时恢复。如果复发，应暂停直至蛋白尿每24小时少于2克，然后将Zaltrap剂量永久降低至每千克2 mg。在患有肾病综合征或TMA的患者中停用Zaltrap [请参阅剂量和给药方法（2.2） ] 。

中性粒细胞减少和中性粒细胞减少并发症

接受Zaltrap的患者发生中性粒细胞减少症并发症（发热性中性粒细胞减少和中性粒细胞减少）的发生率更高。在mCRC患者中，接受Zaltrap / FOLFIRI治疗的患者中有37％发生3-4级中性粒细胞减少，而使用安慰剂/ FOLFIRI治疗的患者中有30％ [见不良反应（6.1） ] 。 Zaltrap / FOLFIRI治疗的患者中有4％发生3–4级发热性中性粒细胞减少，而安慰剂/ FOLFIRI治疗的患者中则为2％。 Zaltrap / FOLFIRI治疗的患者中有1.5％发生3–4级中性粒细胞减少感染/败血症，安慰剂/ FOLFIRI治疗的患者中有1.2％发生中性粒细胞减少。

在基线和Zaltrap的每个周期开始之前，用差异计数监控CBC。延迟Zaltrap / FOLFIRI直至中性粒细胞计数等于或高于1.5×10 9 / L。

腹泻和脱水

Zaltrap / FOLFIRI治疗的患者严重腹泻的发生率增加。在mCRC患者中，据报道Zaltrap / FOLFIRI治疗的患者中有19％发生3–4级腹泻，而安慰剂/ FOLFIRI治疗的患者中则为8％。 Zaltrap / FOLFIRI治疗的患者中有4％发生3至4级脱水，而安慰剂/ FOLFIRI治疗的患者则为1％ [见不良反应（6.1） ] 。与65岁以下的患者相比，年龄在65岁以上的患者腹泻的发生率有所增加[请参见特定人群的使用（8.5） ] 。密切监测老年患者的腹泻情况。

可逆性后脑白质脑病综合征

在Zaltrap单一疗法或化学疗法联合治疗的3795例患者中，有0.5％报道了RPLS（也称为后可逆性脑病综合征）。

通过磁共振成像（MRI）确认RPLS的诊断，并在发展RPLS的患者中停用Zaltrap。症状通常会在几天之内消退或改善，尽管有些患者经历了持续的神经系统后遗症或死亡[见剂量和给药方法（2.2） ] 。

胚胎-胎儿毒性

基于动物研究的发现及其作用机理，Zaltrap对孕妇服用可引起胎儿伤害。在器官形成期间给予ziv-aflibercept的兔子暴露量约为人类在4 mg / kg剂量下暴露量的0.3倍，因此对兔子具有胚胎毒性和致畸性。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。劝告有生殖潜力的女性在使用Zaltrap治疗期间以及最后一次给药后1个月内使用有效的避孕方法[请参阅在特定人群中使用（ 8.1，8.3 ） ] 。

不良反应

标签上其他地方描述了以下临床上显着的不良反应：

• 出血[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 胃肠道穿孔[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 伤口愈合不良[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 瘘管形成[见警告和注意事项（5.4） ]
• 高血压[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 动脉血栓栓塞事件[请参阅警告和注意事项（5.6） ]
• 蛋白尿[请参阅警告和注意事项（5.7） ]
• 中性粒细胞减少和中性粒细胞减少并发症[请参阅警告和注意事项（5.8） ]
• 腹泻和脱水[请参阅警告和注意事项（5.9） ]
• 可逆性后脑白质脑病综合征[见警告和注意事项（5.10） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在VELOR（EFC102621）中评估了Zaltrap与FOLFIRI联合使用的安全性[参见临床研究（14） ]。患者每两周（一个周期）静脉内接受Zaltrap 4 mg / kg（N = 611）或安慰剂（N = 605）静脉注射FOLFIRI。患者接受了Zaltrap / FOLFIRI的9个周期的中位数。

