Zoladex的适应症和用法

B2-C期前列腺癌

Zoladex被指定与氟他胺联合使用，用于治疗前列腺的局部局限性T2b-T4期（B2-C期）癌。 Zoladex和氟他胺的治疗应在开始放射治疗前8周开始，并在放射治疗期间继续进行[请参见剂量和给药方法（ 2.1 ）和临床研究（ 14.1 ）]。

前列腺癌

Zoladex用于晚期前列腺癌的姑息治疗[见剂量和给药方法（ 2.2 ）和临床研究（ 14.2 ）]。

子宫内膜异位症

Zoladex适用于子宫内膜异位症的治疗，包括在治疗期间缓解疼痛和减少子宫内膜异位症。 Zoladex处理子宫内膜异位症的经验仅限于18岁以上且治疗6个月以上的女性[参见剂量和给药方法（ 2.3 ）和临床研究（ 14.3 ）]。

子宫内膜变薄

Zoladex被指定在子宫内膜消融之前用作子宫内膜稀释剂，以治疗功能异常的子宫出血[见剂量和给药方法（ 2.4 ）和临床研究（ 14.4 ）]。

晚期乳腺癌

Zoladex被指定用于绝经前和围绝经期妇女的晚期乳腺癌的姑息治疗。

雌激素和孕激素受体值可能有助于预测Zoladex治疗是否可能有益[见剂量和给药方法（ 2.5 ），临床药理学（ 12.1 ）和临床研究（ 14.5 ）]。

注射器的自动安全功能有助于防止针刺伤害。

Zoladex剂量和给药

Zoladex的剂量为3.6 mg，应每28天在医生的指导下使用无菌技术皮下注射到肚脐线以下的前腹壁[见剂量和用法（ 2.7 ）]。

虽然允许延迟几天，但应尽一切努力遵守28天的时间表。

B2-C期前列腺癌

当Zoladex与T2b-T4期（B2-C期）前列腺癌患者联合放疗和氟他胺治疗时，应在开始放疗前8周开始治疗，并在放疗期间继续治疗。可以在放疗前8周使用Zoladex 3.6 mg储库治疗方案，然后在28天后使用Zoladex 10.8 mg储库进行治疗。或者，可以在28天的间隔内进行四次3.6 mg贮库的注射，先于两个贮库，在放疗期间进行两次。

前列腺癌

对于晚期前列腺癌的治疗，除非临床上不适当，否则Zoladex用于长期给药。

子宫内膜异位症

对于子宫内膜异位症的治疗，建议的给药时间为6个月。

目前，尚无有关使用Zoladex治疗超过6个月的良性妇科疾病效果的临床数据。

不推荐再治疗以治疗子宫内膜异位症，因为没有再治疗的安全性数据。如果子宫内膜异位症的症状在一个疗程后复发，并且考虑使用Zoladex进行进一步治疗，则应考虑监测骨矿物质密度。临床研究表明，在Zoladex中添加激素替代疗法（雌激素和/或孕激素）可有效减少仅Zoladex引起的骨矿物质流失，而不会损害Zoladex缓解子宫内膜异位症状的功效。激素替代疗法的加入还可以减少与低雌激素症有关的血管舒缩症状和阴道干燥的发生。尚未确定最佳药物，剂量和治疗持续时间。

子宫内膜变薄

为了在子宫内膜消融之前用作子宫内膜稀释剂，推荐剂量为一个或两个储库（每个储库间隔四个星期）。如果管理一个仓库，则应在四个星期内进行手术。如果管理两个仓库，则应在第二个仓库管理后的两到四周内进行手术。

