出境医 / 海外药品 / 唑来膦酸注射液

唑来膦酸注射液

药品类别 双膦酸盐
在本页面
  • 适应症和用法
  • 剂量和给药
  • 剂型和优势
  • 禁忌症
  • 警告和注意事项
  • 不良反应/副作用
  • 药物相互作用
  • 在特定人群中使用
  • 过量
  • 描述
  • 临床药理学
  • 非临床毒理学
  • 临床研究
  • 供应/存储和处理方式
  • 病人咨询信息

唑来膦酸注射液的适应症和用法

恶性高钙血症

唑来膦酸注射液用于治疗恶性高钙血症,定义为白蛋白校正的钙(cCa)大于或等于12 mg / dL [3.0 mmol / L],公式如下:cCa in mg / dL = Ca in mg / dL + 0.8(4.0 g / dL-患者白蛋白[g / dL])。

实体瘤的多发性骨髓瘤和骨转移

唑来膦酸注射液与标准抗肿瘤治疗相结合,可用于治疗多发性骨髓瘤和已记录有实体瘤骨转移的患者。经至少一种激素疗法治疗后,前列腺癌应已进展。

使用限制

唑来膦酸注射液治疗与甲状旁腺功能亢进或其他与肿瘤无关的高钙血症的安全性和疗效尚未确定。

唑来膦酸注射液浓缩剂量和给药

只要溶液和容器允许,在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物和变色

恶性高钙血症

恶性高钙血症(白蛋白校正的血清钙大于或等于12 mg / dL [3.0 mmol / L])中唑来膦酸注射液的最大推荐剂量为4 mg。 4 mg剂量必须在不少于15分钟的时间内以单剂量静脉内输注的形式给予。接受唑来膦酸注射液的患者应在每次治疗前评估血清肌酐。

对于开始治疗前出现轻度至中度肾功能损害的恶性高钙血症患者(血清肌酐低于400 µmol / L或低于4.5 mg / dL),无需调整唑来膦酸注射剂的剂量即可。

给予唑来膦酸注射剂之前,患者应充分补充水分[见警告和注意事项(5.2)]

在考虑使用唑来膦酸注射液时,应考虑肿瘤引起的高钙血症的严重程度和症状。应立即开始剧烈的水合作用,这是高钙血症治疗不可或缺的一部分,应努力在整个治疗过程中将尿量恢复至每天约2L。轻度或无症状的高钙血症可通过保守措施(即盐水补水,有或没有loop利尿剂)进行治疗。在整个治疗过程中,患者应充分补充水分,但必须避免过度补充水分,尤其是那些患有心力衰竭的患者。在纠正血容量不足之前,不应使用利尿疗法。

如果血清钙在初始治疗后未恢复正常或保持正常,则可以考虑用唑来膦酸注射液4 mg进行再治疗。建议在重新治疗之前至少经过7天,以完全响应初始剂量。在接受唑来膦酸注射液的所有患者中,必须仔细监测肾功能,在用唑来膦酸注射液重新治疗之前必须评估血清肌酐[见警告和注意事项(5.2)]

实体瘤的多发性骨髓瘤和骨转移

对于多发性骨髓瘤和实体瘤转移性骨病变的肌酐清除率(CrCl)大于60 mL / min的患者,建议唑来膦酸注射剂量为每3到4周输注不少于15分钟4 mg。最佳治疗时间未知。

在开始治疗后,表1列出了肾功能减退(轻度和中度肾功能不全)患者的推荐唑来膦酸注射剂量。这些剂量经计算可达到与患有肾功能不全的患者相同的曲线下面积(AUC)。肌酐清除率为75 mL / min。肌酐清除率是使用Cockcroft-Gault公式计算的[请参见警告和注意事项(5.2)]

表1:基线CrCl小于或等于60 mL / min的患者减少的剂量

*假设目标AUC为0.66(mg•hr / L)(CrCl = 75 mL / min)计算的剂量

基线肌酐清除率(mL / min)
唑来膦酸注射液推荐剂量(毫克)*
大于60
4
50-60
3.5
40–49
3.3
30–39
3

在治疗期间,应在每次唑来膦酸注射剂量前测量血清肌酐,并应停止治疗以免肾功能恶化。在临床研究中,肾脏恶化的定义如下:

