Altace的适应症和用法

高血压

Altace可用于治疗高血压，降低血压。降低血压可降低致命和非致命性心血管事件（主要是中风和心肌梗塞）的风险。在包括该药在内的多种药理学类别的抗高血压药的对照试验中已经看到了这些益处。

高血压的控制应成为全面心血管风险管理的一部分，包括适当地控制血脂，控制糖尿病，抗血栓治疗，戒烟，运动和限制钠摄入量。许多患者需要多种药物才能达到血压目标。有关目标和管理的具体建议，请参见已发布的指南，例如国家高血压教育计划的全国预防，检测，评估和治疗高血压联合委员会（JNC）的指南。

随机对照试验显示，来自各种药理学类别且作用机制不同的多种降压药可降低心血管疾病的发病率和死亡率，可以得出结论，这是降低血压，而不是降低其某些药理特性。药物，这是造成这些好处的主要原因。最大和最一致的心血管结局获益是降低中风风险，但也经常观察到心肌梗塞和心血管死亡率的降低。

收缩压或舒张压升高会增加心血管疾病的风险，而在较高的血压下，每mmHg的绝对危险度增加更大，因此，即使是轻度降低严重的高血压也可以带来实质性的益处。在绝对风险不同的人群中，降低血压带来的相对风险降低是相似的，因此，相对于高血压独立处于较高风险中的患者（例如糖尿病或高脂血症患者），绝对收益更大。受益于更积极的治疗以降低血压目标。

一些抗高血压药对黑人患者的血压影响较小（如单一疗法），许多抗高血压药还具有其他批准的适应症和作用（例如，对心绞痛，心力衰竭或糖尿病肾病）。这些考虑因素可以指导治疗的选择。

Altace可单独使用或与噻嗪类利尿剂组合使用。

减少因心肌梗塞导致的心肌梗塞，中风和死亡的风险

55岁或以上的患者因患有冠状动脉疾病，中风，周围血管疾病或糖尿病的病史，并伴有至少一种其他心血管危险因素（高血压，高血压，高血脂症）而被指示患有高危心血管事件总胆固醇水平，低HDL水平，吸烟或有记载的微量白蛋白尿），以减少发生心肌梗塞，中风或因心血管原因死亡的风险。除其他需要的治疗（例如抗高血压，抗血小板或降脂治疗）外，还可以使用Altace [见临床研究（14.2） ]。

心肌梗死后心力衰竭

Altace适用于稳定的患者，这些患者在维持急性心肌梗塞后的头几天内已表现出充血性心力衰竭的临床体征。已显示向此类患者服用Altace可以降低死亡风险（主要是心血管死亡），并降低与衰竭相关的住院以及发展为严重/耐药性心力衰竭的风险[参见临床研究（14.3） ] 。

Altace剂量和给药

高血压

对于未接受利尿剂的患者，建议的初始剂量为每天2.5 mg。根据血压反应调整剂量。通常的维持剂量范围是每天2.5毫克至20毫克，以单剂量或两等分剂量给药。在某些每天接受一次治疗的患者中，降压作用可能会在给药间隔结束时减弱。在此类患者中，应考虑增加剂量或每天两次。如果单独使用Altace不能控制血压，可以添加利尿剂。

降低因心肌梗塞导致的心肌梗塞，中风和死亡的风险

每天以2.5 mg的剂量开始1周，然后在接下来的3周以5 mg的剂量开始一次，然后按耐受量增加剂量，直至维持剂量为每天10 mg。如果患者患有高血压或最近在心肌梗塞后，也可以分剂量服用Altace。

心肌梗死后心力衰竭

对于显示充血性心力衰竭迹象的心肌梗死后患者，Altace的建议起始剂量为每天两次2.5 mg（每天5 mg）。在此剂量下降血压的患者可以每天两次更换为1.25 mg。在以起始剂量服用一周后，将剂量（如果可以忍受的话）朝每天5 mg的目标剂量增加两次，每次增加间隔约3周。

初始剂量的Altace服用后，在医疗监督下观察患者至少两个小时，直到血压稳定至少一个小时。如果可能，减少任何同时使用的利尿剂的剂量，因为这可能会降低低血压的可能性。在有效控制低血压后，Altace初始剂量后出现低血压并不排除随后对该药物的小心剂量滴定[参见警告和注意事项（5.5） ，药物相互作用（7.1） ]。

一般剂量信息

通常，整个吞咽Altace胶囊。也可以打开Altace胶囊，然后将内容物撒在少量（约4盎司）苹果酱上或混合4盎司。 （120毫升）水或苹果汁。为确保使用这种混合物时雷米普利不丢失，请完全消耗混合物。所描述的混合物可以预先制备，并在室温下最多保存24小时，或在冷藏下最多保存48小时。

将Altace与钾补充剂，钾盐替代品或保钾利尿剂同时给药可导致血清钾增加[见警告和注意事项（5.8） ]。

剂量调整

肾功能不全

在发起Altace的患者中建立基线肾功能。肌酐清除率估计> 40 mL / min的患者可采用常规的Altace疗法。但是，在病情更严重的患者中，雷米普利通常剂量的25％有望产生雷米普利特的全部治疗水平[见特殊人群的使用（8.6） ] 。