乳腺癌

对于晚期乳腺癌的治疗，除非临床上不适当，否则Zoladex适用于长期给药。

肾或肝功能不全

肾或肝功能不全的患者无需调整剂量。

管理技术

Zoladex的正确给药方法在以下说明中进行了描述。

1. 将患者置于身体上部略微抬起的舒适位置。用酒精棉签在肚脐线下方准备腹壁前部区域。
   注意：将Zoladex注射入前腹壁时应谨慎，因为下腹上腹动脉及其分支附近。
2. 检查铝箔袋和注射器是否损坏。从打开的铝箔袋中取出注射器，并以略微倾斜的角度握住注射器。检查至少部分Zoladex植入物可见。
3. 抓住红色的塑料安全卡舌，将其拉离注射器，然后丢弃。取下针头盖。与液体注射不同，不需要去除气泡，因为这样做可能会使Zoladex植入物移位。
4. 使用无菌技术将注射器握在保护套周围，将患者的前腹壁皮肤捏在肚脐线以下。使针的斜面朝上，以连续的故意运动将针以与皮肤成30至45度的角度插入，直到保护套接触患者的皮肤。
   注意：Zoladex注射器不能用于抽吸。如果皮下注射针头刺入大血管，则将在注射器腔内立即看到血液。如果有血管穿入，请拔出针头并在其他地方用新注射器注射。监测患者腹部出血的体征或症状。向体重指数低的患者和/或接受全剂量抗凝治疗的患者服用Zoladex时要格外小心[请参阅警告和注意事项（ 5.9 ）]。
5. 不要穿透肌肉或腹膜。
6. 要使用Zoladex植入物并激活保护套，请握住指尖处的针筒并压下柱塞，直到无法再进一步压下为止。如果未完全按下柱塞，保护套将不会启动。当保护套“喀哒”声时，保护套将自动开始滑动以覆盖针头。
   注意：针不会缩回。
7. 抽出针头并让保护套滑动并覆盖针头。将注射器丢入认可的锐器收集器中。

注意：在不太可能需要手术去除Zoladex的情况下，可能会通过超声对其进行定位。

剂型和优势

Zoladex以无菌且可完全生物降解的D，L-乳酸和乙醇酸共聚物（13.3-14.3 mg /剂量）的形式供应，并在装有16规格x 36 +的一次性注射器装置中浸渍了相当于3.6 mg戈舍瑞林的醋酸戈舍瑞林。 / - 0.5毫米硅化皮下注射针与针头保护套[SafeSystem®注射器]（NDC 70720-950-36）。

禁忌症

过敏症

在医学文献中已经报道了对Zoladex的过敏反应。在已知对GnRH，GnRH激动剂类似物或Zoladex中任何成分过敏的患者中禁用Zoladex [见警告和注意事项（ 5.6 ）]。

怀孕

除非Zoladex用于晚期乳腺癌的姑息治疗，否则Zoladex在怀孕期间是禁忌的。向孕妇服用Zoladex可能会造成胎儿伤害。如果在怀孕期间使用该药物，应告知患者胎儿的潜在危害。 Zoladex治疗可能会因预期的激素变化而导致流产的风险增加[请参见“在特定人群中使用（ 8.1 ）”。

警告和注意事项

育龄妇女和怀孕妇女

在开始使用Zoladex治疗之前，对于良性妇科疾病，使用Zoladex的女性必须排除妊娠。应建议有生育能力的妇女避免怀孕。

在Zoladex治疗期间以及停药后的12周内，所有绝经前妇女均必须使用有效的非激素避孕方法。每隔28天使用一次，Zoladex通常会抑制排卵并停止月经。但是，不能保证预防怀孕。由于该药物的抗性腺营养特性，预计长期服用会对生殖功能产生影响。

基于人类的作用机理以及在动物研究中发现妊娠流失的增加，当给孕妇服用时，Zoladex会造成胎儿伤害。如果该药物在怀孕期间用于乳腺癌的姑息治疗，则应告知患者对胎儿的潜在危害[请参见在特定人群中使用（ 8.1 ）]。

肿瘤耀斑现象

最初，Zoladex与其他GnRH激动剂一样，会导致前列腺癌男性的睾丸激素血清水平短暂升高，而乳腺癌女性的雌激素水平则短暂升高。在Zoladex治疗的最初几周内，可能会暂时出现症状的暂时恶化，或出现前列腺癌或乳腺癌的其他体征和症状。少数患者可能会暂时出现骨痛的加剧，可以通过对症处理。

与其他GnRH激动剂一样，在前列腺癌患者中也观察到了输尿管梗阻和脊髓受压的孤立病例。如果发展为继发于输尿管梗阻的脊髓压迫或肾功能不全，应对这些并发症进行标准治疗。对于前列腺癌患者的极端病例，应考虑立即进行睾丸切除术。

高血糖和糖尿病

据报道，接受GnRH激动剂的男性发生高血糖症和罹患糖尿病的风险增加。高血糖症可能代表糖尿病患者的发展或糖尿病患者血糖控制的恶化。定期监测接受GnRH激动剂的患者的血糖和/或糖基化血红蛋白（HbA1c），并根据目前的实践进行治疗，以治疗高血糖或糖尿病[请参阅患者咨询信息（ 17.1 ）]。

