扎拉

Zarah的适应症和用法

Zarah®（屈螺酮炔雌醇片/）的适应症为妇女使用，以防止怀孕。

Zarah剂量和管理

如何服用Zarah

每天同一时间口服一次药片。漏服或错误服用药丸时，失败率可能会增加。

为了获得最大的避孕效果，必须按照泡罩包装上指示的顺序服用Zarah。遗失的单药应尽快记住。

如何启动Zarah

指导患者在月经期的第一天（第1天开始）或月经期开始后的第一个星期日（周日开始）开始服用Zarah。

第一天开始

在使用Zarah的第一个周期中，指示患者从月经周期的第1天开始每天服用一次蓝色Zarah。 （月经的第一天是第一天。）她应该连续21天每天服用一次蓝色Zarah，然后在第22到28天每天服用一颗桃片。应同时按照包装上的指示服用Zarah每天，最好在晚餐后或就寝时根据需要服用一些液体。 Zarah可以不考虑进餐而服用。如果Zarah在月经周期的第一天之后才第一次服用，则应该在连续服用产品的前7天之后才认为Zarah是有效的避孕药具。指导患者在前7天内使用非荷尔蒙避孕药作为后盾。应考虑在开始用药前排卵和受孕的可能性。

周日开始

在使用Zarah的第一个周期中，指示患者从月经期开始后的第一个星期日开始每天服用一次蓝色Zarah。她应连续21天每天服用一粒蓝色Zarah，然后在第22天到28天每天服用一粒桃片。应在每天的同一时间（最好在晚饭后或就寝时间）按照包装上的指示服用Zarah。根据需要加一些液体。 Zarah可以不考虑进餐而服用。直到连续7天服用产品后，Zarah才被视为有效的避孕药具。指导患者在前7天内使用非荷尔蒙避孕药作为后盾。应考虑在开始用药前排卵和受孕的可能性。

患者应按照相同的时间表，在她开始首次治疗的一周的同一天开始进行Zarah的下一个和所有随后的28天治疗。摄入最后一种桃片后，无论月经期是否已经结束或仍在进行中，她都应在第二天开始服用蓝色药片。在服用最后一种桃片之后的第二天，只要随后的Zarah周期开始，患者应使用另一种避孕方法，直到她连续7天每天服用蓝色Zarah。

从其他避孕药切换时

从另一种避孕药换药时，应该在开始服用一盒新的先前口服避孕药的同一天开始服用Zarah。

从避孕药以外的方法切换时

从透皮贴片或阴道环转换时，应在下一次应用到期时启动Zarah。从注射切换时，应在下一次注射剂量时开始Zarah。从宫内避孕药或植入物转换时，应在摘除当天开始Zarah。

退缩性出血通常在最后一剂蓝色药片后3天内发生。如果在服用Zarah时出现斑点出血或突破性出血，请指导患者按照上述方案继续服用Zarah。建议她这种类型的出血通常是暂时性的，没有意义；但是，请告知她，如果持续或长时间出血，应咨询医疗保健提供者。

如果按照指示服用Zarah，虽然怀孕的发生率很低，但如果不发生撤退性出血，请考虑怀孕的可能性。如果患者未遵循规定的给药时间表（错过了一个或多个活性药片或比应在的第二天开始服用），请在第一个错过的时期考虑怀孕的可能性，并采取适当的诊断措施。如果患者已遵循规定的方案并且连续两个月均未怀孕，则应排除怀孕。如果确认怀孕，请中止Zarah。

错过每一种活性蓝片都会增加怀孕的风险。有关遗漏药的其他患者说明，请参阅FDA批准的患者标签中的“如果遗失药该怎么办”部分。如果在漏服药片后发生突破性出血，通常是暂时性的，没有任何后果。如果患者错过一种或多种桃片，只要在适当的一天开始服用新周期的蓝片，她仍应避免怀孕。

对于不进行母乳喂养或中期流产后的产后妇女，由于血栓栓塞的风险增加，因此不早于产后4周开始服用Zarah。如果患者在产后开始接受Zarah的治疗并且还没有怀孕，请评估是否可能怀孕，并指示她使用其他避孕方法，直到她连续7天服用Zarah。

胃肠道疾病的建议

如果严重呕吐或腹泻，吸收可能不完全，应采取其他避孕措施。如果在服用片剂后3-4个小时内出现呕吐，可以认为是片剂遗漏。

剂型和优势

Zarah（屈螺酮/乙炔雌二醇）片剂以泡罩包装形式提供。

每个泡罩包装按以下顺序包含28个圆形未刻痕片剂：

• 21片蓝色药片，每片含有3 mg屈螺酮（DRSP）和0.03 mg乙炔雌二醇（EE），一侧带有“ 981 ”，另一侧带有“ WATSON ”。
• 7种惰性桃片，一侧刻有“ 983 ”，另一侧刻有“ WATSON ”。