高血压

对于患有高血压和肾功能不全的患者，建议的初始剂量为每天一次1.25 mg Altace。剂量可以向上滴定直至控制血压或每日最大总剂量为5 mg。

心肌梗死后心力衰竭

对于心力衰竭和肾功能不全的患者，建议的初始剂量为每天一次1.25 mg Altace。取决于临床反应和耐受性，剂量可以增加至每天两次1.25 mg，最大剂量可以达到每天两次2.5 mg。

容量减少或肾动脉狭窄

与任何Altace剂量相关的血压降低部分取决于是否存在容量消耗（例如过去和当前利尿剂使用）或肾动脉狭窄的存在与否。如果怀疑存在此类情况，请每天一次以1.25 mg的剂量开始服用。根据血压反应调整剂量。

剂型和优势

Altace（雷米普利）以硬明胶胶囊形式提供，其中包含1.25 mg，2.5 mg，5 mg和10 mg雷米普利。

禁忌症

对本产品或任何其他ACE抑制剂过敏的患者（例如，在使用任何其他ACE抑制剂治疗期间发生血管水肿的患者）禁用Altace。

禁忌Altace与中性溶酶抑制剂（例如沙比特利）合用。切不可与沙必比/缬沙坦（一种中性溶酶抑制剂）互换使用后36个小时内服用Altace [请参阅警告和注意事项（5.1） ]。

不要与aliskiren共同使用Altace：

• 在糖尿病患者中

警告和注意事项

过敏反应和可能相关的反应

大概是因为直接作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物（例如ACE抑制剂）会影响类花生酸和多肽（包括内源缓激肽）的代谢，因此接受这些药物（包括Altace）的患者可能会遭受各种不良反应，其中一些认真。

血管性水肿

头颈部血管性水肿

具有与ACE抑制剂治疗无关的血管性水肿病史的患者在接受ACE抑制剂时可能会增加血管性水肿的风险。

据报道，用ACE抑制剂治疗的患者的面部，四肢，嘴唇，舌头，声门和喉部血管性水肿。与喉头水肿相关的血管性水肿可能是致命的。如果出现喉部喘鸣或面部，舌头或声门血管性水肿，请停止使用Altace的治疗并立即采取适当的治疗措施。如果舌，声门或喉部受累可能导致气道阻塞，应立即进行适当的治疗（例如皮下肾上腺素溶液1：1000 [0.3 mL至0.5 mL]） [见不良反应（6） ]。

在考虑使用Altace时，请注意，在对照临床试验中，与非黑人患者相比，黑人患者中ACE抑制剂引起的血管性水肿发生率更高。

在一项大型的美国上市后研究中，有3/1523（0.20％）黑人患者和8/8680（0.09％）非黑人患者报告了血管水肿（定义为血管，面部，喉，舌或喉头水肿的报告）。黑人病人。这些比率在统计上没有差异。

同时接受雷帕霉素（mTOR）抑制剂（例如temsirolimus）治疗或中性溶酶抑制剂的哺乳动物靶标的患者可能出现血管性水肿的风险增加[见药物相互作用（7.7） ] 。

肠血管性水肿

ACE抑制剂治疗的患者有肠道血管性水肿的报道。这些患者出现腹痛（有或没有恶心或呕吐）；在某些情况下，没有面部血管性水肿的病史，C-1酯酶水平正常。通过腹部CT扫描或超声检查或在手术中诊断出血管性水肿，并在停用ACE抑制剂后症状得以缓解。包括肠血管性水肿在内的腹痛ACE抑制剂对患者的鉴别诊断。

脱敏过程中的类过敏反应

两名在接受ACE抑制剂的同时接受膜翅目毒液脱敏治疗的患者持续威胁生命的类过敏反应。在同一例患者中，当暂时停用ACE抑制剂时可避免这些反应，但在无意间再次攻击时会再次出现。

膜暴露过程中的类过敏反应

已经报道了用高通量膜透析并同时使用ACE抑制剂治疗的患者发生类过敏反应。在低密度脂蛋白单采与硫酸葡聚糖吸收的患者中也有过敏反应的报道。

肝功能衰竭和肝功能受损

很少有ACE抑制剂（包括Altace）与一种以胆汁淤积性黄疸开始并发展为暴发性肝坏死甚至死亡的综合征相关。该综合征的机制尚不清楚。如果患者出现黄疸或肝酶显着升高，请停用Altace。

由于雷米普利主要被肝酯酶代谢成其活性部分雷米普利拉，因此肝功能受损的患者血浆中雷米普利的血浆水平会显着升高。对于肝功能受损的高血压患者，尚未进行正式的药代动力学研究。

肾功能不全

由于抑制了肾素-血管紧张素-醛固酮系统，因此易感人群的肾功能可能会发生变化。对于严重充血性心力衰竭的患者，其肾功能可能取决于肾素-血管紧张素-醛固酮系统的活性，ACEI抑制剂（包括Altace）的治疗可能与少尿或进行性氮质血症有关，很少发生急性肾衰竭或死亡。

