Zelboraf的适应症和用法

不可切除或转移性黑色素瘤

Zelboraf®被指示用于治疗患者的由FDA批准的试验，检测到与BRAF V600E突变不能切除或转移性黑素瘤。

使用限制：Zelboraf不适合治疗野生型BRAF黑色素瘤患者[见警告和注意事项（5.2） ] 。

埃德海姆-切斯特病

Zelboraf®的适应症是治疗Erdheim -切斯特病（ECD）与BRAF V600突变的治疗。

Zelboraf剂量与用法

黑色素瘤治疗的患者选择

在开始用Zelboraf治疗之前，请确认黑色素瘤肿瘤标本中存在BRAF V600E突变[请参阅警告和注意事项（5.2） ] 。可通过http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics获得有关FDA批准的用于检测黑色素瘤中BRAF V600突变的测试的信息。

推荐剂量

Zelboraf的建议剂量为每12小时口服一次960毫克（四个240毫克片剂），含餐或不餐。错过的剂量可以在下一次剂量之前最多4小时服用。

用Zelboraf治疗患者，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

如果在服用Zelboraf后出现呕吐，请不要再服用其他剂量，而应继续服用下一个预定的剂量。

不要压碎或咀嚼药片。

剂量修改

对于新发的原发性皮肤恶性肿瘤：不建议调整剂量。

对于其他不良反应：

由于以下任何原因，永久停用Zelboraf：

• 4级不良反应，首次出现（如果临床上适当）或第二次出现
• QTc延长> 500 ms，从治疗前的值增加> 60 ms [请参阅警告和注意事项（5.5） ]

对于NCI-CTCAE（v4.0）无法耐受的2级或更高不良反应，请停用Zelboraf。

恢复到0–1级后，以降低的剂量重新启动Zelboraf，如下所示：

• 720 mg每天两次，第一次出现无法忍受的2级或3级不良反应
• 480 mg每天两次，用于2级（如果不能忍受）或3级不良反应的第二次出现或4级不良反应的首次出现（如果临床上适当）

请勿每天两次减少剂量至480 mg以下。

强CYP3A4诱导剂的剂量修饰

在用Zelboraf治疗期间避免同时使用强CYP3A4诱导剂[见药物相互作用（7.1）和临床药理学（12.3） ] 。如果不可避免地需要同时使用强效CYP3A4诱导剂，则按耐受性将Zelboraf的剂量增加240 mg（1片）。停用强效CYP3A4诱导剂两周后，恢复开始强效CYP3A4诱导剂之前的Zelboraf剂量。

剂型和优势

片剂：240毫克。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

新的原发性恶性肿瘤

皮肤恶性肿瘤

在试验1中，与对照组相比，接受Zelboraf的患者皮肤鳞状细胞癌，角膜棘皮瘤和黑色素瘤的发生率更高。与之相比，在Zelboraf臂中皮肤鳞状细胞癌（cuSCC）和角膜棘皮瘤的发生率为24％。达卡巴嗪组中<1％ [参见不良反应（6.1） ] 。首次出现cuSCC的中位时间为7至8周；在接受Zelboraf期间发生cuSCC的患者中，约有33％的患者经历了至少一次额外的发作，两次发作之间的中位时间为6周。在Zelboraf的临床研究中观察到的与cuSCC相关的潜在危险因素包括年龄（≥65岁），先前的皮肤癌和慢性日晒。

在试验4中，在ECD患者中，cuSCC和/或角膜棘皮瘤的发生率为40.9％（9/22）。至少发生过一次的患者中，首次出现cuSCC的中位时间为12.1周。

在试验1中，在不可切除或转移性黑色素瘤患者中，接受Zelboraf的患者中有2.1％（7/336）发生了新的原发性恶性黑色素瘤，而接受达卡巴嗪的患者中均没有。

在开始治疗之前以及治疗期间每2个月进行皮肤病学评估。通过切除和皮肤病理学评估处理可疑的皮肤病变。停用Zelboraf后应考虑进行6个月的皮肤病学监测。

非即时鳞状上皮癌

接受Zelboraf的患者可发生头部和颈部的非皮肤鳞状细胞癌（non-cuSCC） [请参阅不良反应（6.1） ] 。密切监测接受Zelboraf治疗的患者是否有新的非cuSCC的体征或症状。