禁忌症

不要向已知具有以下特征的女性开具Zarah的处方：

• 肾功能不全
• 肾上腺功能不全
• 动脉或静脉血栓形成疾病的高风险。例子包括众所周知的女性：
  • 如果年龄超过35岁，则冒烟[请参阅盒装警告和警告及注意事项（5.1） ]
  • 现在或以前有深静脉血栓形成或肺栓塞[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
  • 患有脑血管疾病[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
  • 患有冠状动脉疾病[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
  • 患有心脏的血栓性瓣膜或血栓性节律性疾病（例如，亚急性细菌性心内膜炎伴瓣膜病或心房颤动） [请参阅警告和注意事项（5.1） ]
  • 有遗传性或获得性高凝病[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
  • 患有无法控制的高血压[请参阅警告和注意事项（5.6） ]
  • 患有血管疾病的糖尿病[请参阅警告和注意事项（5.8） ]
  • 如果年龄在35岁以上，则患有局灶性神经系统症状的头痛或偏头痛，伴有或不伴有先兆[参见警告和注意事项（5.9） ]
• 未诊断的异常子宫出血[请参阅警告和注意事项（5.10） ]
• 乳腺癌或其他对雌激素或孕激素敏感的癌症，现在或以前[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 肝肿瘤（良性或恶性）或肝病[请参阅警告和注意事项（5.4）和在特定人群中的使用（8.7） ]
• 怀孕，因为没有理由在怀孕期间使用COC [请参阅警告和注意事项（5.11）和在特定人群中使用（8.1） ]
• 由于ALT升高的潜力，使用含有ombitasvir，paritaprevir / ritonavir的丙型肝炎药物组合（可能带有或不带有dasabuvir） [请参阅警告和注意事项（5.5）和药物相互作用（7.2） ]。

警告和注意事项

血栓栓塞性疾病和其他血管问题

如果发生动脉或静脉血栓形成（VTE）事件，请停止Zarah。

根据Zarah上目前可获得的信息，含DRSP的COC可能比含有孕激素左炔诺孕酮或某些其他孕激素的COC发生静脉血栓栓塞（VTE）的风险更高。流行病学研究比较了VTE的风险，报告的风险范围从无增加到增加了三倍。在新的COC用户或刚从不含DRSP避孕药的女性开始使用Zarah之前，应考虑她患有VTE的风险，考虑含DRSP的COC的风险和益处。已知的VTE危险因素包括吸烟，肥胖和VTE家族史，以及其他禁止使用COC的因素[参见禁忌症（4） ] 。

大量研究已将Zarah使用者的​​VTE风险与其他COC使用者（包括含左炔诺孕酮的COC）的风险进行了比较。表1汇总了监管机构要求或赞助的内容。

除了这些“调节性研究”以外，还进行了各种设计的其他研究。总体而言，有两项前瞻性队列研究（见表1 ）：美国批准后安全性研究Ingenix [Seeger 2007]，欧洲批准后安全性研究EURAS（欧洲主动监视研究）[Dinger 2007]。 EURAS研究的扩展，即长期主动监视研究（LASS），并未招募其他受试者，但仍继续评估VTE风险。共有三项回顾性队列研究：一项是由FDA资助的美国研究（见表1 ），另一项是丹麦的研究[Lidegaard 2009，Lidegaard 2011]。有两个病例对照研究：荷兰的MEGA研究分析[van Hylckama Vlieg 2009]和德国的病例对照研究[Dinger 2010]。有两项嵌套的病例对照研究评估了非致命性特发性VTE的风险：PharMetrics研究[Jick 2011]和GPRD研究[Parkin 2011]。所有这些研究的结果如图1所示。

图1：Zarah相对于含LNG的COC的VTE风险（调整后的风险＃ ）

风险比以对数标度显示；风险比<1表示DRSP的VTE风险较低，> 1表示DRSP的VTE风险增加。
*比较器“其他COC”，包括含LNG的COC
†LASS是EURAS研究的延伸
＃一些调整因素用上标字母表示：a）当前大量吸烟，b）高血压，c）肥胖，d）家族史，e）年龄，f）BMI，g）使用时间，h）VTE病史，i）纳入期，j）历年，k）受教育程度，l）使用时间，m）平价，n）慢性病，o）伴随用药，p）吸烟，q）接触时间，r）
（参考文献：Ingenix [Seeger 2007] 1 ，EURAS（欧洲主动监视研究）[Dinger 2007] 2 ，LASS（长期主动监视研究）[Dinger，未公开文件归档]，FDA资助的研究[Sidney 2011] 3 ，丹麦语[Lidegaard 2009] 4 ，丹麦再分析[Lidegaard 2011] 5 ，MEGA研究[van Hylckama Vlieg 2009] 6 ，德国案例对照研究[Dinger 2010] 7 ，PharMetrics [Jick 2011] 8 ，GPRD研究[Parkin 2011] 9 ）