在患有单侧或双侧肾动脉狭窄的高血压患者中，血尿素氮和血清肌酐可能升高。使用另一种ACE抑制剂的经验表明，终止Altace和/或利尿剂治疗后，这些增加是可逆的。在此类患者中，应在治疗的最初几周内监测肾功能。一些没有明显的既往存在的肾血管疾病的高血压患者的血尿素氮和血清肌酐水平升高，通常是轻微和短暂的升高，特别是当阿尔塔斯与利尿剂同时使用时。既往有肾功能不全的患者更容易发生这种情况。可能需要降低Altace的剂量和/或停用利尿剂。

中性粒细胞减少和粒细胞缺乏症

在极少数情况下，用ACE抑制剂治疗可能与红细胞计数和血红蛋白含量，血细胞或血小板计数的轻度降低有关。在个别情况下，可能会发生粒细胞缺乏症，全血细胞减少症和骨髓抑制。胶原血管疾病（例如系统性红斑狼疮，硬皮病）和肾功能不全的患者更容易发生对ACE抑制剂的血液学反应。考虑对患有胶原蛋白血管疾病的患者进行白细胞计数监测，尤其是在该疾病与肾功能受损相关的情况下。

低血压

一般注意事项

在初始剂量后或增加剂量后的后期剂量中，Altace均可引起症状性低血压。与其他ACE抑制剂一样，Altace在单纯性高血压患者中很少与低血压相关。有症状的低血压最可能发生在由于长期利尿治疗，饮食限盐，透析，腹泻或呕吐而导致体积和/或盐分减少的患者中。在开始使用Altace进行治疗之前，请纠正体积和盐分的消耗。

如果发生过度的低血压，则使患者仰卧，必要时静脉输注生理盐水进行治疗。血压和容量恢复后，通常可以继续进行Altace治疗。

心肌梗死后心力衰竭

当前正在接受利尿剂治疗的心梗后心力衰竭患者中，初次服用Altace药物后有时会出现症状性低血压。如果不能耐受2.5 mg Altace的初始剂量，请使用1.25 mg Altace的初始剂量以避免过度低血压。考虑减少伴随利尿剂的剂量以减少低血压的发生。

充血性心力衰竭

在充血性心力衰竭患者中，伴有或不伴有肾功能不全的患者，ACEI抑制剂治疗可能会导致过度的低血压，这可能与少尿或氮质血症有关，很少发生急性肾衰竭和死亡。在这类患者中，在密切的医疗监督下开始Altace治疗，并在治疗的前2周以及增加Altace或利尿剂的剂量时密切跟踪患者。

手术和麻醉

在接受手术或使用低血压药物进行麻醉的患者中，雷米普利可能会阻断血管紧张素II的形成，否则这种情况会在代偿性肾素释放后继发。由于这种机制而引起的低血压可以通过体积扩张得到纠正。

胎儿毒性

在妊娠的中期和晚期使用药物作用于肾素-血管紧张素系统会降低胎儿的肾功能，并增加胎儿和新生儿的发病率和死亡率。羊水过少可能与胎儿肺发育不全和骨骼变形有关。潜在的新生儿不良反应包括颅骨发育不全，无尿，低血压，肾衰竭和死亡。当检测到怀孕时，请尽快终止Altace [请参阅在特定人群中使用（8.1） ] 。

肾素-血管紧张素系统的双重阻断

与单一疗法相比，用血管紧张素受体阻滞剂，ACEI抑制剂或阿利吉仑双重阻断RAS与低血压，高钾血症和肾功能变化（包括急性肾功能衰竭）的风险增加有关。与单一疗法相比，大多数接受两种RAS抑制剂联合治疗的患者没有获得任何其他益处。通常，避免同时使用RAS抑制剂。密切监测Altace和其他影响RAS的药物的患者的血压，肾功能和电解质。

替米沙坦

ONTARGET试验招募了25,620名55岁以上患有终末器官损害的动脉粥样硬化性疾病或糖尿病的患者，将他们随机分配至替米沙坦，雷米普利或两者组合，并对其进行中位随访56个月。与单一疗法相比，接受替米沙坦和雷米普利组合治疗的患者在心血管死亡，心肌梗死，中风和心力衰竭住院的综合终点并未获得任何益处，但是临床上重要的肾功能不全（死亡，血清肌酐增加一倍，或透析）与单独接受替米沙坦或雷米普利治疗的组进行比较。不建议同时使用替米沙坦和雷米普利。

阿里斯基伦

糖尿病患者请勿将阿利吉仑与Altace并用。在肾功能不全（GFR <60 mL / min / 1.73 m 2 ）的患者中，避免同时使用阿利吉仑和Altace 。

高钾血症

在Altace的临床试验中，约有1％的接受Altace的高血压患者发生高钾血症（血清钾> 5.7 mEq / L）。在大多数情况下，这些是孤立的值，尽管继续治疗仍可解决。这些患者均未因高钾血症而中止试验。高钾血症发生的危险因素包括肾功能不全，糖尿病以及同时使用其他可升高血清钾水平的药物。监测此类患者的血钾[见药物相互作用（7.2） ] 。