Zaltrap / FOLFIRI组中最常见的3-4级不良反应（≥5％）是中性粒细胞减少，腹泻，高血压，白细胞减少，口腔炎，疲劳，蛋白尿和乏力。

接受Zaltrap / FOLFIRI方案治疗的患者中，≥1％导致永久停药的最常见不良反应是乏力/疲劳，感染，腹泻，脱水，高血压，口腔炎，静脉血栓栓塞事件，中性粒细胞减少和蛋白尿。

Zaltrap剂量在17％的患者中减少和/或省略。用Zaltrap / FOLFIRI治疗的患者中有60％发生了周期延迟> 7天。

Zaltrap / FOLFIRI组最常见的不良反应（≥20％）为白细胞减少症，腹泻，中性粒细胞减少，蛋白尿，AST增加，口腔炎，疲劳，血小板减少，ALT升高，高血压，体重减轻，食欲下降，鼻epi，腹痛，声音障碍，血清肌酐升高和头痛。

与VELOR中接受安慰剂/ FOLFIRI的患者相比，接受Zaltrap联合FOLFIRI的患者发生≥5％（所有年级）的不良反应和实验室异常的发生率高于接受安慰剂/ FOLFIRI的患者，发生率≥2％如表1所示。VELOR的设计并未证明Zaltrap / FOLFIRI的不良反应速率与安慰剂/ FOLFIRI的下列不良反应相比有统计学显着差异。

与接受安慰剂/ FOLFIRI的患者（33％，所有等级； 7％，3-4级）相比，接受Zaltrap / FOLFIRI的患者（所有等级为46％； 12％，3-4级）的发生频率更高，包括尿路感染，鼻咽炎，上呼吸道感染，肺炎，导管部位感染和牙齿感染。

在mCRC患者中，已报道Zaltrap / FOLFIRI（0.3％）和安慰剂/ FOLFIRI（0.5％）引起严重的超敏反应。

在mCRC患者中，接受Zaltrap / FOLFIRI治疗的患者中有9％发生了静脉血栓栓塞事件（VTE），主要由深部静脉血栓形成和肺栓塞组成，而使用安慰剂/ FOLFIRI治疗的患者中发生了7％。 Zaltrap / FOLFIRI治疗的患者中有8％发生3–4级VTE，安慰剂/ FOLFIRI治疗的患者中发生了6％VTE。 Zaltrap / FOLFIRI治疗的患者中有5％发生肺栓塞，而安慰剂/ FOLFIRI治疗的患者中有3.4％发生肺栓塞。

免疫原性

与所有治疗性蛋白质一样，具有免疫原性的潜力。抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，这些因素包括测定方法，样品处理，样品收集的时机，伴随用药和基础疾病。由于这些原因，将下述研究中的抗体发生率与其他研究或其他产品中的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

在15项研究中，患有各种癌症的患者中，有1.4％（41/2862）的患者基线时检测为抗产品抗体（APA）阳性。接受静脉注射ziv-aflibercept的患者的APA发生率为3.1％（53/1687），而接受安慰剂的患者为1.7％（19/1134）。在APA呈阳性且有足够的样品进行进一步测试的患者中，在接受ziv-aflibercept治疗的48位患者中有17位和接受安慰剂的40位患者中有2位检测到中和抗体。

具有阳性中和抗体的患者的平均游离ziv-aflibercept谷浓度低于总人群。无法基于有限的可用数据评估中和抗体对功效和安全性的影响。

上市后经验

在Zaltrap的批准后使用过程中，已经确认了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

肌肉骨骼和结缔组织疾病：颌骨坏死

心脏疾病：心脏衰竭，射血分数降低

血管疾病：动脉（包括主动脉）动脉瘤，解剖和破裂

药物相互作用

Zaltrap尚未进行专门的药物相互作用研究。在ziv-aflibercept与irinotecan / SN-38或氟尿嘧啶之间未发现临床上重要的药代动力学相互作用[请参见临床药理学（12.3） ] 。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