尽管与未使用激素避孕药的人相比，使用激素避孕药的绝对VTE比率有所增加，但怀孕期间的比率甚至更高，尤其是在产后期间（见图2 ）。据估计，使用COC的妇女发生VTE的风险为每10,000妇女年3至9。在使用的第一年内，VTE的风险最高。来自各种COC的大规模前瞻性队列安全性研究的数据表明，与非COC用户相比，这种增加的风险在使用COC的前6个月中最大。此安全性研究的数据表明，最初开始COC或重新开始（遵循4周或更长时间的无丸剂间隔）相同或不同的COC后，存在最大的VTE风险。

停止使用COC后，由于口服避孕药引起的血栓栓塞性疾病的风险逐渐消失。

图2显示了未怀孕且未使用口服避孕药的妇女，使用口服避孕药的妇女，孕妇以及产后妇女发生VTE的风险。要考虑发展VTE的风险：如果随访10,000名未怀孕且未使用口服避孕药的妇女一年，则其中1至5名妇女会发展VTE。

图2：开发VTE的可能性

*妊娠数据基于参考研究中的实际怀孕时间。根据模型假设怀孕持续时间为9个月，该比率为每10,000 WY为7到27。

如果可行，请在大手术或其他已知有血栓栓塞风险增高的手术之前和之后至少2周停止Zarah。

对于非母乳喂养的妇女，请在分娩后的4周内开始使用Zarah。产后第三周后产后血栓栓塞的风险降低，而产后第三周后排卵的风险增加。

使用COC还会增加动脉血栓形成的风险，例如中风和心肌梗塞，尤其是在具有其他危险因素的女性中。

研究表明，COC会增加脑血管事件（血栓性和出血性中风）的相对风险和可归因风险，尽管一般而言，该风险在年龄较大（> 35岁），也吸烟的高血压女性中风险最大。 COC还会增加具有其他潜在危险因素的女性中风的风险。

患有心血管疾病危险因素的女性必须谨慎使用口服避孕药。

如果出现无法解释的视力丧失，眼球突出，复视，乳头水肿或视网膜血管病变，请停止Zarah。立即评估视网膜静脉血栓形成。 [请参阅不良反应（6） 。]

高钾血症

Zarah含有3 mg的孕激素DRSP，具有抗盐皮质激素的活性，包括高风险患者的高钾血症潜能，相当于25 mg的螺内酯。 Zarah是易患高钾血症（即肾功能不全，肝功能不全和肾上腺功能不全）的患者的禁忌症。每天接受长期，长期治疗可能会导致血清钾浓度升高的慢性病或疾病治疗的妇女，应在第一个治疗周期中检查其血清钾浓度。可能会增加血清钾浓度的药物包括ACE抑制剂，血管紧张素II受体拮抗剂，保钾利尿剂，补钾，肝素，醛固酮拮抗剂和NSAID。考虑长期和同时服用强效CYP3A4抑制剂的高危患者的血钾浓度监测。 CYP3A4的强抑制剂包括吡咯类抗真菌药（例如酮康唑，伊曲康唑，伏立康唑），HIV / HCV蛋白酶抑制剂（例如茚地那韦，博赛泼韦）和克拉霉素[请参见临床药理学（12.3） ]。

乳腺癌和生殖器官癌

当前患有或曾经患有乳腺癌的妇女不应使用Zarah，因为乳腺癌是一种激素敏感性肿瘤。

有大量证据表明，COC不会增加乳腺癌的发病率。尽管过去的一些研究表明，COC可能会增加乳腺癌的发病率，但最近的研究尚未证实这种发现。

一些研究表明，COC与宫颈癌或上皮内瘤变的风险增加有关。然而，关于这些发现在多大程度上可能是由于性行为和其他因素的差异引起争议。

肝病

如果出现黄疸，请中止Zarah。肝功能受损的患者中，类固醇激素可能代谢不良。肝功能的急性或慢性紊乱可能需要停止使用COC，直到肝功能指标恢复正常并且已排除COC因果关系为止。

肝腺瘤与COC的使用有关。归因风险估计为3.3个案例/ 100,000个COC用户。肝腺瘤破裂可能会因腹腔内出血而导致死亡。

研究表明，长期（> 8年）COC使用者患肝癌的风险增加。但是，COC用户中归因于肝癌的风险小于百万分之一用户。

有妊娠相关胆汁淤积病史的女性可能发生口服避孕药相关的胆汁淤积症。有COC相关胆汁淤积病史的女性可能在随后使用COC时复发。

伴随丙型肝炎治疗的肝酶升高的风险

在包含ombitasvir / paritaprevir / ritonavir的丙型肝炎联合药物治疗方案的临床试验期间，有或没有达沙布韦，其ALT升高大于正常上限（ULN）的5倍，包括某些情况下大于ULN的20倍。女性在使用含乙炔雌二醇的药物（例如COCs）中更为频繁。在开始用联合药物方案ombitasvir / paritaprevir / ritonavir联合或不联合dasabuvir进行治疗之前，应停用Zarah [见禁忌症（4） ] 。 Zarah可以在完成丙型肝炎联合药物治疗后约2周重新开始。