咳嗽

据推测是由于抑制内源性缓激肽的降解所致，所有ACE抑制剂均出现持续性非生产性咳嗽，并在停药后始终缓解。在咳嗽的鉴别诊断中考虑血管紧张素转化酶抑制剂诱发咳嗽的可能性。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在变化很大的条件下进行的，因此不能将一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

高血压

已对4000多名高血压患者的Altace安全性进行了评估；其中，在美国对照试验中研究了1230例患者，在国外对照试验中研究了1107例患者。这些患者中有将近700名接受了至少一年的治疗。报告的不良事件的总发生率在Altace和安慰剂患者中相似。在安慰剂对照试验中，接受Altace疗法的患者报告的最常见的临床副作用（可能或可能与研究药物有关）是：头痛（5.4％），头晕（2.2％）和疲劳或虚弱（2.0％），但仅最后一个在Altace患者中比在接受安慰剂的患者中更为常见。通常，副作用是轻度和短暂的，并且与1.25 mg–20 mg范围内的总剂量无关。在美国接受Altace治疗的美国患者中，约有3％由于副作用而停止治疗。停药的最常见原因是：咳嗽（1.0％），头晕（0.5％）和阳imp（0.4％）。

在美国安慰剂对照试验中，超过1％的接受Altace治疗的患者中观察到的可能与研究药物相关的观察到的副作用中，只有无力（疲劳）的患者比安慰剂更常见（2％[n = 13] / 651]对1％[n = 2/286]。

在安慰剂对照试验中，Altace组中也有过量的上呼吸道感染和流感综合症，当时并未归因于雷米普利。由于这些研究是在认识咳嗽与ACE抑制剂的关系之前进行的，因此其中某些事件可能代表雷米普利诱发的咳嗽。在随后的为期1年的研究中，几乎有12％的Altace患者出现咳嗽加剧，约4％的患者需要停药。

减少因心肌梗塞导致的心肌梗塞，中风和死亡的风险

希望研究

收集“心脏结局预防评估”（HOPE）研究中的安全性数据作为中止或暂时中断治疗的原因。咳嗽的发生率与急性梗塞雷米普利疗效（AIRE）试验相似。血管性水肿的发生率与先前的临床试验相同[见警告和注意事项（5.1） ]。

心肌梗死后心力衰竭

AIRE研究

以下显示了可能/可能与研究药物相关的不良反应（实验室异常除外），这些不良反应发生在超过1％的患者中，更经常发生在Altace上。发生率来自AIRE研究。这项研究的随访时间为6到46个月。

其他不良反应

在对照临床试验中报告的其他不良反应（不到1％的Altace患者），或在售后经验中发现的罕见事件包括以下（在某些情况下，与药物的因果关系尚不确定）：

整个身体：类过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.1） ]。

心血管疾病：有症状的低血压（在美国试验中报告为0.5％的患者） [参见警告和注意事项（5.5） ]，晕厥和心。

血液学：全血细胞减少症，溶血性贫血和血小板减少症。

血红蛋白或血细胞比容的降低很少（分别为低值和5 g / dL或5％的降低），仅0.4％的单独接受Altace的患者和1.5％的接受Altace加利尿剂的患者发生。

肾：急性肾衰竭。一些没有明显的既往存在肾脏疾病的高血压患者，在服用Altace时，尤其是当同时服用利尿剂的Altace时，血液尿素氮和血清肌酐水平出现轻微的升高，通常是短暂的升高[见警告和注意事项（5.3） ]。

血管神经性水肿：在美国Altace临床试验中，有0.3％的患者报告血管性神经性水肿[请参阅警告和注意事项（5.1） ]。

胃肠道：肝功能衰竭，肝炎，黄疸，胰腺炎，腹痛（有时酶改变提示胰腺炎），厌食，便秘，腹泻，口干，消化不良，吞咽困难，胃肠炎，唾液分泌增多和味觉障碍。

皮肤病学：明显的超敏反应（表现为荨麻疹，瘙痒或皮疹，伴或不伴发烧），光敏性，紫癜，强直松，天疱疮，天疱疮，多形性红斑，中毒性表皮坏死和史蒂文斯约翰逊综合症

神经和精神科：焦虑，健忘，抽搐，抑郁，听力下降，失眠，神经质，神经痛，神经病，感觉异常，嗜睡，耳鸣，震颤，眩晕和视力障碍。

其他：与其他ACE抑制剂一样，已报道一种症状复合物，其中可能包括阳性ANA，升高的红细胞沉降率，关节痛/关节炎，肌痛，发烧，血管炎，嗜酸性粒细胞增多，光敏性，皮疹和其他皮肤病学表现。另外，与其他ACE抑制剂一样，嗜酸性肺炎已有报道。