对于基线肌酐正常的患者,增加0.5 mg / dL

对于基线肌酐异常的患者,增加1.0 mg / dL

在临床研究中,仅当肌酐恢复至基线值的10%以内时才恢复唑来膦酸注射治疗。唑来膦酸注射液应以与治疗中断前相同的剂量重新开始。

还应给患者口服500毫克的钙补充剂,以及每天包含400单位国际维生素D的多种维生素。

溶液制备

唑来膦酸注射液不得与钙或其他含二价阳离子的输注溶液(如乳酸林格氏液)混合,应作为单一静脉注射溶液与所有其他药物分开使用。

静脉输注前需要稀释的4 mg / 5 mL单剂量药瓶

唑来膦酸注射液4 mg / 5 mL小瓶,在静脉内输注之前要进行稀释,其中含有一个过量填充物,可以撤回5 mL(相当于4 mg唑来膦酸)。唑来膦酸注射液(4 mg / 5 mL)应按照适当的无菌技术,立即在100 mL无菌0.9%氯化钠USP或5%葡萄糖注射液USP中稀释,并通过静脉输注给予患者。请勿将未经稀释的唑来膦酸注射液(4 mg / 5 mL)存放在注射器中,以免意外注射。

要为基线CrCl小于或等于60 mL / min的患者准备减少的剂量,请从小瓶中取出指定体积的唑来膦酸注射液(4 mg / 5 mL)以获取所需剂量(参见表3)。

表3:减少剂量的制备-唑来膦酸注射液4 mg / 5mL单剂量小瓶进行稀释
取出并使用唑来膦酸注射液(mL)
剂量(毫克)
4.4
3.5
4.1
3.3
3.8
3.0

撤出的唑来膦酸注射液(4 mg / 5 mL)溶液必须在100 mL无菌0.9%氯化钠USP或5%葡萄糖注射液USP中稀释。

如果不使用输注介质稀释后立即使用,则为了确保微生物完整性,应将溶液在2°C至8°C(36°F–46°F)的温度下冷藏。给药前应将冷藏溶液平衡至室温。稀释,在冰箱中储存与结束给药之间的总时间不得超过24小时。

给药方法

由于临床上可能会发展为肾功能衰竭的肾功能显着恶化,因此唑来膦酸注射剂的单次剂量不应超过4 mg,输注时间应不少于15分钟[请参阅警告和注意事项(5.3) ] 。在试验和上市后的经验中,患者发生了肾脏恶化,进展为肾衰竭和透析,包括那些在15分钟内注入4 mg批准剂量的患者。有这种情况发生在最初的唑来膦酸注射剂量后。

剂型和优势

注射:4 mg / 5 ml(0.8 mg / mL)单剂量小瓶,在静脉内输注前需稀释。

禁忌症

对唑来膦酸或唑来膦酸注射液的任何成分过敏

已有超敏反应,包括荨麻疹和血管性水肿的罕见病例,以及过敏反应/电击的罕见病例[见不良反应(6.2)]

警告和注意事项

具有相同有效成分或相同药物类别的药物

唑来膦酸注射液中含有作为密固®(唑来膦酸)中发现的相同的活性成分。接受唑来膦酸注射液治疗的患者不应使用Reclast或其他双膦酸盐治疗。

水化和电解质监测

恶性高钙血症患者在服用唑来膦酸注射液之前必须充分补水。直到患者充分补水后才应使用利尿剂,并应谨慎使用唑来膦酸注射液,以避免低血钙症。唑来膦酸注射液应与其他肾毒性药物谨慎使用。

开始使用唑来膦酸注射液治疗后,应仔细监测与高钙血症相关的标准代谢参数,例如血清钙,磷酸盐和镁水平以及肌酐。如果发生低钙血症,低磷血症或低镁血症,则可能需要短期补充治疗。

肾功能不全

唑来膦酸注射液主要通过肾脏排泄,对于肾功能受损的患者,不良反应(尤其是肾脏不良反应)的风险可能更大。严重肾功能不全的患者的安全性和药代动力学数据有限,并且肾脏恶化的风险增加[见不良反应(6.1)]。先前存在的肾功能不全以及唑来膦酸注射液和其他双膦酸盐的多个治疗周期是唑来膦酸注射液导致肾脏恶化的危险因素。如有可能,应识别和处理易导致肾脏恶化的因素,例如脱水或使用其他肾毒性药物。