心血管疾病

与男性使用GnRH激动剂相关的发生心肌梗塞，心脏猝死和中风的风险增加。根据报告的比值比，该风险似乎很低，在确定前列腺癌患者的治疗方法时应与心血管风险因素一起仔细评估。应监测接受GnRH激动剂的患者的症状和体征，提示其发展为心血管疾病，并应根据当前的临床实践进行治疗[请参阅患者咨询信息（ 17.1 ）]。

高钙血症

与其他GnRH激动剂或激素疗法（抗雌激素，雌激素等）一样，已有报道在开始使用Zoladex治疗后，一些患有骨转移的前列腺癌和乳腺癌患者会发生高钙血症。如果确实发生高钙血症，则应采取适当的治疗措施。

过敏症

已经报道了GnRH激动剂类似物的超敏反应，抗体形成和急性过敏反应[见禁忌症（ 4.1 ）] 。

在全球范围内接受Zoladex治疗的115位妇女中，经Zoladex治疗后测试了与goserelin的结合发展，其中一名患者显示出与goserelin的低滴度结合。在对该患者治疗后获得的血浆进行进一步测试时，发现其goserelin结合成分未与兔抗人免疫球蛋白多价血清沉淀。这些发现提示抗体形成的可能性。

宫颈抵抗

Zoladex对子宫和子宫颈的药理作用可能导致子宫颈抵抗力增加。因此，在扩张宫颈以进行子宫内膜消融时应注意。

对QT / QTc间隔的影响

雄激素剥夺疗法可能会延长QT / QTc间隔。提供者应考虑雄激素剥夺疗法的益处是否超过先天性长QT综合征，充血性心力衰竭，频繁的电解质异常以及服用已知延长QT间隔的药物的潜在风险。电解质异常应予以纠正。考虑定期监测心电图和电解质。

注射部位受伤

Zoladex报道了注射部位损伤和血管损伤，包括疼痛，血肿，出血和失血性休克，需要输血和手术干预。向体重指数低的患者和/或接受全剂量抗凝治疗的患者服用Zoladex时应格外小心[参见剂量和给药方法（ 2.7 ）和患者咨询信息（ 17.1和17.2 ）]。

不良反应

B2-C期前列腺癌

单独使用Zoladex和氟他胺治疗不会显着增加放射治疗的毒性。在对Zoladex +氟他胺+放射线与单独放射线进行比较的多中心临床试验中报告了以下不良经历。以下列出了最常报告的（大于5％）不良反应：

在研究的荷尔蒙治疗和荷尔蒙治疗以及放疗阶段，还收集了与放疗组联合治疗的其他不良事件数据。在研究的两个部分中，该组中超过5％的患者发生了不良反应，包括潮热（46％），腹泻（40％），恶心（9％）和皮疹（8％）。

前列腺癌

已经发现Zoladex在临床试验中通常具有良好的耐受性。这些试验中报告的不良反应很少严重到足以导致患者退出Zoladex治疗。正如其他激素疗法所见，Zoladex治疗期间最常观察到的不良事件是由于睾丸激素水平降低所预期的生理作用。这些包括潮热，性功能障碍和勃起减少。

肿瘤耀斑现象：最初，Zoladex与其他GnRH激动剂一样，引起血清睾丸激素水平的短暂升高。一小部分患者经历了症状和体征的暂时恶化，通常表现为与癌症相关的疼痛增加，这是通过对症处理的。在Zoladex和睾丸切除术的对照临床试验中，孤立的病例症状加重了输尿管阻塞或脊髓压迫的独立病例。这些事件与治疗的关系尚不确定[参见警告和注意事项（ 5.2 ）]。

在Zoladex与睾丸切除术的对照临床试验中，以下事件报道为不良反应，超过5％的患者。

Zoladex治疗的患者中有1％以上但不到5％的患者发生了以下其他不良反应：心血管–心律失常，脑血管意外，高血压，心肌梗塞，周围血管疾病，胸痛；中枢神经系统–焦虑，抑郁，头痛；胃肠道–便秘，腹泻，溃疡，呕吐；血液学–贫血；代谢/营养-痛风，高血糖症，体重增加；其他–发冷，发烧；泌尿生殖系统–肾功能不全，尿路阻塞，尿路感染，乳房肿胀和压痛。