其他：关节痛，关节炎，呼吸困难，浮肿，鼻出血，阳imp，出汗增加，不适，肌痛和体重增加。

上市后经验

除了临床试验中报告的不良反应外，还很少有报告显示，在同时服用口服降糖药或胰岛素的患者中进行Altace治疗期间出现低血糖。因果关系未知。

临床实验室测试结果

肌酐和血尿素氮：仅接受Altace的患者中1.2％的患者出现肌酐水平升高，接受Altace和利尿剂的患者中1.5％的患者发生肌酐水平升高。单独使用Altace的患者中有0.5％的患者血液尿素氮水平升高，而使用利尿剂的Altace中有3％的患者血液中尿素氮水平升高。这些增加都不需要中断治疗。肾功能不全或使用利尿剂治疗的患者更可能出现这些实验室值的升高，并且根据其他ACE抑制剂的经验，预计肾动脉狭窄的患者尤其可能出现这些实验室值的升高[请参阅警告和注意事项（ 5.3） ] 。当雷米普利降低醛固酮分泌时，血清钾会升高。谨慎使用补钾剂和保钾利尿剂，并经常监测患者的血钾[见警告和注意事项（5.8） ]。

血红蛋白和血细胞比容：血红蛋白或血细胞比容的降低（分别为低值和5 g / dL或5％的降低）很少见，仅0.4％的接受Altace的患者和1.5％的接受Altace加利尿剂的患者发生。没有美国患者因为血红蛋白或血细胞比容降低而中断治疗。

其他（因果关系未知）：标准实验室测试中临床上重要的变化很少与Altace给药相关。据报道，肝酶，血清胆红素，尿酸和血糖升高，低钠血症和白细胞减少，嗜酸性粒细胞增多和蛋白尿的分散事件也有所报道。在美国的试验中，只有不到0.2％的患者因实验室异常而终止治疗。所有这些都是蛋白尿症或肝功能检查异常。

药物相互作用

利尿剂

使用利尿剂的患者，尤其是最近开始使用利尿剂治疗的患者，在开始使用Altace治疗后可能偶尔会出现血压过度降低的情况。在开始使用Altace治疗之前，可通过减少或中止利尿剂或增加盐的摄入量来最大程度地降低Altace引起降压作用的可能性。如果不可能，请减少起始剂量[参见剂量和用法（2） ]。

增加血清钾的药剂

Altace与其他提高血清钾水平的药物合用可能导致高钾血症。监测此类患者的血钾。

其他影响RAS的代理

通常，避免同时使用RAS抑制剂。 [请参阅警告和注意事项（5.7） ] 。糖尿病患者请勿将阿利吉仑与Altace并用[见禁忌症（4） ]。

锂

据报道在用锂治疗期间接受ACE抑制剂的患者血清锂水平升高和锂中毒症状。因此，建议经常监测血清锂水平。如果还使用利尿剂，可能会增加锂中毒的风险。

金

很少有接受注射金（金硫代苹果酸钠）和伴有ACE抑制剂治疗（包括Altace）治疗的患者发生亚硝酸盐反应（症状包括面部潮红，恶心，呕吐和低血压）。

非甾体类抗炎药，包括选择性环氧合酶2抑制剂（COX-2抑制剂）

对于年老，体量减少（包括利尿剂治疗）或肾功能不全的患者，将NSAIDs（包括选择性COX-2抑制剂）与ACE抑制剂（包括雷米普利）并用可能会导致肾功能恶化包括可能的急性肾衰竭。这些影响通常是可逆的。定期监测接受雷米普利和非甾体抗炎药治疗的患者的肾功能。

NSAID可能会削弱包括雷米普利在内的ACE抑制剂的抗高血压作用。

mTOR抑制剂或已知引起血管性水肿的其他药物

接受mTOR抑制剂（例如西罗莫司）或neprilysin抑制剂治疗的患者可能出现血管性水肿的风险增加[参见警告和注意事项（5.1） ] 。

在特定人群中的使用

怀孕

在妊娠的中期和晚期使用药物作用于肾素-血管紧张素系统会降低胎儿的肾功能，并增加胎儿和新生儿的发病率和死亡率。羊水过少可能与胎儿肺发育不全和骨骼变形有关。潜在的新生儿不良反应包括颅骨发育不全，无尿，低血压，肾衰竭和死亡。如果检测到怀孕，请尽快终止Altace。这些不良后果通常与妊娠中期和中期使用这些药物有关。多数在妊娠前三个月检查过抗高血压药后检查胎儿异常的流行病学研究并未将影响肾素-血管紧张素系统的药物与其他抗高血压药区分开。孕妇在孕期进行适当的高血压治疗对于优化母亲和胎儿的结局非常重要。

在特殊情况下，除了针对特定患者的影响肾素-血管紧张素系统的药物治疗之外，没有其他适当的替代方法，请告知母亲该胎儿的潜在危险。进行连续超声检查以评估羊膜内环境。如果发现羊水过少，请停止使用Altace，除非它被认为可以挽救母亲的生命。根据怀孕的一周，可能需要进行胎儿检查。但是，患者和医生应该意识到，羊水过少可能要等到胎儿遭受不可逆转的伤害之后才会出现。密切观察有子宫内暴露于Altace的低血压，少尿和高钾血症的婴儿[见特殊人群的使用（8.4） ] 。