其他恶性肿瘤

基于作用机制，Zelboraf可能通过突变或其他机制促进与RAS激活相关的恶性肿瘤[请参阅警告和注意事项（5.2） ] 。密切监测接受Zelboraf治疗的患者的其他恶性肿瘤的体征或症状。

在患有ECD的患者中，包括在接受Zelboraf的患者中，已经观察到了髓样肿瘤的病例。建议监测伴有髓样恶性肿瘤的ECD患者的全血细胞计数。

BRAF野生型黑色素瘤的肿瘤促进

体外实验证明，暴露于BRAF抑制剂的BRAF野生型细胞中MAP激酶信号传导具有反常激活作用，并能增加细胞增殖。在开始Zelboraf之前确认肿瘤标本中存在BRAF V600E突变的证据[请参见适应症和用法（1）和剂量与用法（2.1） ] 。

过敏反应

在治疗期间以及重新开始使用Zelboraf治疗时，可能会发生过敏反应和其他严重的超敏反应。严重的超敏反应包括全身性皮疹和红斑，低血压以及嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS综合征）的药物反应。发生严重超敏反应的患者应永久停用Zelboraf [见不良反应（6.2） ] 。

皮肤反应

接受Zelboraf的患者可能会发生严重的皮肤病学反应，包括Stevens-Johnson综合征和毒性表皮坏死溶解。发生严重皮肤病反应的患者应永久停用Zelboraf [请参阅不良反应（6.1） ]。

QT延长

在先前治疗过的BRAF V600E突变阳性转移性黑色素瘤患者中，一项不受控制的，开放标签的QT子研究发生了浓度依赖性QT延长[见临床药理学（12.2） ] 。 QT延长可能导致室性心律失常的风险增加，包括Torsade de Pointes。

电解质异常无法纠正，QTc> 500 ms或长QT综合征的患者，或正在服用已知会延长QT间隔的药物的患者，请勿开始治疗。在开始治疗之前和之后或调整Zelboraf的剂量以延长QTc的时间之后，评估15天后的心电图和电解质（包括钾，镁和钙），在最初的3个月中每月一次，然后每3个月评估一次，此后或更频繁地评估临床指示。

QTc> 500 ms的患者应拒绝Zelboraf治疗（3级）。恢复到QTc≤500 ms（等级≤2）后，以减少的剂量重新开始。如果控制心脏QT延长的危险因素（例如，电解质异常，充血性心力衰竭和心律失常）后QTc间隔仍保持> 500 ms并比治疗前值增加> 60 ms，则永久停止Zelboraf治疗[参见剂量和给药方法（2.3 ） ] 。

肝毒性

Zelboraf可能导致肝功能损伤，包括凝血功能障碍或其他器官功能障碍[见不良反应（6.1） ] 。在开始治疗前和治疗期间每月或根据临床情况监测转氨酶，碱性磷酸酶和胆红素。通过减少剂量，中断治疗或中止治疗来管理实验室异常[请参见剂量和给药方法（2.3） ] 。

依匹莫单抗同时给药

尚未确定Zelboraf与ipilimumab联合使用的安全性和有效性[请参阅适应症和用法（1） ] 。在一项剂量寻找试验中，大多数同时接受伊匹木单抗（3 mg / kg）和维拉非尼（960 mg BID或720 mg BID）的患者中，转氨酶和胆红素升高3级[见药物相互作用（7.3） ]。

光敏性

Zelboraf治疗的患者可能发生轻度至严重的光敏性[见不良反应（6.1） ] 。建议患者在户外时避免日晒，穿防护服并使用广谱UVA / UVB防晒霜和润唇膏（SPF≥30）。

