唑来膦酸注射剂的适应症和用途

恶性高钙血症

唑来膦酸注射剂用于治疗恶性高钙血症，定义为使用以下公式的白蛋白校正钙（cCa）大于或等于12 mg / dL [3.0 mmol / L]：cCa in mg / dL = Ca in mg / dL + 0.8（4.0 g / dL-患者白蛋白[g / dL]）。

实体瘤的多发性骨髓瘤和骨转移

唑来膦酸注射剂与标准抗肿瘤治疗相结合，可用于治疗多发性骨髓瘤和已记录有实体瘤骨转移的患者。经至少一种激素疗法治疗后，前列腺癌应已进展。

使用限制

唑来膦酸注射液治疗与甲状旁腺功能亢进或其他与肿瘤无关的高钙血症的安全性和疗效尚未确定。

唑来膦酸注射剂及给药

只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物和变色。

恶性高钙血症

在恶性高钙血症（白蛋白校正的血清钙大于或等于12 mg / dL [3.0 mmol / L]）中，唑来膦酸注射液的最大推荐剂量为4 mg。 4 mg剂量必须在不少于15分钟的时间内以单剂量静脉内输注的形式给予。接受唑来膦酸注射液的患者应在每次治疗前对血清肌酐进行评估。

对于在开始治疗前出现轻度至中度肾功能损害的恶性高钙血症患者（血清肌酐低于400 µmol / L或低于4.5 mg / dL），无需调整唑来膦酸注射剂的剂量。

给予唑来膦酸注射液之前，患者应充分补充水分[见警告和注意事项（5.2） ]。

当考虑使用唑来膦酸注射液时，应考虑肿瘤引起的高钙血症的严重程度和症状。应立即开始剧烈的水合作用，这是高钙血症治疗不可或缺的一部分，应努力在整个治疗过程中将尿量恢复至每天约2L。轻度或无症状的高钙血症可通过保守措施（即盐水补水，有或没有loop利尿剂）进行治疗。在整个治疗过程中，患者应充分补充水分，但必须避免过度补充水分，尤其是那些患有心力衰竭的患者。在纠正血容量不足之前，不应使用利尿疗法。

如果血清钙在初始治疗后未恢复正常或保持正常，则可考虑用唑来膦酸注射液再治疗4 mg。建议在重新治疗之前至少经过7天，以完全响应初始剂量。在接受唑来膦酸注射液治疗的所有患者中，必须仔细监测肾功能，在用唑来膦酸注射液重新治疗之前必须评估血清肌酐[见警告和注意事项（5.2） ]。

实体瘤的多发性骨髓瘤和骨转移

对于多发性骨髓瘤和实体瘤转移性骨病变的肌酐清除率（CrCl）大于60 mL / min的患者，推荐的唑来膦酸注射剂量为每3至4周输注不少于15分钟4 mg。最佳治疗时间未知。

在开始治疗后，表1列出了肾功能减退（轻度和中度肾功能不全）患者的推荐唑来膦酸注射剂量。计算这些剂量时，可达到与患有肾功能不全的患者相同的曲线下面积（AUC）。肌酐清除率为75 mL / min。 CrCl是使用Cockcroft-Gault公式计算的（请参见“警告和注意事项（5.2） ”）。

在治疗期间，应在每次注射唑来膦酸剂量之前测量血清肌酐，并应停止治疗以免肾脏恶化。在临床研究中，肾脏恶化的定义如下：
对于基线肌酐正常的患者，增加0.5 mg / dL
对于基线肌酐异常的患者，增加1.0 mg / dL

在临床研究中，仅当肌酐恢复至基线值的10％以内时才恢复唑来膦酸注射剂的治疗。唑来膦酸注射液应以与中断治疗之前相同的剂量重新开始。

还应给患者口服500毫克的钙补充剂，以及每天包含400单位国际维生素D的多种维生素。

溶液制备

唑来膦酸注射液不得与钙或其他含二价阳离子的输注溶液（如乳酸林格氏液）混合使用，应作为单一静脉注射溶液与所有其他药物分开使用。

静脉输注前需要稀释的4 mg / 5 mL单剂量药瓶

唑来膦酸注射液4 mg / 5 mL小瓶，在静脉内输注之前要进行稀释，其中含有一个过量填充物，可以撤回5 mL（相当于4 mg唑来膦酸）。唑来膦酸注射液（4 mg / 5 mL）应按照适当的无菌技术，立即用100 mL无菌0.9％氯化钠USP或5％葡萄糖注射液USP稀释，并通过静脉输注给予患者。请勿将未经稀释的唑来膦酸注射液（4 mg / 5 mL）存放在注射器中，以免意外注射。