只有在评估了治疗的风险和益处之后,才应考虑使用唑来膦酸注射液治疗患有严重肾功能不全的恶性高钙血症患者[见剂量和给药方法(2.1)] 。在临床研究中,排除了血清肌酐大于400 µmol / L或大于4.5 mg / dL的患者。

不推荐将唑来膦酸注射液用于患有严重肾功能不全的骨转移患者。在临床研究中,血清肌酐大于265 µmol / L或大于3.0 mg / dL的患者被排除在外,在564例唑来膦酸注射液中通过15分钟输注4 mg唑来膦酸注射液的患者中,只有8例患者的基线肌酐大于2毫克/分升肌酐清除率低于30 mL / min的患者存在有限的药代动力学数据[参见临床药理学(12.3)]。

颚骨坏死

据报道,在接受静脉注射双膦酸盐治疗(包括唑来膦酸注射液)的癌症患者中,颌骨坏死(ONJ)现象尤为严重。这些患者中许多还接受化疗和糖皮质激素治疗,这可能是ONJ的危险因素。 ONJ的风险可能会随着双膦酸盐暴露时间的延长而增加。

上市后的经验和文献表明,根据肿瘤类型(晚期乳腺癌,多发性骨髓瘤)和牙齿状况(拔牙,牙周疾病,局部创伤,包括假牙不合适)报告ONJ的频率更高。 ONJ的许多报道都涉及有局部感染迹象的患者,包括骨髓炎。

癌症患者应保持良好的口腔卫生,并在进行双膦酸盐治疗之前应进行牙科检查和预防性牙科检查。

在治疗期间,如果可能,这些患者应避免侵入性牙科手术。对于双膦酸盐治疗期间发生ONJ的患者,牙科手术可能会加重病情。对于需要牙科手术的患者,没有可用数据表明双膦酸盐治疗的终止是否可以降低ONJ的风险。主治医师的临床判断应基于个人获益/风险评估来指导每位患者的治疗计划[见不良反应(6.2)]。

肌肉骨骼疼痛

在上市后的经验中,已报道服用双膦酸盐类药物(包括唑来膦酸注射液)的患者的骨,关节和/或肌肉疼痛严重,甚至丧失能力。开始服用药物后,症状发作的时间从一天到几个月不等。如果出现严重症状,请停止使用。多数患者停药后症状缓解。当使用相同的药物或另一种双膦酸盐治疗时,有一部分症状复发[见不良反应(6.2)]。

股骨粗隆下和干Dia端股骨骨折

据报道,接受双膦酸盐治疗(包括唑来膦酸注射液)的患者有股骨转子下和干dia端的非典型骨折。这些骨折可能发生在股骨干中的任何位置,从小转子下方到to上张开上方,并且在没有粉碎迹象的情况下横向或短斜。这些骨折是在很少或没有创伤的情况下发生的。在出现完全的股骨骨折之前,患者可能数周至数月出现大腿或腹股沟疼痛。骨折常常是双侧的。因此,对双膦酸盐治疗的股骨干骨折患者应检查对侧股骨。也有报道称这些骨折愈合不良。许多病例报告指出,患者在骨折时也接受糖皮质激素(如泼尼松或地塞米松)的治疗。双磷酸盐治疗的因果关系尚未确定。

在没有外伤的情况下,任何有双膦酸盐暴露史且大腿或腹股沟疼痛的患者均应被怀疑具有非典型骨折并应进行评估。在根据个人获益风险评估对患者进行评估之前,应考虑停止对唑来膦酸注射疗法的怀疑是非典型股骨骨折的患者。不明非典型股骨骨折的风险在停止治疗后是否继续存在。

哮喘患者

虽然在唑来膦酸注射液的临床试验中未观察到,但有报道称接受双膦酸盐治疗的阿司匹林敏感性患者支气管收缩。

肝功能不全

唑来膦酸注射液用于治疗肝功能不全患者的恶性血钙过多的临床资料有限,这些数据不足以为这些患者提供剂量选择或如何安全使用唑来膦酸注射液的指导。

低钙血症

唑来膦酸注射液治疗的患者发生低钙血症的报道。据报道,继发于严重低钙血症的患者,发生了心律不齐和神经系统不良事件(发作,手足抽搐和麻木)。在某些情况下,低血钙症可能危及生命。建议将唑来膦酸注射液与已知会引起低血钙的药物一起给药,因为可能会导致严重的低血钙, [请参阅药物相互作用(7.2)] 。在开始唑来膦酸注射之前,应先测量血清钙并纠正低钙血症。充分补充钙和维生素D患者。