调整剂量以适应无法忍受的2级或更高的光敏性[参见剂量和用法（2.2） ] 。

眼科反应

Zelboraf治疗的患者可能发生葡萄膜炎，视力模糊和畏光。在试验1中，接受Zelboraf的患者中有2.1％（7/336）发生葡萄膜炎，包括虹膜炎，而达卡巴嗪组中没有患者。为治疗葡萄膜炎，可能需要使用类固醇和散瞳滴眼液治疗。监视患者葡萄膜炎的体征和症状。

胚胎-胎儿毒性

基于其作用机理，当施予孕妇时，Zelboraf可能引起胎儿伤害。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。劝告有生殖潜力的女性在接受Zelboraf治疗期间以及最终剂量后2周内使用有效的避孕药[请参见在特定人群中使用（ 8.1，8.3）和临床药理学（12.1） ] 。

辐射敏化和辐射召回

在vemurafenib治疗之前，期间或之后接受放射治疗的患者中，曾报道过辐射敏化和召回，在某些情况下严重涉及皮肤和内脏器官。内脏器官受累的患者已报道致命病例。 [参见不良反应（6.2） ] 。

与放射治疗同时或顺序给予维罗非尼时，应密切监测患者。

肾功能衰竭

Zelboraf可能导致肾衰竭，包括急性间质性肾炎和急性肾小管坏死。在试验1中，在转移性黑素瘤患者中，接受Zelboraf治疗的患者中有26％接受达卡巴嗪治疗的患者中有5％发生肌酐升高1-2级[大于正常上限（ULN）的1倍至3倍]。接受Zelboraf治疗的患者中有1.2％，接受达卡巴嗪治疗的患者中有1.1％发生了3-4级肌酐升高（大于ULN的3倍）。

在试验4中，在患有ECD的患者中，有86％（19/22）的患者出现1/2级肌酐升高，而有9.1％（2/22）的患者经历了3级肌酐升高。

在开始服用Zelboraf之前和治疗期间定期测量血清肌酐。

Dupuytren挛缩症和足底筋膜纤维瘤病

据报道，Zelboraf有Dupuytren挛缩和足底筋膜纤维瘤病。多数病例为轻度至中度，但也有严重的致残性Dupuytren挛缩病例报道[见剂量与用法（2.3） ，不良反应（6.1，6.2 ） ]。

不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下不良反应：

• 新的原发性恶性肿瘤[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 皮肤反应[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• QT延长[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 肝毒性[参见警告和注意事项（5.6） ]
• 光敏性[请参阅警告和注意事项（5.7） ]
• 眼科反应[请参阅警告和注意事项（5.8） ]
• 辐射敏化和辐射召回[请参阅警告和注意事项（5.10） ]
• 肾衰竭[请参阅警告和注意事项（5.11） ]
• Dupuytren挛缩症和足底筋膜纤维瘤病[请参阅警告和注意事项（5.12） ]

临床试验经验

由于临床研究是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床研究中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床研究中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法预测在临床实践中在更广泛的患者群体中观察到的不良反应率。

具有BRAF V600E突变的不可切除或转移性黑色素瘤本节描述了从试验1和试验2的分析中发现的药物不良反应（ADR） [请参阅临床研究（14） ] 。试验1随机（1：1）675例初治性不可切除或转移性黑色素瘤患者接受Zelboraf 960 mg口服每天两次或每3周静脉注射dacarbazine 1000 mg / m 2 。在试验2中，有132例转移性黑素瘤且至少有一种先前的全身治疗失败的患者每天两次口服960毫克Zelboraf治疗。

表1列出了至少10％接受Zelboraf治疗的不可切除或转移性黑色素瘤患者的不良反应。在Zelboraf治疗的患者中，任何等级的最常见不良反应（两项研究均≥30％）是关节痛，皮疹，脱发，疲劳，光敏反应，恶心，瘙痒和皮肤乳头状瘤。最常见的（≥5％）3级不良反应是cuSCC和皮疹。在两项研究中，4级不良反应的发生率≤4％。