基于动物繁殖研究的发现及其作用机理[请参见临床药理学（12.1） ] ，Zaltrap对孕妇服用可引起胎儿伤害。暴露于Zaltrap的孕妇中没有足够的数据来评估风险。在器官形成期间施用ziv-aflibercept在兔子中的胚胎毒性和致畸性约为4 mg / kg剂量下人暴露量的0.3倍（见数据） 。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。

在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

数据

动物资料

在怀孕的兔子中，在器官发生期间施用ziv-aflibercept会导致植入后损失和外在性增加（包括ana骨，脐疝，diaphragm疝和胃，裂，pa裂，外rod和肛门闭锁），内脏（心脏，巨大的）剂量大于或等于3 mg / kg的骨骼胎儿畸形（包括融合的椎骨，胸骨和肋骨，足弓和肋骨以及骨化不完全），每3天一次（约0.3倍）以AUC为基础，以每公斤4毫克剂量的人体暴露量）。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中存在ziv-aflibercept或ziv-aflibercept对母乳喂养婴儿或产奶量的影响的数据。由于母乳喂养婴儿可能会出现严重的不良反应，因此建议女性在使用Zaltrap的过程中以及最后一次服药后的1个月内不要母乳喂养。

生殖潜力的男性和女性

验孕

在启动Zaltrap之前，请验证具有生殖潜力的女性的怀孕状况。

避孕

基于动物研究的数据及其作用机理，Zaltrap对孕妇服用可引起胎儿伤害[见在特定人群中使用（8.1） ] 。

女性

劝告有生殖潜力的女性患者在使用Zaltrap治疗期间以及最后一次服药后1个月内使用有效的避孕方法。

不孕症

建议具有生殖潜力的女性和男性患者Zaltrap可能会损害生殖功能和生育能力[请参见非临床毒理学（13.1） ] 。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。在21例2至21岁（中位年龄为12.9岁）的实体瘤患者中，评估了安全性和疗效，但尚未在剂量递增，安全性和耐受性研究（NCT00622414）中确定。在8例5至17岁的儿科患者中，首次服用后测定的游离ziv-aflibercept的平均消除半衰期在成人中先前观察到的值范围内。这些儿科患者的基于体重的最大耐受剂量低于已知的在mCRC成人中安全有效的剂量。

幼兽毒性数据

每周/每两周静脉内给予ziv-aflibercept，剂量为3 mg / kg（约占AUC 4 mg / kg人体暴露量的0.6倍，基于AUC）至成年的成年（性成熟）食蟹猴6个月至6个月会导致骨骼变化（对生长板以及轴向和阑尾骨骼的影响），鼻腔（隔膜和/或鼻甲萎缩/消失），肾脏（炎症性肾小球病），卵巢（成熟次数减少）卵泡，颗粒细胞和/或卵泡膜细胞）和肾上腺（炎症引起的空泡减少）。在另一项针对性未成熟食蟹猴的研究中（静脉内治疗3个月），有类似的效果。给药后恢复期后，骨骼和鼻腔的作用不可逆。

老人用

在611名mCRC患者中，接受Zaltrap / FOLFIRI治疗的患者中，有205名（34％）为65岁或以上，有33名（5％）为75岁或以上。与年轻患者相比，老年患者（≥65岁）的腹泻，头晕，乏力，体重减轻和脱水的发生率更高（≥5％）。密切监测老人患者的腹泻和脱水情况[见警告和注意事项（5.9） ]。

在接受Zaltrap / FOLFIRI治疗的<65岁和≥65岁的患者中，Zaltrap对总体生存的影响相似。

肾功能不全

肾功能不全的患者不建议调整剂量[见临床药理学（12.3） ] 。

肝功能不全

对于轻度（总胆红素>正常上限上限[ULN]的1至1.5倍和任何天冬氨酸转氨酶[AST]）和中度（总胆红素> 1.5到3倍正常上限[ULN]和任何AST）的肝功能不全的患者，不建议调整剂量[参见[临床药理学（12.3） 。在严重肝功能不全（总胆红素> 3倍正常值上限（ULN）和任何AST）的患者中，尚未对Zaltrap进行过研究。