要为基线CrCl小于或等于60 mL / min的患者准备减少的剂量，请从小瓶中取出指定体积的唑来膦酸注射液（4 mg / 5 mL）以获取所需剂量（请参见表3）。

撤回的唑来膦酸注射液（4 mg / 5 mL）溶液必须在100 mL无菌0.9％氯化钠USP或5％葡萄糖注射液USP中稀释。

如果在用输注介质稀释后不立即使用，则为了保持微生物的完整性，应将溶液在2°C至8°C（36°F-46°F）下冷藏。给药前应将冷藏溶液平衡至室温。稀释，在冰箱中储存与结束给药之间的总时间不得超过24小时。

给药方法

由于临床上可能会发展为肾衰竭的肾功能严重恶化的风险，唑来膦酸注射液的单次剂量不应超过4 mg，输注时间应不少于15分钟[见警告和注意事项（5.3） ]。在试验和上市后的经验中，患者发生了肾脏恶化，进展为肾衰竭和透析，包括那些在15分钟内注入4 mg批准剂量的患者。在最初的唑来膦酸注射剂量后，有这种情况发生。

剂型和优势

注射：4 mg / 5 mL（0.8 mg / mL）单剂量小瓶，在静脉内输注前需稀释。

禁忌症

对唑来膦酸或唑来膦酸注射液的任何成分过敏
过敏反应包括罕见的荨麻疹和血管性水肿，以及极少数的过敏反应/电击案例[见不良反应（6.2） ]。

警告和注意事项

具有相同有效成分或相同药物类别的药物

唑来膦酸注射液含有相同的活性成分，如密固®（唑来膦酸）中。接受唑来膦酸注射液治疗的患者不应接受Reclast或其他双膦酸盐治疗。

水化和电解质监测

恶性高钙血症患者在服用唑来膦酸注射液之前必须充分补充水分。直到患者充分补水后才应使用利尿剂，并应谨慎使用唑来膦酸注射液，以避免低血钙症。唑来膦酸注射液应与其他肾毒性药物谨慎使用。

开始使用唑来膦酸注射液治疗后，应仔细监测与高钙血症相关的标准代谢参数，例如血清钙，磷酸盐和镁水平以及肌酐。如果发生低钙血症，低磷血症或低镁血症，则可能需要短期补充治疗。

肾功能不全

唑来膦酸注射液主要通过肾脏排泄，对于肾功能受损的患者，不良反应（尤其是肾脏不良反应）的风险可能更大。严重肾功能不全的患者的安全性和药代动力学数据有限，并且肾脏恶化的风险增加[见不良反应（6.1） ] 。先前存在的肾功能不全以及唑来膦酸注射液和其他双膦酸盐的多个周期是随后接受唑来膦酸注射液导致肾脏恶化的危险因素。如有可能，应识别和处理易导致肾脏恶化的因素，例如脱水或使用其他肾毒性药物。

只有在评估治疗的风险和益处后，才应考虑使用唑来膦酸注射液治疗患有严重肾功能不全的恶性高钙血症患者[见剂量和给药方法（2.1） ]。在临床研究中，排除了血清肌酐大于400 µmol / L或大于4.5 mg / dL的患者。

对于患有严重肾功能不全的骨转移患者，不建议使用唑来膦酸注射液治疗。在临床研究中，排除了血清肌酐大于265 µmol / L或大于3.0 mg / dL的患者，在564例唑来膦酸注射液4 mg经15分钟输注治疗后，仅有8例患者的肌酐水平大于2毫克/分升肌酐清除率低于30 mL / min的患者存在有限的药代动力学数据[参见临床药理学（12.3） ] 。