胚胎-胎儿毒性

根据动物研究的结果及其作用机理,唑来膦酸注射液对孕妇给药会对胎儿造成伤害。在动物生殖研究中,在器官形成过程中向妊娠大鼠施用唑来膦酸会导致母体暴露时胎儿畸形和胚胎-胎儿致死率大于或等于基于曲线下面积(AUC)的人类临床暴露量的2.4倍。将双膦酸盐(如唑来膦酸注射液)掺入骨基质中,并在数周至数年的时间内从中逐渐释放出来。如果妇女在完成双膦酸盐治疗疗程后怀孕,则可能存在胎儿受伤的风险(例如骨骼和其他异常)。建议孕妇和具有生殖能力的女性对胎儿的潜在危险。劝告有生育潜力的女性在唑来膦酸注射治疗期间和之后使用有效的避孕方法[请参见“在特定人群中使用(8.1,8.3),临床药理学(12.1)”

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的,因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较,并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

恶性高钙血症

在185例恶性高钙血症(HCM)患者中研究了唑来膦酸的安全性,他们接受了唑来膦酸4 mg静脉注射5分钟(n = 86)或帕米膦酸90 mg静脉注射2小时输液(n = 103)。人口年龄在33-84岁之间,男性占60%,白人占81%,乳腺癌,肺癌,头颈癌和肾癌是最常见的恶性肿瘤形式。注意:帕米膦酸90毫克以2小时静脉输注的形式服用。对照临床试验尚未充分研究与2小时静脉输注相同剂量的90 mg帕米膦酸90 mg的相对安全性。

肾毒性

静脉注射5分钟唑来膦酸注射液4 mg已显示导致肾毒性的风险增加,这可以通过血清肌酐的增加来衡量,它可以发展为肾衰竭。唑来膦酸注射液4 mg静注15分钟后,肾毒性和肾衰竭的发生率降低。唑来膦酸注射液应在不少于15分钟的时间内通过静脉输注进行给药[参见警告和注意事项(5.3),剂量和给药方法(2.4)]

最常见的不良事件是发烧,恶心,便秘,贫血和呼吸困难(表4)。

表4提供了两项HCM试验中用唑来膦酸注射剂4 mg或帕米膦酸90 mg治疗的189例患者中有10%或更多报道的不良事件。无论是否有研究药物的因果关系,均列出不良事件。

表4:按身体系统报告的恶性高钙血症临床试验中不良事件大于或等于10%的患者百分比
唑来膦酸注射液4毫克
帕米膦酸90毫克
n(%)
n(%)
研究的患者




研究的患者总数
86
(100)
103
(100)
患有任何AE的患者总数
81
(94)
95
(92)
身体整体
发热
38
(44)
34
(33)
癌症进展
14
(16)
21
(20)
心血管的
低血压
9
(11)
2
(2)
消化的
恶心
25
(29)
28
(27)
便秘
23
(27)
13
(13)
腹泻
15
(17)
17
(17)
腹痛
14
(16)
13
(13)
呕吐
12
(14)
17
(17)
厌食症
8
(9)
14
(14)
血淋巴系统
贫血
19
(22)
18岁
(18)
传染病
念珠菌病
10
(12)
4
(4)
实验室异常
低磷血症
11
(13)
2
(2)
低钾血症
10
(12)
16
(16)
低镁血症
9
(11)
5
(5)
肌肉骨骼
骨骼疼痛
10
(12)
10
(10)
紧张
失眠
13
(15)
10
(10)
焦虑
12
(14)
8
(8)
混乱
11
(13)
13
(13)
搅动
11
(13)
8
(8)
呼吸道
呼吸困难
19
(22)
20
(19)
咳嗽
10
(12)
12
(12)
泌尿生殖器
尿路感染
12
(14)
15
(15)

据报道,两项唑仑膦酸4 mg注射治疗的患者发生的两项不良事件(n = 189)比帕米膦酸90 mg的发生率更高,但发生频率大于或等于5%,但少于10%。列出不良事件而与研究药物的推定原因无关,如:虚弱,胸痛,腿水肿,粘膜炎,吞咽困难,粒细胞减少,血小板减少,全血细胞减少,非特异性感染,低血钙,脱水,关节痛,头痛和嗜睡。