女性

正如导致低雌激素症的药物所预期的那样，最常报告的不良反应是与这种作用有关的不良反应。

子宫内膜异位症

在对照的临床试验中，每隔28天比较Zoladex和每天使用danazol治疗子宫内膜异位症，据报道发生以下事件的频率为5％或更高。

在所有临床试验中，接受Zoladex治疗的女性中，不论是否因果关系，均报告有以下未在上面列出的不良事件，发生频率为1％或更高：心血管–出血，高血压，偏头痛，心，心动过速；消化不良–厌食，便秘，腹泻，口干，消化不良，肠胃气胀；血液学–瘀斑；代谢和营养–水肿；肌肉骨骼–关节痛，关节疾病；中枢神经系统-焦虑，感觉异常，嗜睡，思维异常；呼吸系统–支气管炎，咳嗽增加，鼻epi，鼻炎，鼻窦炎；皮肤–脱发，皮肤干燥，皮疹，皮肤变色；特殊感觉–弱视，干眼；泌尿生殖系统–痛经，尿频，尿路感染，阴道出血。

子宫内膜变薄

在0022号试验中因子宫内膜变薄而出现功能失调性子宫出血的绝经前妇女发生以下不良事件的频率为5％或更高。这些结果表明，Zoladex组的头痛，潮热和出汗比安慰剂组更为常见。

乳腺癌

用Zoladex治疗的晚期乳腺癌女性的不良反应与上述用Zoladex治疗子宫内膜异位的女性的不良反应相一致。在一项对照临床试验（SWOG–8692）中，比较Zoladex与卵巢切除术在绝经前和绝经前晚期乳腺癌患者中的发生率，无论因果关系，在任一治疗组中发生以下事件的频率均为5％或更高。

在333名绝经前和围绝经期晚期乳腺癌妇女的II期临床试验计划中，据报道75.9％的患者出现潮热，并且47.7％的患者出现性欲下降。这两个不良事件反映了Zoladex的药理作用。

据报道，不到1％的患者出现注射部位反应。

激素替代疗法

临床研究表明，在Zoladex中添加激素替代疗法（雌激素和/或孕激素）可以减少血管扩张症状的发生和与雌激素缺乏有关的阴道干燥，而不会损害Zoladex缓解盆腔症状的功效。尚未确定最佳药物，剂量和治疗持续时间。

骨矿物质密度的变化

经过Zoladex治疗6个月后，与治疗前相比，接受Zoladex治疗的109名女性患者的椎骨小梁骨矿物质密度（BMD）平均降低了4.3％。 BMD通过双光子吸收法或双能X射线吸收法测量。在6个月治疗期结束（治疗后）的6个月后评估了这些患者中的66例BMD损失。这些患者的数据显示，与治疗前的值相比，BMD平均减少了2.4％。

在治疗后12个月评估了109例患者中的28例的BMD。这些患者的数据显示，与治疗前相比，BMD平均降低了2.5％。这些数据表明存在部分可逆性的可能性。临床研究表明，在Zoladex中添加激素替代疗法（雌激素和/或孕激素）可有效减少仅Zoladex引起的骨矿物质流失，而不会损害Zoladex缓解子宫内膜异位症状的功效。尚未确定最佳药物，剂量和治疗持续时间[请参阅患者咨询信息（ 17.2 ）]。

治疗期间实验室值的变化

血浆酶：暴露于Zoladex的女性患者中肝脏酶（AST，ALT）升高的报道（占所有患者的不到1％）。

脂质：在一项对照试验中，Zoladex治疗对血清脂质产生了轻微但统计学上显着的影响。在开始治疗后6个月接受子宫内膜异位治疗的患者中，与之相比，达那唑治疗导致LDL胆固醇平均增加33.3 mg / dL和HDL胆固醇减少21.3 mg / dL，相比之下，丹那唑治疗增加21.3 mg / dL。 Zoladex治疗的患者分别为LDL胆固醇和HDL胆固醇。在Zoladex治疗的患者中，甘油三酸酯增加了8.0 mg / dL，而在达那唑治疗的患者中，甘油三酯减少了8.9 mg / dL。

在接受子宫内膜异位症治疗的患者中，Zoladex在治疗6个月期间增加了总胆固醇和LDL胆固醇。然而，Zoladex疗法导致HDL胆固醇水平相对于达那唑疗法明显更高。在治疗6个月结束时，达那唑治疗的患者的HDL胆固醇分数（HDL 2和HDL 3 ）分别降低了13.5和7.7 mg / dL，而治疗增加了1.9和0.8 mg / dL，适用于Zoladex治疗的患者。

上市后经验

在Zoladex的批准后使用过程中，发现了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

骨矿物质密度：男性骨质疏松症，骨矿物质密度降低和骨折[请参阅患者咨询信息（ 17.1 ）和（ 17.2 ）]。

心血管疾病：在接受GnRH激动剂治疗的女性中，已观察到深静脉血栓形成，肺栓塞，心肌梗塞，中风和短暂性脑缺血发作。尽管在某些情况下报告了暂时的关系，但大多数情况下都被危险因素或同时使用药物所混淆。尚不清楚在使用GnRH类似物与这些事件之间是否存在因果关系。