高血压

对于高血压控制良好的女性，监测血压，如果血压明显升高，则停止Zarah。高血压不受控制或患有血管疾病的高血压妇女不应使用COC。

据报道，服用COC的妇女血压升高，而老年妇女和使用时间延长的可能性更大。高血压的发生率随着孕激素浓度的增加而增加。

胆囊疾病

研究表明，COC使用者患胆囊疾病的相对危险性略有增加。

碳水化合物和脂质代谢作用

仔细监测服用Zarah的糖尿病前期和糖尿病妇女。 COC可能以剂量相关的方式降低葡萄糖耐量。

对于血脂异常不受控制的妇女，可以考虑采取其他避孕措施。一小部分妇女在服用COC时会有不利的脂质变化。

高甘油三酸酯血症或其家族病史的女性在使用COC时可能会增加胰腺炎的风险。

头痛

如果服用Zarah的妇女出现新的头痛，反复发作，持续性或重度头痛，请评估病因并在有指征时停止Zarah。

使用COC期间偏头痛的频率或严重程度增加（可能是脑血管事件的前兆）可能是立即停用COC的原因。

出血不规则

使用COC的患者有时会发生计划外（突破性或周期内）出血和斑点，特别是在使用头三个月期间。如果出血持续存在或在之前的常规周期后发生，请检查是否有怀孕或恶性肿瘤等原因。如果排除病理学和妊娠，出血的不规则现象可能会随着时间的流逝或随着其他COC的改变而解决。

十项避孕功效临床试验的数据（N = 2,467）表明，服用Zarah并发生计划外出血的女性百分比随时间的推移从第2周期的12％下降到6％（第13周期）。 Zarah试验中，共有2837名受试者中有24名受试者（<1％）由于出血投诉而中断治疗。这些被描述为出血，阴道出血，月经过多，异常戒断出血和月经过多。

大多数受试者（86％-88％）的计划出血事件的平均持续时间为4-7天。使用Zarah药片的女性即使没有怀孕，也可能没有抽血的现象。根据避孕药效试验的主题日记，在第2-13周期中，每个周期中有1-11％的女性未出现戒断出血。有些妇女可能会发生药后闭经或少经，特别是在已存在这种情况的情况下。

如果没有出现抽血，请考虑怀孕的可能性。如果患者未遵循规定的给药时间表（错过了一个或多个活性药片或比应在的第二天开始服用），请在第一个错过的时期考虑怀孕的可能性，并采取适当的诊断措施。如果患者已遵循规定的方案并且连续两个月均未怀孕，则应排除怀孕。

早孕之前或期间使用COC

广泛的流行病学研究表明，怀孕前使用口服避孕药的妇女出生缺陷的风险没有增加。研究还没有表明在怀孕初期无意中服用COC时有致畸作用，特别是在涉及心脏异常和四肢复位缺陷方面。

口服避孕药引起抽血的现象不应作为妊娠试验[见特定人群的使用（8.1） ] 。

萧条

应仔细观察有抑郁史的妇女，如果抑郁严重发作，则应停止Zarah的治疗。

干扰实验室测试

使用COC可能会改变某些实验室测试的结果，例如凝血因子，脂质，葡萄糖耐量和结合蛋白。接受甲状腺激素替代疗法的女性可能需要增加甲状腺激素的剂量，因为使用COC会增加甲状腺结合球蛋白的血清浓度[见药物相互作用（7.2） ] 。

DRSP会因其轻度的抗盐皮质激素活性而引起血浆肾素活性和血浆醛固酮的增加。

监控方式

服用COC的妇女应每年与她的医疗保健提供者进行一次血压检查和其他指定的医疗保健服务。

其他条件

在患有遗传性血管性水肿的女性中，外源性雌激素可能诱发或加剧血管性水肿的症状。黄褐斑可能偶尔发生，特别是在有妊娠黄褐斑病史的女性中。有黄褐斑倾向的女性在服用COC时应避免暴露于阳光或紫外线。

不良反应

标签中其他地方还讨论了使用COC引起的以下严重不良反应：

• 严重的心血管事件和中风[请参阅带框警告和警告和注意事项（5.1） ]
• 血管事件[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 肝病[请参阅警告和注意事项（5.4） ]

COC用户通常报告的不良反应是：

• 子宫不规则出血
• 恶心
• 乳房压痛
• 头痛

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此观察到的不良反应发生率无法直接与其他临床试验中的发生率进行比较，也可能无法反映实际观察到的发生率。

所提供的数据反映了Zarah（3 mg DRSP / 0.03 mg EE）在充分和良好控制的避孕研究中的使用经验（N = 2,837）。美国关键临床研究（N = 326）是一项多中心，开放标签的试验，针对18-35岁的健康女性，接受了长达13个周期的治疗。第二项关键性研究（N = 442）是一项针对Zarah与0.150 mg去氧孕烯/0.03 mg EE进行的多中心，随机，开放标签的比较性欧洲研究，研究对象为17至40岁的健康女性，治疗时间长达26个周期。