颚骨坏死

据报道，在接受静脉注射双膦酸盐治疗的癌症患者（包括唑来膦酸注射液）中，颌骨坏死（ONJ）现象尤为严重。这些患者中许多还接受化疗和糖皮质激素治疗，这可能是ONJ的危险因素。 ONJ的风险可能会随着双膦酸盐暴露时间的延长而增加。

上市后的经验和文献表明，根据肿瘤类型（晚期乳腺癌，多发性骨髓瘤）和牙齿状况（拔牙，牙周疾病，局部创伤，包括假牙不合适）报告ONJ的频率更高。 ONJ的许多报道都涉及有局部感染迹象的患者，包括骨髓炎。

癌症患者应保持良好的口腔卫生，并在进行双膦酸盐治疗之前应进行牙科检查和预防性牙科检查。

在治疗期间，如果可能，这些患者应避免侵入性牙科手术。对于双膦酸盐治疗期间发生ONJ的患者，牙科手术可能会加重病情。对于需要牙科手术的患者，没有可用数据表明双膦酸盐治疗的终止是否可以降低ONJ的风险。主治医师的临床判断应根据个人获益/风险评估来指导每位患者的治疗计划[见不良反应（6.2） ] 。

肌肉骨骼疼痛

在上市后的经验中，已报道服用双膦酸盐类药物（包括唑来膦酸注射液）的患者的骨，关节和/或肌肉疼痛严重，有时甚至丧失能力。开始服用药物后，症状发作的时间从一天到几个月不等。如果出现严重症状，请停止使用。多数患者停药后症状缓解。当使用相同的药物或另一种双膦酸盐治疗时，有一部分症状复发[见不良反应（6.2） ]。

股骨粗隆下和干Dia端股骨骨折

据报道，接受双膦酸盐治疗（包括唑来膦酸注射液）的患者有不典型的转子下和骨干骨折。这些骨折可能发生在股骨干中的任何位置，从小转子下方到to上张开上方，并且在没有粉碎迹象的情况下横向或短斜。这些骨折是在很少或没有创伤的情况下发生的。在出现完全的股骨骨折之前，患者可能数周至数月出现大腿或腹股沟疼痛。骨折常常是双侧的。因此，对双膦酸盐治疗的股骨干骨折患者应检查对侧股骨。也有报道称这些骨折愈合不良。许多病例报告指出，患者在骨折时也接受糖皮质激素（如泼尼松或地塞米松）的治疗。双磷酸盐治疗的因果关系尚未确定。

在没有外伤的情况下，任何有双膦酸盐暴露史且大腿或腹股沟疼痛的患者均应被怀疑具有非典型骨折并应进行评估。在基于个人获益风险评估的患者评估之前，应考虑停止对怀疑具有非典型股骨骨折的患者进行唑来膦酸注射治疗。不明非典型股骨骨折的风险在停止治疗后是否继续存在。

哮喘患者

尽管在唑来膦酸注射液的临床试验中未观察到，但有报道称接受双膦酸盐治疗的阿司匹林敏感性患者支气管收缩。

肝功能不全

只有有限的临床数据可用于使用唑来膦酸注射液治疗肝功能不全患者的恶性血钙过多，这些数据不足以为这些患者提供剂量选择或如何安全使用唑来膦酸注射液的指导。

低钙血症

唑来膦酸注射液治疗的患者发生低钙血症的报道。据报道，继发于严重低钙血症的患者，发生了心律不齐和神经系统不良事件（发作，手足抽搐和麻木）。在某些情况下，低血钙症可能危及生命。建议将唑来膦酸注射液与已知会引起低血钙的药物一起使用，因为可能会发生严重的低血钙[请参阅药物相互作用（7）] 。开始注射唑来膦酸之前，应先测量血清钙并纠正低钙血症。充分补充钙和维生素D患者。

胚胎-胎儿毒性

基于动物研究的发现及其作用机理，唑来膦酸注射液对孕妇给药可能会造成胎儿伤害。在动物生殖研究中，在器官形成过程中向妊娠大鼠施用唑来膦酸会导致母体暴露时胎儿畸形和胚胎-胎儿致死率大于或等于基于曲线下面积（AUC）的人类临床暴露量的2.4倍。将双膦酸盐（如唑来膦酸注射液）掺入骨基质中，并在数周至数年的时间内从中逐渐释放出来。如果妇女在完成双膦酸盐治疗疗程后怀孕，则可能存在胎儿受伤的风险（例如骨骼和其他异常）。建议孕妇和具有生殖能力的女性对胎儿的潜在危险。繁殖潜力的指教女性使用有效的避孕期间和唑来膦酸注射液治疗后[见特殊人群中使用（8.1，8.3），临床药理学（12.1）]