Zaltrap说明

Ziv-aflibercept是一种血管内皮生长因子抑制剂。它是一种重组融合蛋白，由与人IgG1 Fc部分融合的人VEGF受体1和2胞外域的血管内皮生长因子（VEGF）结合部分组成。 Ziv-aflibercept是通过重组DNA技术在中国仓鼠卵巢（CHO）K-1哺乳动物表达系统中生产的。 Ziv-aflibercept是一种二聚体糖蛋白，蛋白质分子量为97道尔顿（kDa），并含有糖基化，占总分子量的15％，因此总分子量为115 kDa。

Zaltrap（ziv-aflibercept）注射剂是一种无菌，透明，无色至浅黄色，无热原，无防腐剂的静脉注射溶液。 Zaltrap以100 mg / 4 mL和200 mg / 8 mL的单剂量药瓶提供，配制成25 mg / mL ziv-aflibercept的聚山梨酯20（1 mg / mL），氯化钠（5.84 mg / mL），柠檬酸钠注射用水（USP）的pH值为6.2（1.45 mg / mL），磷酸钠（0.8 mg / mL）和蔗糖（200 mg / mL）。

Zaltrap-临床药理学

作用机理

Ziv-aflibercept充当与人VEGF-A结合的可溶性受体（对于VEGF-A 165 ，平衡解离常数K D为0.5 pM；对于VEGF-A 121 ，平衡解离常数K D为0.36 pM）；与人VEGF-B结合（K D为1.92 pM） ）和人类PlGF（PlGF-2的K D为39 pM）。通过与这些内源性配体结合，ziv-aflibercept可以抑制其同源受体的结合和激活。这种抑制作用可导致新血管形成减少和血管通透性降低。

在动物中，ziv-aflibercept被证明可抑制内皮细胞的增殖，从而抑制新血管的生长。 Ziv-aflibercept抑制小鼠异种移植结肠肿瘤的生长。

药效学

心脏电生理学

在一项随机，安慰剂对照研究中，对87位实体瘤患者评估了每三周6 mg / kg静脉注射Zaltrap对QTc间隔的影响。在研究中，未发现基于Fridericia校正方法的平均QT间隔相对于基线的平均QT间隔大（即，安慰剂校正后大于20 ms）。但是，由于研究设计的局限性，不能排除平均QTc间隔的小幅增加（即小于10 ms）。

药代动力学

使用特异性酶联免疫吸附测定（ELISA）测量游离和VEGF结合的ziv-aflibercept的血浆浓度。游离ziv-aflibercept浓度在2 mg / kg至9 mg / kg的剂量范围内表现出线性的药代动力学。第二剂达到游离ziv-aflibercept的稳态浓度。每两周施用4 mg / kg后，游离ziv-aflibercept的累积比率约为1.2。

消除

静脉内每两周以每公斤4 mg的剂量给药后，游离ziv-aflibercept的消除半衰期约为6天（4至7天）。

特定人群

根据人群药代动力学分析，年龄，种族和性别对游离ziv-aflibercept的暴露没有临床重要影响。体重≥100 kg的患者与体重50至100 kg的患者相比，全身暴露增加29％。

肝功能不全患者

根据人群药代动力学分析，其中包括轻度（总胆红素> ULN的1至1.5倍，任何AST，n = 63）和中度（总胆红素> ULN的1.5-3倍，任何AST，n = 5）肝功能不全的患者，总胆红素，AST和丙氨酸氨基转移酶对游离ziv-aflibercept清除率没有影响。目前尚无严重肝功能不全（总胆红素> ULN的3倍和任何AST）的患者的数据。

肾功能不全的患者

基于人群药代动力学分析，其中包括轻度（CL CR 50–80 mL / min，n = 549），中度（CL CR 30–50 mL / min，n = 96）和严重肾功能不全（CL CR < 30 mL / min，n = 5），肌酐清除率对游离ziv-aflibercept清除率无临床重要影响。