在试验1中，导致永久终止研究用药的不良事件发生率，Zelboraf组为7％，而dacarbazine组为4％。在试验2中，导致永久停用研究药物的不良事件发生率在Zelboraf治疗的患者中为3％。在试验1中，Zelboraf的研究治疗中位时间为4.2个月，对达卡巴嗪的中位研究时间为0.8个月，在试验2中，Zelboraf的研究中位时间为5.7个月。

在2期和3期研究中，在接受Zelboraf治疗的不可切除或转移性黑色素瘤患者中，<10％的临床相关不良反应包括：

皮肤和皮下组织疾病：掌-红斑感觉异常综合症，毛发角化病，脂膜炎，结节性红斑，史蒂文斯-约翰逊综合症，毒性表皮坏死

肌肉骨骼和结缔组织疾病：关节炎，Dupuytren挛缩

神经系统疾病：神经病周，第VII神经麻痹

良性，恶性和未明确的肿瘤（包括囊肿和息肉）：基底细胞癌，口咽鳞状细胞癌

感染和感染：毛囊炎

眼疾：视网膜静脉阻塞

血管疾病：血管炎

心脏疾病：房颤

表2显示了试验1中肝脏实验室异常恶化的发生率，总结为经历了从基线到3级或4级转变的患者比例。

Erdheim-Chester病（ECD）

本节介绍了从试验4的分析中发现的不良反应[请参阅临床研究（14） ] 。在试验4中，BRAF V600突变阳性ECD的22例患者每天两次接受Zelboraf 960 mg治疗。

本研究中ECD患者的中位治疗时间为14.2个月。表3列出了至少20％接受Zelboraf治疗的BRAF V600突变阳性ECD患者的不良反应。

在试验4中，Zelboraf治疗的带有BRAF V600突变阳性ECD的患者中最常见的不良反应（> 50％）是关节痛，皮疹黄斑丘疹，脱发，疲劳，心电图QT间隔延长和皮肤乳头状瘤。 common 3级最常见（≥10％）不良反应是皮肤鳞状细胞癌，高血压，黄斑丘疹和关节痛。

导致永久终止研究用药的不良反应发生率是32％。

在试验4中，在接受Zelboraf治疗的ECD患者中，＜20％的临床相关不良反应包括：

良性，恶性和非特异性肿瘤（包括囊肿和息肉）：角棘皮瘤

肌肉骨骼和结缔组织疾病： Dupuytren挛缩

表4显示了试验4中肝脏实验室异常恶化的发生率，总结为经历了从基线到3级或4级转变的ECD患者的比例。

上市后经验

在批准Zelboraf的使用过程中，确认了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

良性，恶性和未明确的肿瘤（包括囊肿和息肉）：预先存在的具有NRAS突变的慢性粒单核细胞白血病的进展[见警告和注意事项（5.1） ] 。

皮肤和皮下组织疾病：具有嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS综合征）的药物反应[请参阅警告和注意事项（5.3） ] 。

血液和淋巴系统疾病：中性粒细胞减少

伤害，中毒和程序并发症：辐射致敏和召回[请参阅警告和注意事项（5.10） ]。

胃肠道疾病：胰腺炎

肾和泌尿系统疾病：急性间质性肾炎，急性肾小管坏死[见警告和注意事项（5.11） ]。

肌肉骨骼和结缔组织疾病：Dupuytren挛缩和足底筋膜纤维瘤病[请参阅警告和注意事项（5.12） ]。

药物相互作用

强效CYP3A4抑制剂或诱导剂对Vemurafenib的影响

CYP3A4的强抑制剂

并用强效CYP3A4抑制剂会增加vemurafenib的血浆浓度，并可能导致毒性增加。避免Zelboraf与强效CYP3A4抑制剂并用。如果不可避免地需要同时使用强效CYP3A4抑制剂，则在临床上应考虑减低Zelboraf的剂量。 [参见剂量和给药方法（2.3） ，临床药理学（12.3） ] 。