唑来膦酸注射液治疗后出现皮疹,瘙痒和胸痛的罕见病例。

急性期反应

唑来膦酸注射后三天内,已报告患者出现急性期反应,症状包括发热,疲劳,骨痛和/或关节痛,肌痛,发冷和类似流感的疾病。这些症状通常会在几天内消失。发热是最常见的症状,在44%的患者中发生。

矿物质和电解质异常

使用双膦酸盐可能会发生电解质异常,最常见的是低钙血症,低磷酸盐血症和低镁血症。

表5和表6显示在两项唑来膦酸注射液治疗HCM的两项临床试验中观察到的3级和4级实验室血肌酐,血钙,血磷和血镁异常

表5:HCM患者的两项临床试验中的血清肌酐,血清钙,血清磷和血清镁的3级实验室异常

1个3级(大于正常上限的3倍);等级4(大于正常上限的6倍)。

2 3级(小于7 mg / dL); 4级(小于6 mg / dL)。

3 3级(小于2 mg / dL); 4级(小于1 mg / dL)。

4 3级(小于0.8 mEq / L); 4级(小于0.5 mEq / L)。



3年级

唑来膦酸注射液4毫克
帕米膦酸90毫克
实验室参数
n / N
(%)
n / N
(%)
血清肌酐1
2/86
(2%)
3/100
(3%)
低钙血症2
1/86
(1%)
2/100
(2%)
低磷血症3
36/70
(51%)
27/81
(33%)
低镁血症4
0/71
0
0/84
0
表6:HCM患者两项临床试验中的血清肌酐,血清钙,血清磷和血清镁的4级实验室异常

1个3级(大于正常上限的3倍);等级4(大于正常上限的6倍)。

2 3级(小于7 mg / dL); 4级(小于6 mg / dL)。

3 3级(小于2 mg / dL); 4级(小于1 mg / dL)。

4 3级(小于0.8 mEq / L); 4级(小于0.5 mEq / L)。


四年级
唑来膦酸注射液4毫克
帕米膦酸90毫克
实验室参数
n / N
(%)
n / N
(%)
血清肌酐1
0/86
0
1/100
(1%)
低钙血症2
0/86
0
0/100
0
低磷血症3
1/70
(1%)
4/81
(5%)
低镁血症4
0/71
0
1/84
(1%)

注射部位反应

很少观察到输注部位的局部反应,例如发红或肿胀。在大多数情况下,不需要特殊治疗,并且症状在24-48小时后会消失。

眼部不良事件

使用双膦酸盐(包括唑来膦酸注射液)可引起眼部炎症,例如葡萄膜炎和巩膜炎。在这些临床试验中,没有报告虹膜炎,巩膜炎或葡萄膜炎的病例。但是,已经在售后使用中看到了案例[见不良反应(6.2)]。

实体瘤的多发性骨髓瘤和骨转移

安全性分析包括在试验的核心阶段和扩展阶段接受治疗的患者。分析包括三项受控多中心骨转移试验中的2042例接受唑来膦酸注射液4 mg,帕米膦酸90 mg或安慰剂治疗的患者,其中包括969位完成该试验疗效阶段的患者和619位继续进入安全性延长阶段的患者。只有347例患者完成了扩展期,并随访了2年(其他实体瘤患者则为21个月)。唑来膦酸注射液4 mg(核心加延伸阶段)安全性分析的中位暴露时间,乳腺癌和多发性骨髓瘤为12.8个月,前列腺癌为10.8个月,其他实体瘤为4.0个月。