药物相互作用研究

根据交叉研究比较和人群药代动力学分析，在齐夫-阿非西普与伊立替康或氟尿嘧啶之间未发现具有临床意义的相互作用。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

尚未进行评估ziv-aflibercept致癌性或致突变性的研究。

Ziv-aflibercept损害了猴子的生殖功能和生育能力。在对性成熟的猴子进行的为期6个月的重复剂量毒理学研究中，ziv-aflibercept抑制了卵巢功能和卵泡发育，表现为：卵巢重量减少，黄体组织数量减少，成熟卵泡数量减少，子宫内膜萎缩和子宫肌层，阴道萎缩，黄体酮峰消失和月经出血。雄性猴子存在精子形态改变和精子活力降低。在所有受测剂量（包括最低受测剂量，每千克3 mg）观察到这些效果。在停止治疗后18周内观察到可逆性。猴子每公斤3 mg / kg的全身暴露（AUC）约为每公斤4 mg / kg患者的AUC的0.6倍。

动物毒理学和/或药理学

重复施用ziv-aflibercept会导致兔子伤口愈合延迟。在全层切除和切开皮肤伤口模型中，ziv-aflibercept给药可降低纤维反应，新血管形成，表皮增生/上皮再形成和拉伸强度。

临床研究

在VELOR（NCT00561470）中对Zaltrap的疗效进行了评估，这是一项对接受奥沙利铂为基础的联合治疗的患者或在接受治疗的6个月内或进展中有进展的mCRC患者进行的随机（1：1），双盲，安慰剂对照研究接受或不接受贝伐单抗的化疗。患者被随机分配在第1天的1小时内静脉内注射Zaltrap 4 mg / kg或安慰剂联合FOLFIRI（伊立替康180 mg / m 2在90分钟内静脉注射，亚叶酸[dl外消旋] 400 mg / m 2在2小时内静脉注射）在第1天的同一时间使用Y线，然后以400 mg / m 2的氟尿嘧啶静脉推注，然后以46小时的持续静脉输注的氟尿嘧啶2400 mg / m 2静脉注射。每两周重复两次手臂的治疗周期。对患者进行治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。根据东部合作肿瘤小组的表现状态（PS）（0对1对2）以及根据先前使用贝伐单抗的治疗方法（是或否）对随机分组。主要功效结局指标是总生存期（OS）。其他疗效结果指标包括无进展生存期（PFS）和总体缓解率（ORR）。

治疗组之间的人口统计学特征相似。总共将1226例患者随机分组，其中612例随机分配给Zaltrap组，614例随机分配给安慰剂组。中位年龄为61岁，男性为59％，白人为87％，亚裔为7％，黑人为3.5％，黑人的基线ECOG PS为0或1。在1226名随机分组的患者中，分别为89％和90分别接受安慰剂/ FOLFIRI和Zaltrap / FOLFIRI治疗的患者在转移/晚期情况下接受过先前以奥沙利铂为基础的联合化疗。共有346名患者（28％）接受了贝伐单抗联合先前基于奥沙利铂的治疗。

疗效结果总结在图1和表2中。

图1：VELOR的总体生存率的Kaplan-Meier曲线

根据随机分组的分层因素进行的总体生存的计划亚组分析得出，接受过贝伐单抗治疗的患者的HR为0.86（95％CI：0.68，1.1），而未接受贝伐单抗的患者的HR为0.79（95％CI：0.67，0.93）。贝伐单抗暴露。

供应/存储和处理方式

Zaltrap（ziv-aflibercept）注射液为透明，无色至浅黄色溶液，以单剂量小瓶形式提供，浓度为25 mg / mL。

NDC 0024-5840-01：纸箱包含一个100 mg / 4 mL（25 mg / mL）单剂量小瓶

NDC 0024-5841-01：纸箱包含一个200 mg / 8 mL（25 mg / mL）的单剂量小瓶

将Zaltrap小瓶存放在2°C至8°C（36°F至46°F）的冰箱中。将小瓶放在原始的外部纸箱中以防光照。丢弃未使用的部分。

病人咨询信息

出血

• Inform patients that Zaltrap can cause severe bleeding and advise patients to contact their healthcare provider for bleeding or symptoms of bleeding, including lightheadedness [see Warnings and Precautions (5.1) ] .