强CYP3A4诱导剂

Zelboraf与rifampin（一种强效CYP3A4诱导剂）共同给药，减低vemurafenib血浆浓度并可能导致疗效降低。避免Zelboraf与强效CYP3A4诱导剂（例如苯妥英，卡马西平，利福平）共同给药，并在可能的情况下用替代药物替代这些药物。如果不可避免地需要同时使用强效CYP3A4诱导剂，则将Zelboraf的剂量增加至可耐受的240 mg（1片） [见剂量和给药方法（2.4） ，临床药理学（12.3） ] 。

Vemurafenib对CYP1A2底物的影响

Zelboraf与替扎尼定（一种敏感的CYP1A2底物）的共同给药会使替扎尼定的全身暴露增加4.7倍。避免将Zelboraf与主要由CYP1A2代谢的具有狭窄治疗范围的药物同时使用[请参见临床药理学（12.3） ] 。如果不能避免同时给药，应密切监测毒性并考虑减少CYP1A2底物的剂量。

并发伊立木单抗

多数同时接受伊匹木单抗和Zelboraf的患者中转氨酶和胆红素的升高[见警告和注意事项第5.6节]。

Vemurafenib对P-gp底物的影响

Zelboraf与地高辛（一种敏感的P-糖蛋白（P-gp）底物）的共同给药可使地高辛的全身暴露增加1.8倍。避免同时使用已知具有较窄治疗指数的P-gp底物。如果不可避免地要使用这些药物，请考虑减少具有较窄治疗指数的P-gp底物的剂量。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

基于其作用机理，当施予孕妇时，Zelboraf可能引起胎儿伤害[见临床药理学（12.1） ] 。目前尚无关于在孕妇中使用Zelboraf来确定与药物相关风险的数据。然而，已经报道了将vemurafenib胎盘转移至胎儿。在动物体内无法达到足以完全解决其对孕妇潜在毒性的水平。告知孕妇可能对胎儿造成伤害。

对于所指示的人群，主要出生缺陷和流产的估计背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

数据

动物资料

Vemurafenib在250毫克/千克/天的剂量下（在AUC的基础上每天两次两次以960 mg的临床暴露量的大约1.3倍）或在450毫克/千克/天的剂量下的兔胎儿没有显示出对胎儿的发育毒性证据（大约是AUC每天两次的960 mg临床暴露量的0.6倍）。胎儿用药水平为母体水平的3％至5％，表明维罗非尼有可能从母亲传播给发育中的胎儿。

哺乳期

没有关于母乳中存在维拉非尼，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的信息。由于母乳喂养的婴儿可能发生严重的不良反应，包括恶性肿瘤，严重的皮肤病学反应，QT延长，肝毒性，光敏性和眼科毒性， [请参阅警告和注意事项（5） ] ，建议孕妇在进行Zelboraf治疗期间不要母乳喂养并在最终剂量后2周。

生殖潜力的男性和女性

避孕

基于其作用机理，当施予孕妇时，Zelboraf可能引起胎儿伤害[请参阅“在特定人群中使用（8.1）” ] 。建议有繁殖潜力的女性在接受Zelboraf治疗期间以及最终剂量后2周内使用有效的避孕方法。

儿科用

Zelboraf在小儿患者中的安全性和有效性尚未确定。在6例15至17岁，患有BRAF V600突变的不可切除或转移性黑色素瘤的青少年患者中研究了Vemurafenib。每天两次高达vemurafenib 960 mg的剂量未达到最大耐受剂量。没有观察到新的安全信号。在这6名青少年患者中，维拉非尼稳态暴露通常与成人相似。

老人用

Zelboraf的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们对年轻受试者的反应是否不同。

肝功能不全

尚未进行正式的临床研究来评估肝功能损害对维罗非尼药代动力学的影响。根据人群药代动力学分析，建议对于轻度和中度肝功能不全的患者不建议调整剂量[见临床药理学（12.3） ]。严重肝功能不全的患者尚未确定适当剂量的Zelboraf。