表7描述了10%或更多患者报告的不良事件。无论是否有研究药物的因果关系,均列出不良事件。

综上所述

唑来膦酸的常见副作用包括:低磷血症,低钾血症和低镁血症。其他副作用包括:低钙血症。有关不良影响的完整列表,请参见下文。

对于消费者

适用于唑来膦酸:静脉用粉剂,静脉滴剂

需要立即就医的副作用

唑来膦酸及其所需的作用可能会引起一些不良影响。尽管并非所有这些副作用都可能发生,但如果确实发生了,则可能需要医疗护理。

服用唑来膦酸时,如果有下列任何副作用,请立即与您的医生或护士联系

比较普遍;普遍上

  • 搅动
  • 黑色,柏油样凳子
  • 模糊的视野
  • 胸痛
  • 发冷
  • 昏迷
  • 混乱
  • 抽搐
  • 咳嗽
  • 萧条
  • 呼吸困难或劳累
  • 头晕
  • 从躺着或坐着的姿势突然起床时头晕,晕眩或头晕
  • 发热
  • 心律不齐
  • 易怒
  • 力量不足或丧失
  • 昏睡
  • 下背部或侧面疼痛
  • 肌肉疼痛或抽筋
  • 肌肉颤抖或抽搐
  • 恶心或呕吐
  • 嘴,指尖或脚周围麻木和刺痛
  • 排尿困难或困难
  • 皮肤苍白
  • 体重快速增加
  • 癫痫发作
  • 手,手臂,脚,腿或脸的晃动
  • 皮疹,嘴角处的皮肤裂痕,指甲和脚趾甲周围的酸痛或发红
  • 咽喉痛
  • 嘴唇或嘴上的疮,溃疡或白斑
  • 麻木
  • 突然出汗
  • 腺体肿胀
  • 胸闷
  • 运动时呼吸困难
  • 异常出血或瘀伤
  • 异常疲倦或虚弱

不常见

  • 自我或周围环境不断运动的感觉
  • 手,臂,脚,腿或脸的肌肉抽筋
  • 肌肉痉挛
  • 颈部疼痛
  • 敲打耳朵
  • 快速呼吸
  • 旋转感
  • 缓慢或快速的心跳
  • 凹陷的眼睛
  • 手或脚刺痛
  • 震颤

发病率未知

  • 视力模糊或其他视力改变
  • 尿频或尿量减少
  • 视力下降
  • 眼痛
  • 眼压
  • 下颚沉重的感觉
  • 血压升高
  • 眼泪增加
  • 口渴
  • 面部,眼睑,嘴唇,舌头,喉咙,手,腿,脚或性器官上出现类似蜂巢的大肿胀
  • 牙齿松动
  • 口腔或下巴疼痛,肿胀或麻木
  • 眼睛发红
  • 眼睛对光的敏感性
  • 严重的眼痛
  • 脸,手,手指,小腿或脚踝肿胀
  • 体重增加

不需要立即就医的副作用

唑来膦酸的某些副作用可能会发生,通常不需要医疗。随着身体对药物的适应,这些副作用可能会在治疗期间消失。另外,您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员,是否持续存在以下不良反应或令人讨厌,或者是否对这些副作用有任何疑问:

比较普遍;普遍上

  • 腹部或胃痛
  • 背疼
  • 味道差,异常或不愉快(后味)
  • 膀胱疼痛
  • 皮肤起泡,结cru,发炎,瘙痒或变红
  • 血尿或浑浊
  • 骨痛
  • 燃烧,爬行,发痒,麻木,刺,“针刺”或刺痛感
  • 口味改变
  • 便秘
  • 嘴唇破裂
  • 皮肤开裂,干燥或鳞屑
  • 腹泻
  • 吞咽困难
  • 灰心
  • 口干
  • 耳部充血
  • 感到悲伤或空虚
  • 尿频
  • 脱发或头发稀疏
  • 头痛
  • 换气过度
  • 关节疼痛或关节肿胀
  • 食欲不振
  • 失去兴趣或愉悦
  • 失去声音
  • 肌肉僵硬或移动困难
  • 鼻充血或流鼻涕
  • 关节疼痛,肿胀或发红
  • 部分感觉丧失
  • 看到,听到或感觉不到的东西
  • 嗜睡或异常嗜睡
  • 口腔肿胀或发炎
  • 口渴
  • 麻烦集中
  • 睡眠困难
  • 异常寒冷,发抖
  • 呕吐
  • 减肥

不常见

  • 胃酸或酸
  • ching
  • 胃灼热
  • 消化不良
  • 皮肤上有红色条纹
  • 胃部不适或不适
  • 注射部位肿胀,压痛或疼痛
  • 不寻常的嗜睡,迟钝,疲倦,虚弱或呆滞感
  • 皱纹的皮肤

罕见

  • 眼睛灼热,干燥或发痒
  • 排出或过度撕裂
  • 眼睛,眼睑或眼睑​​内层发红,疼痛或肿胀
  • 阵阵疼痛

对于医疗保健专业人员

适用于唑来膦酸:静脉注射粉剂,静脉注射液

一般

通常,副作用是轻微和短暂的,与其他双膦酸盐相似。

服用该药后三天内发生急性期反应,出现发热,疲劳,骨痛和/或关节痛,肌痛,发冷和类似流感的症状。症状通常在发病后三天内消失,但是消退可能需要长达7到14天,并且某些症状会持续较长时间。 [参考]