Gastrointestinal Perforation and Fistula Formation

• Advise patients to immediately contact their healthcare provider for signs and symptoms of gastrointestinal perforation or fistula [see Warnings and Precautions (5.2 , 5.4) ] .

伤口愈合不良

• Advise patients that Zaltrap may impair wound healing. Instruct patients to discuss any planned surgical procedure (including tooth extractions) with all their healthcare providers [see Warnings and Precautions (5.3) ] .

高血压

• Inform patients that Zaltrap can cause or exacerbate existing hypertension. Advise patients to undergo routine blood pressure monitoring and to contact their healthcare provider if blood pressure is elevated or if symptoms from hypertension occur including severe headache, lightheadedness, or neurologic symptoms [see Warnings and Precautions (5.5) ] .

Arterial Thromboembolic Events

• Inform patients of an increased risk of ATE [see Warnings and Precautions (5.6) ] .

Proteinuria

• Advise patients that they will need to undergo regular laboratory tests to monitor protein in their urine [see Warnings and Precautions (5.7) ] .

Neutropenia and Neutropenic Complications

• Advise patients to notify their healthcare provider of fever or other signs of infection [see Warnings and Precautions (5.8) ] .

Diarrhea and Dehydration

• Advise patients to notify the healthcare provider of severe diarrhea, vomiting, or severe abdominal pain [see Warnings and Precautions (5.9) ] .

Posterior Reversible Leukoencephalopathy Syndrome

• Advise patients to immediately contact their healthcare provider for new onset or worsening neurological function [see Warnings and Precautions (5.10) ] .

胚胎-胎儿毒性

Advise pregnant women and females of reproductive potential:

• of the potential risk to a fetus. Advise females to inform their healthcare provider of a known or suspected pregnancy [see Warnings and Precautions (5.11) , Use in Specific Populations (8.1) ] .
• to use effective contraception during treatment with Zaltrap and for 1 month following the last dose [see Use in Specific Populations (8.3) ] .

哺乳期

• Advise women not to breastfeed during treatment with Zaltrap and for 1 month following the last dose [see Use in Specific Populations (8.2) ] .

Aneurysms and Artery Dissections

• Advise patients to notify their healthcare provider if they have or have had an aneurysm (swelling/enlargement and weakening of part of a blood vessel) or artery dissection (tear in a blood vessel wall) [see Adverse Reactions (6.3) ] .

由制造：
sanofi-aventis US LLC
布里奇沃特，NJ 08807
A SANOFI COMPANY
US License No. 1752

Zaltrap is a registered trademark of Regeneron Pharmaceuticals, Inc.

©2020 sanofi-aventis US LLC

PRINCIPAL DISPLAY PANEL - 100 mg/4 mL Vial Carton

NDC 0024-5840-01

Zaltrap ®
(ziv-aflibercept)
Injection for
Intravenous Infusion

100 mg/4 mL
(25 mg/mL)

For intravenous infusion only.
Not to be administered by
other routes.
Hyperosmotic, must be diluted.

单剂量小瓶。
Discard unused portion

仅接收

SANOFI

PRINCIPAL DISPLAY PANEL - 200 mg/8 mL Vial Carton

NDC 0024-5841-01

Zaltrap ®
(ziv-aflibercept)
Injection for
Intravenous Infusion

200 mg/8 mL
(25 mg/mL)

For intravenous infusion only.
Not to be administered by
other routes.
Hyperosmotic, must be diluted.

单剂量小瓶。
Discard unused portion

仅接收

SANOFI