护理母亲

口服10毫克的Altace口服剂会导致母乳中检测不到雷米普利及其代谢产物。但是，由于多次服用可能产生低浓度的牛奶，而这是单次服用所无法预测的，因此请勿在哺乳期母亲中使用Altace。

儿科用

有宫内暴露于Altace病史的新生儿：

如果发生少尿或低血压，请直接注意支持血压和肾灌注。作为逆转低血压和/或替代功能紊乱的肾功能的手段，可能需要进行换血或透析。可以通过这些方法将穿过胎盘的雷米普利从新生儿循环系统中移除，但是有限的经验尚未表明这种移除方法对于这些婴儿的治疗至关重要。

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。在单剂Altace的非常年轻的大鼠中已观察到不可逆的肾脏损害。

老人用

在美国Altace临床研究中接受Altace的患者总数中，年龄≥65岁的占11.0％，年龄≥75岁的占0.2％。在这些患者和年轻患者之间没有观察到有效性或安全性的总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年患者和年轻患者之间的反应差异，但是不能排除某些老年患者的敏感性更高。

在住院的老年患者中进行的一项药代动力学研究表明，雷米普利特的峰值雷米普利特水平和血浆浓度-时间曲线（AUC）下的面积在老年患者中较高。

肾功能不全

在患有不同程度肾功能损害的高血压患者中进行了单剂量药代动力学研究，这些患者接受了单剂量的雷米普利10 mg。根据肌酐清除率的初步估计，将患者分为四组：正常（> 80 mL / min），轻度损害（40–80 mL / min），中度损害（15–40 mL / min）和严重损害（< 15 mL / min）。与轻度，中度和重度肾功能不全组相比，雷米普利拉的AUC 0-24h平均分别高约1.7倍，高3.0倍和3.2倍。总体而言，该结果表明，对于中度至重度肾功能不全的患者，应降低雷米普利的起始剂量。

过量

雷米普利在大鼠和小鼠中的单次口服剂量为10 g / kg–11 g / kg，可导致明显的致死性。在狗中，口服剂量高达1 g / kg只会引起轻度的胃肠道不适。关于人用过量的数据有限。最可能的临床表现是由于低血压引起的症状。

实验室测定雷米普利及其代谢产物的血清水平尚不广泛，并且在任何情况下，这种测定在雷米普利用药过量的管理中都没有确定的作用。

没有数据表明可能会加速雷米普利及其代谢物消除的生理学操作（例如，改变尿液的pH）。类似地，还不清楚这些物质中的哪些（如果有的话）可以通过血液透析有效地从体内清除。

在雷米普利用药过量的情况下，血管紧张素II大概可以作为一种特定的拮抗剂解毒剂，但是在分散的研究机构之外基本上没有血管紧张素II。由于雷米普利的降压作用是通过血管舒张和有效的血容量不足来实现的，因此通过输注生理盐水治疗雷米普利过量是合理的。

Altace说明

雷米普利是2-氮杂双环[3.3.0]-辛烷-3-羧酸衍生物。它是白色结晶性物质，可溶于极性有机溶剂和缓冲水溶液中。雷米普利的熔点为105°–112°C。

CAS注册表号是87333-19-5。雷米普利的化学名称为（2 S ，3a S ，6a S ）-1 [（ S ） -N -[（ S ）-1-羧基-3-苯基丙基]丙氨酰]八氢环戊[ b ]吡咯-2-羧酸，1 -乙酯。

存在的非活性成分是预糊化淀粉NF，明胶和二氧化钛。 1.25 mg胶囊壳包含黄色氧化铁，2.5 mg胶囊壳包含D＆C黄色＃10和FD＆C红色＃40，5 mg胶囊壳包含FD＆C蓝色＃1和FD＆C红色＃40，10 mg胶囊壳包含FD＆C蓝色＃1。

雷米普利的结构式为：

其经验式为C 23 H 32 N 2 O 5 ，分子量为416.5。

雷米普利的二酸代谢产物拉米普利拉是一种非巯基ACE抑制剂。雷米普利通过肝脏酯基的裂解而转化为雷米普利拉。

Altace-临床药理学

作用机理

雷米普利和雷米普利拉抑制人类受试者和动物的ACE。血管紧张素转化酶是一种肽基二肽酶，可催化血管紧张素I向血管收缩物质血管紧张素II的转化。血管紧张素II还刺激肾上腺皮质的醛固酮分泌。抑制ACE会导致血浆血管紧张素II降低，从而导致血管升压活性降低和醛固酮分泌降低。后者的减少可能导致血清钾的少量增加。在仅接受Altace治疗长达肾功能正常的高血压患者中，长达56周的试验中，约4％的患者血钾异常高，并且比基线升高的水平大于0.75 mEq / L，并且没有患者出现钾含量异常低，并且比基线降低的幅度大于0.75 mEq / L。在同一研究中，大约2％的接受Altace和氢氯噻嗪治疗长达56周的患者的钾值异常高，并且比基线值高出0.75 mEq / L或更高。约2％的值异常偏低，并且从基线水平0.75 mEq / L或更高下降[见警告和注意事项（5.8） ]。去除对肾素分泌的血管紧张素II负反馈会导致血浆肾素活性增加。