心血管的

很常见(10%或更高):低血压(10.5%)

常见(1%至10%):房颤

罕见(0.1%至1%):心Pal,潮红,低血压,低血压导致晕厥或循环衰竭

罕见(小于0.1%):心动过缓

非常罕见(小于0.01%):心律失常(继发于低钙血症)

上市后报告:房颤,高血压,心动过缓和低血压[参考]

在绝经后骨质疏松试验中,唑来膦酸治疗组的房颤严重不良事件判定为1.3%(3862名患者中的50名),而安慰剂组为0.4%(3852名患者中的17名)。据报道,唑来膦酸治疗组的所有房颤不良事件的总发生率在Reclast组为2.5%(3862名患者中的96名)患者,而在安慰剂组为1.9%(3852名中75名)的患者。 [参考]

皮肤科

非常常见(10%或更多):脱发(12%)和皮炎(11%)

罕见(0.1%至1%):瘙痒,多汗症,皮疹(包括红斑和黄斑皮疹),出汗增多

未报告频率:史蒂文斯-约翰逊综合征,表皮坏死

上市后报道:出汗和荨麻疹增加[参考]

胃肠道

非常常见(10%或更多):恶心(29.1%至46%),呕吐(14%至32%),便秘(26.7%至31%),腹泻(17.4%至24%),腹痛(14%)至16.3%),消化不良(10%)

常见(1%至10%):口腔炎,喉咙痛,吞咽困难

罕见(0.1%至1%):胃食管反流病,食道炎,牙痛,胃炎

上市后报告:口干[参考]

泌尿生殖

很常见(10%或更多):尿路感染(14%) [参考]

血液学

非常常见(10%或更高):贫血(22.1%至33%)和中性粒细胞减少(12%)

常见(1%至10%):粒细胞减少,血小板减少和全血细胞减少

罕见(0.1%至1%):白细胞减少症[Ref]

新陈代谢

3级和4级实验室异常包括低血磷症(51.4%,3级; 1.4%,4级)和低钙血症(1.2%,3级)。 [参考]

非常常见(10%或更高):低磷血症(12.8%),低钾血症(11.6%),低镁血症(10.5%),

常见(1%至10%):脱水,低血钙

罕见(0.1%至1%):厌食症,食欲下降

稀有(小于0.1%):高钾血症,高钠血症[Ref]

肌肉骨骼

非常常见(10%或更多):骨痛(55%),肌痛(23%),关节痛(21%),背痛(15%)和四肢痛(14%)

常见(1%至10%):肌痛,关节痛,全身性疼痛,四肢疼痛

罕见(0.1%至1%):肌肉痉挛,颌骨坏死(ONJ),颈部疼痛,肌肉骨骼僵硬,关节肿胀,肌肉痉挛,肩痛,肌肉骨骼胸痛,肌肉骨骼疼痛,关节僵硬,关节炎,肌无力

罕见(小于0.1%):股骨转子下和干dia端不典型骨折(双膦酸酯类不良反应)

上市后报告:肌肉抽筋;据报道,在接受静脉注射双膦酸盐治疗的癌症患者中,颌骨,髋部和股骨的骨坏死主要发生在这些患者中(其中许多患者也正在接受化疗和皮质类固醇激素治疗,这可能是ONJ的危险因素)。 [参考]

已经报告了骨坏死的病例(主要是颌骨),主要发生在服用这种药物的癌症患者中。这些患者中有许多有局部感染的迹象,包括骨髓炎,并且大多数报告涉及拔牙或其他牙科手术后的癌症患者。颌骨坏死有多种已记录的危险因素,包括癌症的诊断,伴随疗法(例如化学疗法,放射疗法,皮质类固醇)和合并症(例如贫血,凝血病,感染,既往口腔疾病)。 [参考]

神经系统

非常常见(10%或更多):头痛(19%),头晕(18%),感觉异常(15%),感觉不足(12%)

普通(1%至10%):嗜睡

罕见(0.1%至1%):感觉异常,味觉障碍,感觉过敏,震颤,嗜睡,晕厥,消化不良,嗜睡

非常罕见(少于0.01%):癫痫发作,麻木和手足抽搐(继发于低钙血症)