最常见的不良反应（≥2％的使用者）是：月经前综合征（13.2％），头痛/偏头痛（10.7％），乳房疼痛/压痛/不适（8.3％），恶心/呕吐（4.5％）腹痛/不适/温柔（2.3％）和情绪变化（抑郁，情绪低落，烦躁，情绪波动，情绪改变并影响不稳定性（2.3％））。

不良反应（≥1％），导致研究中断：

在2837名妇女中，有6.7％因不良反应而退出临床试验；导致停药的最常见不良反应是头痛/偏头痛（1.5％）。

严重不良反应：

抑郁症，肺栓塞，中毒皮肤萌出和子宫平滑肌瘤。

上市后经验

在批准使用屈螺酮和乙炔雌二醇片的过程中，发现了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

包括死亡在内的不良反应分为系统器官分类，并按频率排序。

血管疾病：静脉和动脉血栓栓塞事件（包括肺栓塞，深静脉血栓形成，心内血栓形成，颅内静脉窦血栓形成，矢状窦血栓形成，视网膜静脉阻塞，心肌梗塞和中风），高血压

肝胆疾病：胆囊疾病

免疫系统疾病：超敏反应

代谢和营养失调：高钾血症

皮肤和皮下组织疾病：黄褐斑

药物相互作用

请查阅所有同时使用的药物的标签，以获取有关与激素避孕药相互作用或酶改变潜能的更多信息。

其他药物对联合口服避孕药的影响

降低COC功效的物质：诱导某些酶的药物或草药产品，包括细胞色素P450 3A4（CYP3A4），可能会降低COC的功效或增加突破性出血。可能会降低激素避孕药功效的某些药物或草药产品包括苯妥英钠，巴比妥类药物，卡马西平，波生坦，氟苯甲酸酯，灰黄霉素，奥卡西平，利福平，托吡酯和含有圣约翰草的产品。口服避孕药与其他药物之间的相互作用可能导致突破性出血和/或避孕失败。建议女性在将酶诱导剂与COC一起使用时使用替代避孕方法或备用方法，并在停用酶诱导剂后继续备用避孕28天，以确保避孕的可靠性。

增加血浆中COC浓度的物质：阿托伐他汀与某些含有EE的COC并用会增加EE的AUC值约20％。抗坏血酸和对乙酰氨基酚可能会抑制结合，从而增加血浆EE浓度。

并用中度或强效CYP3A4抑制剂，例如吡咯类抗真菌药（例如酮康唑，伊曲康唑，伏立康唑，氟康唑），维拉帕米，大环内酯类药物（例如克拉霉素，红霉素），地尔硫卓和葡萄柚汁，可增加雌激素或血浆中血浆的浓度孕激素或两者兼有。在对绝经前妇女进行的一项临床药物相互作用研究中，每日一次并用DRSP 3 mg / EE 0.02 mg含片剂和强CYP3A4抑制剂的共同给药，酮康唑200 mg每天两次，持续10天导致DRSP全身暴露的中度增加。 EE的暴露量略有增加[参见警告和注意事项（5.2）和临床药理学（12.3） ] 。

人类免疫缺陷病毒（HIV）/丙型肝炎病毒（HCV）蛋白酶抑制剂和非核苷类逆转录酶抑制剂：在某些与HIV并用的情况下，雌激素和孕激素的血浆浓度发生了显着变化（增加或减少） / HCV蛋白酶抑制剂或非核苷类逆转录酶抑制剂。

抗生素：有服用激素避孕药和抗生素时怀孕的报道，但是临床药代动力学研究尚未显示抗生素对合成类固醇血浆浓度的一致作用。

联合口服避孕药对其他药物的影响

含有EE的COC可能会抑制其他化合物的代谢。已经显示，COC可能显着降低拉莫三嗪的血浆浓度，这可能是由于诱导了拉莫三嗪葡萄糖醛酸苷化。这可能会降低癫痫发作的控制；因此，可能需要调整拉莫三嗪的剂量。请咨询同时使用的药物的标签，以获取有关与COC相互作用或酶发生改变的可能性的更多信息。

COC增加CYP450酶的血浆浓度：在临床研究中，给予含有EE的激素避孕药不会导致CYP3A4底物（例如咪达唑仑）的血浆浓度增加或仅导致微弱增加，而CYP2C19底物的血浆浓度（例如，奥美拉唑和伏立康唑）和CYP1A2底物（例如，茶碱和替扎尼定）可能有弱或中度增加。

临床研究未显示在临床相关浓度下DRSP对人CYP酶具有抑制作用[见临床药理学（12.3） ] 。

接受甲状腺激素替代疗法的女性可能需要增加甲状腺激素的剂量，因为使用COC会增加甲状腺结合球蛋白的血清浓度。

可能增加血清钾浓度：与其他可能增加血清钾浓度的药物一起服用drospirenone和ethinyl estradiol的妇女，血清钾浓度有可能增加[见警告和注意事项（5.2）和临床药理学（12.3） ] 。