肾功能不全

尚未进行正式的临床研究来评估肾功能不全对维罗非尼药代动力学的影响。根据人群药代动力学分析，建议对轻度和中度肾功能不全的患者不调整剂量[见临床药理学（12.3） ]。严重肾功能不全的患者尚未确定适当剂量的Zelboraf。

过量

没有有关Zelboraf剂量过量的信息。

Zelboraf说明

Zelboraf（vemurafenib）是一种激酶抑制剂，口服剂量为240毫克片剂。 Vemurafenib的化学名称为丙烷-1-磺酸{3- [5-（4-氯苯基）-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-酰胺。其分子式为C 23 H 18 ClF 2 N 3 O 3 S，分子量为489.9。 Vemurafenib具有以下化学结构：

Vemurafenib是白色至类白色结晶固体。它实际上不溶于水性介质。

Zelboraf片剂可口服。每片含有240毫克vemurafenib。

Zelboraf的惰性成分为：片剂核心：醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，交联羧甲纤维素钠，胶体二氧化硅，硬脂酸镁和羟丙基纤维素。涂层：粉红白色：聚乙烯醇，二氧化钛，聚乙二醇3350，滑石粉和氧化铁红。

Zelboraf-临床药理学

作用机理

Vemurafenib是一种低分子量的，口服可得的BRAF丝氨酸-苏氨酸激酶突变形式的抑制剂，包括BRAF V600E。 Vemurafenib还在体外以相似的浓度抑制其他激酶，例如CRAF，ARAF，野生型BRAF，SRMS，ACK1，MAP4K5和FGR。包括V600E在内的BRAF基因中的某些突变会导致BRAF蛋白被组成型激活，从而在缺乏通常需要增殖的生长因子的情况下引起细胞增殖。维拉非尼在BRAF V600E突变的黑素瘤细胞和动物模型中具有抗肿瘤作用。

药效学

心脏电生理学

在一项针对BRAF V600E突变阳性转移性黑色素瘤的132例患者的多中心，开放标签，单臂研究中，口服维拉非尼960 mg每天两次的患者在平均QTc间隔（即> 20 ms）中未经历大的改变从基线开始。 Vemurafenib与浓度依赖性QTc间隔延长有关。在治疗的第一个月中，与基线相比最大的平均变化发生在给药后第2天的第15天-增加了12.8 ms（两侧90％置信区间的上限14.9 ms）。在治疗的前6个月中，观察到的与基线相比最大的平均变化发生在给药前的时间点-增加了15.1 ms（两侧90％置信区间的上限17.7 ms）。

药代动力学

维拉非尼的药代动力学是在960 mg每天15次的15天后，每天两次，每次间隔约12个小时，测定患有BRAF突变阳性的转移性黑色素瘤的患者。人群药代动力学分析汇总了458位患者的数据。在稳态下，维罗非尼在240 mg至960 mg剂量范围内表现出线性药代动力学。

吸收性

稳定状态下维拉非尼的平均生物利用度为64％（CV为56％）。多次给药后达到最大血浆维罗非尼浓度（T max ）的中位时间为3小时。

平均（±SD）C max和AUC 0-12分别为62±17 µg / mL和601±170 µg * h / mL。每天两次的药物代谢动力学分析得出的中位累积比估计为7.4，约15至22天达到稳态。

在临床试验中，维拉非尼的使用与食物无关。一项食品效果研究表明，与禁食状态相比，单剂维拉非尼高脂餐食可使AUC升高约5倍，C max升高2.5倍，T max延迟约4小时。

QTc延长可能随着暴露量增加而发生，因为维罗非尼与浓度依赖性QTc间隔延长有关[见临床药理学（12.2） ] 。

分配

Vemurafenib与人白蛋白和α-1酸性糖蛋白血浆蛋白高度结合（> 99％）。人口的表观分布量估计为106 L（患者间差异为66％）。