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

恶性高钙血症

在185例恶性高钙血症（HCM）患者中研究了唑来膦酸注射液的安全性，他们接受了5分钟静脉输注4毫克唑来膦酸注射液（n = 86）或2小时静脉给予90毫克帕米膦酸输液（n = 103）。人口年龄在33-84岁之间，男性占60％，白人占81％，乳腺癌，肺癌，头颈癌和肾癌是最常见的恶性肿瘤形式。注意：帕米膦酸90毫克以2小时静脉输注的形式服用。对照临床试验尚未充分研究与2小时静脉输注相同剂量的90 mg帕米膦酸90 mg的相对安全性。

肾毒性

唑来膦酸注射液的给药4 mg静脉内输注5分钟已显示导致肾毒性的风险增加，这可以通过血清肌酐的增加来衡量，它可以发展为肾衰竭。唑来膦酸注射液4 mg静注15分钟后，肾毒性和肾衰竭的发生率降低。唑来膦酸注射液应在不少于15分钟的时间内通过静脉输注给药[见警告和注意事项（5.3），剂量和用法（2.4） ]。

最常见的不良事件是发烧，恶心，便秘，贫血和呼吸困难（见表4）。

表4提供了两项HCM试验中用唑来膦酸注射液4 mg或帕米膦酸90 mg治疗的189例患者中有10％或更多报道的不良事件。无论是否有研究药物的因果关系，均列出不良事件。

在两项受控的多中心HCM试验中出现以下不良事件（n = 189），接受唑来膦酸注射液4 mg治疗的患者百分比比帕米膦酸90 mg高，且发生频率大于或等于5％，但少于10％。列出不良事件而与研究药物的推定原因无关，如：虚弱，胸痛，腿水肿，粘膜炎，吞咽困难，粒细胞减少，血小板减少，全血细胞减少，非特异性感染，低血钙，脱水，关节痛，头痛和嗜睡。

唑来膦酸注射液治疗后，出现皮疹，瘙痒和胸痛的罕见病例。

急性期反应

唑来膦酸注射液给药后三天内，患者出现急性期反应，症状包括发热，疲劳，骨痛和/或关节痛，肌痛，发冷和类似流感的疾病。这些症状通常会在几天内消失。发热是最常见的症状，在44％的患者中发生。

矿物质和电解质异常

使用双膦酸盐可能会发生电解质异常，最常见的是低钙血症，低磷酸盐血症和低镁血症。

表5和表6显示了在两项唑来膦酸注射液治疗HCM的两项临床试验中观察到的3级和4级实验室血肌酐，血钙，血磷和血镁异常。

注射部位反应

很少观察到输注部位的局部反应，例如发红或肿胀。在大多数情况下，不需要特殊治疗，并且症状在24-48小时后会消失。

眼部不良事件

使用双膦酸盐（包括唑来膦酸注射液）可引起眼部炎症，例如葡萄膜炎和巩膜炎。在这些临床试验中，没有报告虹膜炎，巩膜炎或葡萄膜炎的病例。但是，在售后使用中已经看到了一些案例[见不良反应（6.2）]。

实体瘤的多发性骨髓瘤和骨转移

安全性分析包括在试验的核心阶段和扩展阶段接受治疗的患者。分析包括三项受控多中心骨转移试验中的2042例接受唑来膦酸注射液4 mg，帕米膦酸90 mg或安慰剂治疗的患者，其中包括969位完成试验有效性阶段的患者和619位继续进行安全性延长阶段的患者。只有347例患者完成了扩展期，并随访了2年（其他实体瘤患者则为21个月）。唑来膦酸注射液4 mg（核心加延伸阶段）安全性分析的中位暴露时间，乳腺癌和多发性骨髓瘤为12.8个月，前列腺癌为10.8个月，其他实体瘤为4.0个月。

表7描述了10％或更多患者报告的不良事件。无论是否有研究药物的因果关系，均列出不良事件。