卵巢囊肿：卵巢囊肿形成，并与促性腺激素结合，引起卵巢过度刺激综合症（OHSS）。

血压的变化：已经报道了低血压和高血压。这些变化通常是短暂的，可以在持续治疗期间或停止治疗后解决。

垂体中风和肿瘤：已诊断出垂体中风（垂体梗死继发的临床综合征）和垂体腺瘤。垂体中风的大多数病例发生在首次给药后的2周内，有些发生在最初的1小时内。在这些情况下，垂体中风表现为突然的头痛，呕吐，视力改变，眼肌麻痹，精神状态改变，有时甚至是心血管衰竭。需要立即就医。垂体瘤已有报道。

痤疮：通常在开始治疗后的一个月内。

其他不良反应：精神病，抽搐和情绪波动。

药物相互作用

尚未进行正式的药物相互作用研究。 Zoladex与其他药物之间没有证实相互作用的报道。

药物/实验室测试的相互作用

以治疗剂量施用Zoladex会导致垂体-性腺系统受到抑制。由于这种抑制作用，垂体促性腺激素和性腺功能的诊断试验在治疗过程中直至月经恢复前可能会产生误导性的结果。通常在停药后12周内恢复正常功能。

在特定人群中的使用

怀孕

除非Zoladex用于晚期乳腺癌的姑息治疗，否则Zoladex在怀孕期间是禁忌的。在使用Zoladex的孕妇中，尚无充分且对照良好的研究。基于人类的作用机理以及在动物研究中发现妊娠流失的增加，当给孕妇服用时，Zoladex会造成胎儿伤害。如果在怀孕期间使用该药物，应告知患者胎儿的潜在危害。 Zoladex治疗可能会因预期的激素变化而导致流产的风险增加。

皮下给药后，Zoladex穿过大鼠和兔子的胎盘。在器官发生过程中向怀孕的大鼠和兔子施用戈舍瑞林会导致植入前损失增加和吸收增加。当妊娠大鼠在整个妊娠和哺乳期接受戈舍瑞林时，后代脐疝的发生与剂量有关。在大鼠的其他生殖研究中，戈舍瑞林降低了胎儿和幼仔的存活率。无法从可用的动物数据中计算人的剂量/暴露倍数。

实际动物剂量：大鼠（妊娠损失≥2 mcg / kg /天；后代脐疝> 10 mcg / kg /天）；兔子（> 20 mcg / kg /天）。

护理母亲

尚不知道goserelin是否从人乳中排泄。戈瑟瑞林从泌乳大鼠的乳汁中排出。由于许多药物会从人乳中排出，并且由于Zoladex对哺乳期婴儿产生严重不良反应的可能性，因此应考虑到该药物对母亲的重要性，决定停止哺乳或停用该药物。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

男性老年患者服用Zoladex时无需调整剂量。尚未对Zoladex进行65岁以上的女性研究。

肾功能不全

在使用戈舍瑞林溶液制剂的临床试验中，肾功能受损（肌酐清除率<20 mL / min）的男性患者的全身清除率和血清清除半衰期分别为31.5 mL / min和12.1小时，而133肾功能正常（肌酐清除率> 70 mL / min）的受试者，mL / min和4.2小时。在女性中，由于肾功能受损导致的戈舍瑞林清除率降低对药物功效和毒性的影响尚不清楚。肾功能不全患者的药代动力学研究表明，无需使用储库制剂调整剂量。

肝功能不全

正常受试者与中度肝功能不全（丙氨酸转氨酶<3xULN和天冬氨酸转氨酶<3xULN）的患者在使用250 mcg皮下Goserelin皮下制剂治疗时的总清除率和血清消除半衰期相似。这项药代动力学研究表明，肝功能中度受损的患者无需调整剂量。

对于严重肝功能不全的患者，没有使用戈舍瑞林的药代动力学数据。

过量

Zoladex的药理特性及其给药方式使意外或故意过量服用的可能性不大。没有临床试验中过量的经验。动物研究表明，更高剂量或更频繁的给药不会增加药理作用。在大鼠和狗中皮下注射药物的剂量高达1 mg / kg / day，不会产生任何与内分泌无关的后遗症；根据人体表面积计算，该剂量最多是人体每日估计剂量的250倍。如果发生用药过量，应加以管理。