雷米普利对高血压的作用似乎至少部分是由于抑制组织和循环ACE活性，从而减少了组织和血浆中血管紧张素II的形成。

血管紧张素转化酶与激肽酶相同，激肽酶可降解缓激肽。缓激肽（一种有效的血管加压肽）的水平升高是否在Altace的治疗作用中发挥作用尚待阐明。

尽管认为Altace降低血压的机制主要是抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，但Altace甚至在低肾素高血压患者中也具有降压作用。尽管Altace在所有研究的种族中均抗高血压，但是黑人高血压患者（通常是低肾素高血压人群）对单药治疗的血压降低反应，尽管平均反应较非黑人患者低。

药效学

单剂量雷米普利2.5 mg–20 mg在给药后4小时会产生约60％–80％的ACE抑制作用，而24​​小时后会产生约40％–60％的抑制作用。 Multiple oral doses of ramipril of 2.0 mg or more cause plasma ACE activity to fall by more than 90% 4 hours after dosing, with over 80% inhibition of ACE activity remaining 24 hours after dosing. The more prolonged effect of even small multiple doses presumably reflects saturation of ACE binding sites by ramiprilat and relatively slow release from those sites.

药代动力学

吸收性

Following oral administration of Altace, peak plasma concentrations (C max ) of ramipril are reached within 1 hour. The extent of absorption is at least 50%–60%, and is not significantly influenced by the presence of food in the gastrointestinal tract, although the rate of absorption is reduced.

In a trial in which subjects received Altace capsules or the contents of identical capsules dissolved in water, dissolved in apple juice, or suspended in applesauce, serum ramiprilat levels were essentially unrelated to the use or non-use of the concomitant liquid or food.

分配

Cleavage of the ester group (primarily in the liver) converts ramipril to its active diacid metabolite, ramiprilat. Peak plasma concentrations of ramiprilat are reached 2–4 hours after drug intake. The serum protein binding of ramipril is about 73% and that of ramiprilat about 56%; in vitro, these percentages are independent of concentration over the range of 0.01 µg/mL–10 µg/mL.

代谢

Ramipril is almost completely metabolized to ramiprilat, which has about 6 times the ACE inhibitory activity of ramipril, and to the diketopiperazine ester, the diketopiperazine acid, and the glucuronides of ramipril and ramiprilat, all of which are inactive.

Plasma concentrations of ramipril and ramiprilat increase with increased dose, but are not strictly dose-proportional. The 24-hour AUC for ramiprilat, however, is dose-proportional over the 2.5 mg–20 mg dose range. The absolute bioavailabilities of ramipril and ramiprilat were 28% and 44%, respectively, when 5 mg of oral ramipril was compared with the same dose of ramipril given intravenously.

After once-daily dosing, steady-state plasma concentrations of ramiprilat are reached by the fourth dose. Steady-state concentrations of ramiprilat are somewhat higher than those seen after the first dose of Altace, especially at low doses (2.5 mg), but the difference is clinically insignificant.

Plasma concentrations of ramiprilat decline in a triphasic manner (initial rapid decline, apparent elimination phase, terminal elimination phase). The initial rapid decline, which represents distribution of the drug into a large peripheral compartment and subsequent binding to both plasma and tissue ACE, has a half-life of 2–4 hours. Because of its potent binding to ACE and slow dissociation from the enzyme, ramiprilat shows two elimination phases. The apparent elimination phase corresponds to the clearance of free ramiprilat and has a half-life of 9–18 hours. The terminal elimination phase has a prolonged half-life (>50 hours) and probably represents the binding/dissociation kinetics of the ramiprilat/ACE complex. It does not contribute to the accumulation of the drug. After multiple daily doses of Altace 5 mg–10 mg, the half-life of ramiprilat concentrations within the therapeutic range was 13–17 hours.

In patients with creatinine clearance <40 mL/min/1.73 m 2 , peak levels of ramiprilat are approximately doubled, and trough levels may be as much as quintupled. In multiple-dose regimens, the total exposure to ramiprilat (AUC) in these patients is 3–4 times as large as it is in patients with normal renal function who receive similar doses.

In patients with impaired liver function, the metabolism of ramipril to ramiprilat appears to be slowed, possibly because of diminished activity of hepatic esterases, and plasma ramipril levels in these patients are increased about 3-fold. Peak concentrations of ramiprilat in these patients, however, are not different from those seen in subjects with normal hepatic function, and the effect of a given dose on plasma ACE activity does not vary with hepatic function.

排泄

After oral administration of ramipril, about 60% of the parent drug and its metabolites are eliminated in the urine, and about 40% is found in the feces. Drug recovered in the feces may represent both biliary excretion of metabolites and/or unabsorbed drug, however the proportion of a dose eliminated by the bile has not been determined. Less than 2% of the administered dose is recovered in urine as unchanged ramipril.

The urinary excretion of ramipril, ramiprilat, and their metabolites is reduced in patients with impaired renal function. Compared to normal subjects, patients with creatinine clearance <40 mL/min/1.73 m 2 had higher peak and trough ramiprilat levels and slightly longer times to peak concentrations.