与HCV联合疗法同时使用-肝酶升高

由于可能会导致ALT升高，因此请勿将Zarah与含有ombitasvir / paritaprevir / ritonavir的HCV药物联合使用（有或没有达沙布韦），因为它们可能导致ALT升高[请参阅警告和注意事项（5.5） ] 。

干扰实验室测试

避孕类固醇的使用可能会影响某些实验室测试的结果，例如凝血因子，脂质，葡萄糖耐量和结合蛋白。 DRSP由于其轻度的抗盐皮质激素活性而引起血浆肾素活性和血浆醛固酮的升高[见警告和注意事项（5.13）和药物相互作用（7.2） ] 。

在特定人群中的使用

怀孕

对于在怀孕初期无意中使用COC的妇女，出生缺陷的风险几乎没有或没有增加。流行病学研究和荟萃分析尚未发现在怀孕前或怀孕初期接触低剂量COC后生殖器或非生殖器出生缺陷（包括心脏异常和四肢复位缺陷）的风险增加。

不应使用COC诱导戒断出血作为妊娠试验。怀孕期间不应使用COC来治疗先兆流产或习惯性流产。

不母乳喂养的妇女可能在产后四个星期内开始产科。

护理母亲

如有可能，建议哺乳母亲在孩子断奶之前使用其他形式的避孕措施。含雌激素的COC可以减少母乳喂养母亲的产奶量。一旦确定母乳喂养，这种情况就不太可能发生；但是，某些女性可能会随时发生这种情况。母乳中存在少量口服避孕类固醇和/或代谢产物。

口服Zarah后，约24％的DRSP剂量会在产后妇女的母乳中排泄。这导致婴儿的最大每日剂量约为0.003 mg DRSP。

儿科用

Zarah已在育龄妇女中确立了安全性和有效性。预计18岁以下的青春期后青少年和18岁以上的使用者的功效相同。未指示初潮前使用本产品。

老人用

在绝经后的女性中尚未研究屈螺酮和乙炔雌二醇，因此在这一人群中没有使用。

肾功能不全的患者

Zarah是肾功能不全患者的禁忌症[见禁忌症（4）和警告和注意事项（5.2） ] 。

在肌酐清除率（CLcr）为50-79 mL / min的受试者中，血清DRSP浓度与CLcr≥80mL / min的对照组相当。在CLcr为30–49 mL / min的受试者中，血清DRSP浓度平均比对照组高37％。另外，在肾功能不全的受试者中有可能发生高钾血症，其血清钾在参考范围的上限，并且同时使用节约钾的药物[见临床药理学（12.3） ] 。

肝功能不全患者

Zarah是肝病患者的禁忌症[见禁忌症（4）和警告和注意事项（5.4） ] 。中度肝功能不全女性的平均DRPS暴露水平约为正常肝功能女性的三倍。尚未对有严重肝功能不全的妇女研究屈螺酮和乙炔雌二醇。

种族

在日本人和白人妇女中，DRSP或EE的药代动力学之间未观察到临床上的显着差异[见临床药理学（12.3） ] 。

过量

尚无过量服用引起严重疾病的报道，包括儿童摄入。过量可能导致女性撤药出血和恶心。

DRSP是具有抗盐皮质激素特性的螺内酯类似物。过量时应监测血清中钾和钠的浓度以及代谢性酸中毒的迹象。

Zarah说明

Zarah（屈螺酮/乙炔雌二醇片）提供一种口服避孕药，包括28粒未评分的圆形片剂，其中含有以下每种片剂所指定的成分：

• 21片蓝色药片，每片含有3 mg DRSP和0.03 mg EE
• 7种惰性桃片

蓝色药片中的非活性成分是一水合乳糖，玉米淀粉，预胶化淀粉，硬脂酸镁，维生素E，FD＆C蓝色＃1铝色淀。桃子惰性片剂包含无水乳糖，微晶纤维素，FD＆C Yellow＃6铝色淀和硬脂酸镁。

屈螺酮（6R，7R，8R，9S，10R，13S，14S，15S，16S，17S）-1,3'，4'，6,6a，7,8,9,10,11,12,13,14 ，15,15a，16-十六氢化10,13-二甲基螺-[17H-二环丙烷-[6,7：15,16]环戊[a]菲-17,2'（5H）-呋喃] -3,5'（2H ）-二酮）是一种合成的孕激素化合物，分子量为366.5，分子式为C 24 H 30 O 3 。

乙炔雌二醇（19-nor-17α-pregna1,3,5（10）-三烯-20-yne-3,17-二醇）是合成的雌激素化合物，分子量为296.4，分子式为C 20 H 24 O 2 。

结构式如下：

Zarah-临床药理学

作用机理

COC主要通过抑制排卵来降低怀孕的风险。其他可能的机制可能包括抑制精子穿透的宫颈粘液变化和减少植入可能性的子宫内膜变化。

药效学

屈螺酮是具有抗盐皮质激素活性的螺内酯类似物。 Zarah中的雌激素是乙炔雌二醇（EE）。

Zarah没有进行具体的药效学研究。

药代动力学

吸收性

来自单一实体片剂的DRSP的绝对生物利用度约为76％。由于系统前结合和首过代谢，EE的绝对生物利用度约为40％。 Zarah（DRSP和EE的组合片剂）的绝对生物利用度尚未得到评估。施用屈螺酮和炔雌醇后1-2小时内，DRSP和EE的血清浓度达到峰值。

DRSP的药代动力学与1-10 mg的单次剂量成正比。每天服用Zarah后，在8天后观察到稳态DRSP浓度。屈螺酮和乙炔雌二醇多次给药后，DRSP的血清Cmax和AUC（0-24h）值累积约2至3倍（见表2 ）。

对于EE，在治疗周期的后半段报告稳定状态。每天服用Zarah后，EE的Cmax和AUC（0-24h）值会累积约1.5至2倍（见表2 ）。

食物效应

在进食（高脂餐）条件下，单次服用与Zarah类似的配方后，DRSP和EE的吸收速率会变慢，两种成分的血清Cmax均降低约40％。但是，DRSP的吸收程度保持不变。相反，在进食条件下，EE的吸收程度降低了约20％。

分配

DRSP和EE血清浓度分两个阶段下降。 DRSP的表观分布体积约为4 L / kg，EE的表观分布体积据报道约为4-5 L / kg。

DRSP不与性激素结合球蛋白（SHBG）或皮质类固醇结合球蛋白（CBG）结合，但与其他血清蛋白结合约97％。在3个循环中多次给药导致游离部分没有变化（在谷浓度下测量）。据报道，EE与血清白蛋白高度结合，但非特异性结合（约98.5％），并导致SHBG和CBG的血清浓度增加。 EE对SHBG和CBG的诱导作用不受DRSP剂量在2至3 mg范围内变化的影响。

代谢

在人血浆中发现的DRSP的两个主要代谢产物被鉴定为DRSP的酸形式，该酸形式是通过打开内酯环和还原和随后的硫酸化反应形成的4,5-二氢螺螺酮-3-硫酸盐生成的。

这些代谢物显示没有药理活性。屈螺酮还受到CYP3A4催化的氧化代谢。

据报道，EE易受肠道和肝脏首过代谢的影响。 EE及其氧化代谢产物的代谢主要通过与葡萄糖醛酸或硫酸盐结合而发生。肝脏中的CYP3A4负责2-羟基化反应，这是主要的氧化反应。在尿和粪便排泄之前，通过甲基化和葡萄糖醛酸化进一步转化2-羟基代谢物。

排泄

DRSP血清浓度的特征是在单次和多次给药方案后约30小时的终末处置阶段半衰期。十天后，DRSP的排泄几乎完成，粪便中的排泄量略高于尿液。 DRSP被广泛代谢，尿和粪便仅排泄少量的未改变的DRSP。尿液和粪便中至少观察到20种不同的代谢产物。尿液中约38-47％的代谢产物是葡糖醛酸和硫酸盐结合物。在粪便中，约有17-20％的代谢产物以葡萄糖醛酸和硫酸盐的形式排出体外。

据报道，对于EE，终端处置阶段的半衰期约为24小时。 EE is not excreted unchanged. EE is excreted in the urine and feces as glucuronide and sulfate conjugates and undergoes enterohepatic circulation.

Use in Specific Populations

Pediatric Use: Safety and efficacy of Zarah has been established in women of reproductive age.预计18岁以下的青春期后青少年和18岁以上的使用者的功效相同。 Use of this product before menarche is not indicated.

Geriatric Use: Zarah has not been studied in postmenopausal women and is not indicated in this population.

Race: No clinically significant difference was observed between the pharmacokinetics of DRSP or EE in Japanese versus Caucasian women (age 25-35) when 3 mg DRSP/0.02 mg EE was administered daily for 21 days. Other ethnic groups have not been specifically studied.

Renal Impairment: Zarah is contraindicated in patients with renal impairment.

The effect of renal impairment on the pharmacokinetics of DRSP (3 mg daily for 14 days) and the effect of DRSP on serum potassium concentrations were investigated in three separate groups of female subjects (n=28, age 30-65). All subjects were on a low potassium diet. During the study, 7 subjects continued the use of potassium-sparing drugs for the treatment of their underlying illness. On the 14th day (steady-state) of DRSP treatment, the serum DRSP concentrations in the group with CLcr of 50–79 mL/min were comparable to those in the control group with CLcr >80 mL/min. The serum DRSP concentrations were on average 37% higher in the group with CLcr of 30–49 mL/min compared to those in the control group. DRSP treatment did not show any clinically significant effect on serum potassium concentration. Although hyperkalemia was not observed in the study, in five of the seven subjects who continued use of potassium sparing drugs during the study, mean serum potassium concentrations increased by up to 0.33 mEq/L. [See Contraindications (4) and Warnings and Precautions (5.2) .]

Hepatic Impairment: Drospirenone and ethinyl estradiol is contraindicated in patients with hepatic disease.