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

No evidence of a tumorigenic effect was found when ramipril was given by gavage to rats for up to 24 months at doses of up to 500 mg/kg/day or to mice for up to 18 months at doses of up to 1000 mg/kg/day. (For either species, these doses are about 200 times the maximum recommended human dose when compared on the basis of body surface area.) No mutagenic activity was detected in the Ames test in bacteria, the micronucleus test in mice, unscheduled DNA synthesis in a human cell line, or a forward gene-mutation assay in a Chinese hamster ovary cell line. Several metabolites and degradation products of ramipril were also negative in the Ames test. A study in rats with dosages as great as 500 mg/kg/day did not produce adverse effects on fertility.

No teratogenic effects of ramipril were seen in studies of pregnant rats, rabbits, and cynomolgus monkeys. On a body surface area basis, the doses used were up to approximately 400 times (in rats and monkeys) and 2 times (in rabbits) the recommended human dose.

临床研究

高血压

Altace has been compared with other ACE inhibitors, beta-blockers, and thiazide diuretics as monotherapy for hypertension. It was approximately as effective as other ACE inhibitors and as atenolol.

Administration of Altace to patients with mild to moderate hypertension results in a reduction of both supine and standing blood pressure to about the same extent with no compensatory tachycardia. Symptomatic postural hypotension is infrequent, although it can occur in patients who are salt- and/or volume-depleted [see Warnings and Precautions (5.5) ]. Use of Altace in combination with thiazide diuretics gives a blood pressure lowering effect greater than that seen with either agent alone.

In single-dose studies, doses of 5 mg–20 mg of Altace lowered blood pressure within 1–2 hours, with peak reductions achieved 3–6 hours after dosing. The antihypertensive effect of a single dose persisted for 24 hours. In longer term (4–12 weeks) controlled studies, once-daily doses of 2.5 mg–10 mg were similar in their effect, lowering supine or standing systolic and diastolic blood pressures 24 hours after dosing by about 6/4 mmHg more than placebo. In comparisons of peak vs. trough effect, the trough effect represented about 50–60% of the peak response. In a titration study comparing divided (bid) vs. qd treatment, the divided regimen was superior, indicating that for some patients, the antihypertensive effect with once-daily dosing is not adequately maintained.

In most trials, the antihypertensive effect of Altace increased during the first several weeks of repeated measurements. The antihypertensive effect of Altace has been shown to continue during long-term therapy for at least 2 years. Abrupt withdrawal of Altace has not resulted in a rapid increase in blood pressure. Altace has been compared with other ACE inhibitors, beta-blockers, and thiazide diuretics. Altace was approximately as effective as other ACE inhibitors and as atenolol. In both Caucasians and Blacks, hydrochlorothiazide (25 or 50 mg) was significantly more effective than ramipril.

Altace was less effective in blacks than in Caucasians. The effectiveness of Altace was not influenced by age, sex, or weight.

In a baseline controlled study of 10 patients with mild essential hypertension, blood pressure reduction was accompanied by a 15% increase in renal blood flow. In healthy volunteers, glomerular filtration rate was unchanged.

Reduction in Risk of Myocardial Infarction, Stroke, and Death from Cardiovascular Causes

The HOPE study was a large, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, 2 × 2 factorial design study conducted in 9541 patients (4645 on Altace) who were 55 years or older and considered at high risk of developing a major cardiovascular event because of a history of coronary artery disease, stroke, peripheral vascular disease, or diabetes that was accompanied by at least one other cardiovascular risk factor (hypertension, elevated total cholesterol levels, low HDL levels, cigarette smoking, or documented microalbuminuria). Patients were either normotensive or under treatment with other antihypertensive agents. Patients were excluded if they had clinical heart failure or were known to have a low ejection fraction (<0.40). This study was designed to examine the long-term (mean of 5 years) effects of Altace (10 mg orally once daily) on the combined endpoint of myocardial infarction, stroke, or death from cardiovascular causes.

The HOPE study results showed that Altace (10 mg/day) significantly reduced the rate of myocardial infarction, stroke, or death from cardiovascular causes (826/4652 vs. 651/4645, relative risk 0.78), as well as the rates of the 3 components of the combined endpoint. The relative risk of the composite outcomes in the Altace group as compared to the placebo group was 0.78% (95% confidence interval, 0.70–0.86). The effect was evident after about 1 year of treatment.

Figure 1. Kaplan-Meier Estimates of the Composite Outcome of Myocardial Infarction, Stroke, or Death from Cardiovascular Causes in the Ramipril Group and the Placebo Group

Altace was effective in different demographic subgroups (ie, gender, age), subgroups defined by underlying disease (eg, cardiovascular disease, hypertension), and subgroups defined by concomitant medication. There were insufficient data to determine whether or not Altace was equally effective in ethnic subgroups.

This study was designed with a prespecified substudy in diabetics with at least one other cardiovascular risk factor. Effects of Altace on the combined endpoint and its components were similar in diabetics (N=3577) to those in the overall study population.