The mean exposure to DRSP in women with moderate liver impairment is approximately three times higher than the exposure in women with normal liver function. Drospirenone and ethinyl estradiol has not been studied in women with severe hepatic impairment. [See Contraindications (4) and Warnings and Precautions (5.4) .]

药物相互作用

Consult the labeling of all concurrently used drugs to obtain further information about interactions with oral contraceptives or the potential for enzyme alterations.

Effects of Other Drugs on Combined Oral Contraceptives

Substances diminishing the efficacy of COCs: Drugs or herbal products that induce certain enzymes, including CYP3A4, may decrease the effectiveness of COCs or increase breakthrough bleeding.

Substances increasing the plasma concentrations of COCs: Co-administration of atorvastatin and certain COCs containing EE increase AUC values for EE by approximately 20%.抗坏血酸和对乙酰氨基酚可能会抑制结合，从而增加血浆EE浓度。 In a clinical drug-drug interaction study conducted in 20 premenopausal women, coadministration of a DRSP (3 mg)/EE (0.02 mg) COC with the strong CYP3A4 inhibitor ketoconazole (200 mg twice daily) for 10 days increased the AUC(0-24h) of DRSP and EE by 2.68-fold (90% CI: 2.44, 2.95) and 1.40-fold (90% CI: 1.31, 1.49), respectively. The increases in Cmax were 1.97-fold (90% CI: 1.79, 2.17) and 1.39-fold (90% CI: 1.28, 1.52) for DRSP and EE, respectively. Although no clinically relevant effects on safety or laboratory parameters including serum potassium were observed, this study only assessed subjects for 10 days. The clinical impact for a patient taking a DRSP containing COC concomitantly with chronic use of a CYP3A4/5 inhibitor is unknown [see Warnings and Precautions (5.2) ].

HIV/HCV protease inhibitors and non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: Significant changes (increase or decrease) in the plasma concentrations of estrogen and progestin have been noted in some cases of co-administration with HIV/HCV protease inhibitors or with non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors.

Antibiotics: There have been reports of pregnancy while taking hormonal contraceptives and antibiotics, but clinical pharmacokinetic studies have not shown consistent effects of antibiotics on plasma concentrations of synthetic steroids.

Effects of Combined Oral Contraceptives on Other Drugs

COCs containing EE may inhibit the metabolism of other compounds. COCs have been shown to significantly decrease plasma concentrations of lamotrigine, likely due to induction of lamotrigine glucuronidation.这可能会降低癫痫发作的控制；因此，可能需要调整拉莫三嗪的剂量。 Consult the labeling of the concurrently-used drug to obtain further information about interactions with COCs or the potential for enzyme alterations.

In vitro, EE is a reversible inhibitor of CYP2C19, CYP1A1 and CYP1A2 as well as a mechanism-based inhibitor of CYP3A4/5, CYP2C8, and CYP2J2. Metabolism of DRSP and potential effects of DRSP on hepatic CYP enzymes have been investigated in in vitro and in vivo studies. In in vitro studies DRSP did not affect turnover of model substrates of CYP1A2 and CYP2D6, but had an inhibitory influence on the turnover of model substrates of CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19, and CYP3A4, with CYP2C19 being the most sensitive enzyme. The potential effect of DRSP on CYP2C19 activity was investigated in a clinical pharmacokinetic study using omeprazole as a marker substrate. In the study with 24 postmenopausal women [including 12 women with homozygous (wild type) CYP2C19 genotype and 12 women with heterozygous CYP2C19 genotype] the daily oral administration of 3 mg DRSP for 14 days did not affect the oral clearance of omeprazole (40 mg, single oral dose) and the CYP2C19 product 5-hydroxy omeprazole. Furthermore, no significant effect of DRSP on the systemic clearance of the CYP3A4 product omeprazole sulfone was found. These results demonstrate that DRSP did not inhibit CYP2C19 and CYP3A4 in vivo .

Two additional clinical drug-drug interaction studies using simvastatin and midazolam as marker substrates for CYP3A4 were each performed in 24 healthy postmenopausal women. The results of these studies demonstrated that pharmacokinetics of the CYP3A4 substrates were not influenced by steady state DRSP concentrations achieved after administration of 3 mg DRSP/day.

Women on thyroid hormone replacement therapy may need increased doses of thyroid hormone because serum concentration of thyroid-binding globulin increases with use of COCs.

Interactions With Drugs That Have the Potential to Increase Serum Potassium Concentration: There is a potential for an increase in serum potassium concentration in women taking drospirenone and ethinyl estradiol with other drugs that may increase serum potassium concentration [see Warnings and Precautions (5.2) ] .

A drug-drug interaction study of DRSP 3 mg/estradiol (E2) 1 mg versus placebo was performed in 24 mildly hypertensive postmenopausal women taking enalapril maleate 10 mg twice daily. Potassium concentrations were obtained every other day for a total of 2 weeks in all subjects. Mean serum potassium concentrations in the DRSP/E2 treatment group relative to baseline were 0.22 mEq/L higher