未报告频率:低钾血症引起的神经系统事件(例如癫痫发作,麻木,手足抽搐)

上市后报告:味觉障碍,感觉过敏,震颤[参考]

其他

发烧是与唑来膦酸输注有关的最常见的不良反应。

偶尔也有类似流感的综合症,包括发烧,发冷,骨痛和/或关节痛和肌痛。这些症状通常不需要治疗,可在24至48小时内解决。 [参考]

非常常见(10%或更高):发烧(44.2%),念珠菌病(11.6%)

常见(1%至10%):非特异性感染,乏力,粘膜炎,胸痛,腿水肿

罕见(0.1%至1%):眩晕

上市后报告:流感样综合症,发热,疲劳,不适。据报道,用静脉注射双膦酸盐治疗的癌症患者主要发生外耳道骨坏死(其中许多患者也接受化学疗法和皮质类固醇激素治疗,这可能是ONJ的危险因素)。 [参考]

精神科

非常常见(10%或更多):失眠(15.1%),焦虑(14%),抑郁(14%),躁动(12.8%)

常见(1%至10%):混淆[参考]

肾的

以下因素与增加的风险有关:先前存在的肾功能不全,脱水,唑来膦酸或其他双膦酸盐的多次循环,同时使用肾毒性药物和使用比建议的时间短的输注时间。

怀疑与该药物有关的肾功能损害不良事件的发生频率如下:多发性骨髓瘤(3.2%),前列腺癌(3.1%),乳腺癌(4.3%),肺癌和其他实体瘤(3.2%)。初次剂量或单剂4 mg唑来膦酸后,已有患者出现肾脏恶化,进展为肾衰竭和透析的报道。 [参考]

非常常见(10%或更高):肾毒性(肾功能恶化或肾衰竭),

常见(1%至10%):2.3%的患者血清肌酐升高3级(超过正常上限的3倍),血尿素升高

罕见(0.1%至1%):急性肾衰竭,血尿,蛋白尿,尿频

上市后报道:血尿,蛋白尿,高钾血症,高钠血症[参考]

呼吸道

非常常见(10%或更多):呼吸困难(22.1%至27%),咳嗽(11.6%至22%),上呼吸道感染(10%)

罕见(0.1%至1%):胸腔积液

罕见(小于0.1%):间质性肺疾病

上市后报告:支气管收缩和哮喘加重[参考]

眼科

常见(1%至10%):结膜炎,眼充血

罕见(0.1%至1%):视力模糊,巩膜炎,眼眶发炎,眼痛

非常罕见(少于0.01%):葡萄膜炎,巩膜炎,虹膜炎

未报告频率:巩膜炎

上市后报告:葡萄膜炎,巩膜炎,巩膜炎,结膜炎,虹膜炎和眼眶炎症,包括眼眶水肿[参考]

过敏症

罕见(0.1%至1%):过敏反应包括支气管收缩,荨麻疹,血管性水肿,过敏反应/休克[参考]

本地

罕见(0.1%至1%):注射部位反应(包括疼痛,刺激,肿胀,硬结)

上市后报告:注射部位发痒和疼痛[参考]

免疫学的

罕见(小于0.1%):血管神经性浮肿[参考]

肿瘤的

未报告频率:恶性肿瘤加重和癌症进展[参考]

参考文献

1.“产品信息。Zometa(唑来膦酸)。”诺华制药公司,新泽西州东汉诺威。

2. Cerner Multum,Inc.“英国产品特性摘要”。 00

3.澳大利亚药学会“ APPGuide在线。澳大利亚处方产品在线指南。可从以下网址获得:URL:http://www.appco.com.au/appguide/default.asp”。 ([2006]):

4. Cerner Multum,Inc.“澳大利亚产品信息”。 00

5. Markowitz GS,Fine PL,Stack JI等。唑来膦酸盐(Zometa)治疗后发生毒性急性肾小管坏死。”肾脏国际64(2003):281-289

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

成人多发性骨髓瘤溶骨性病变的常用剂量

Zometa(R)
每3至4周在15分钟内静脉注射4 mg

评论:建议每天口服500毫克钙补充剂和多种维生素,其中含有400国际单位的维生素D。

用途:多发性骨髓瘤患者和有实体瘤骨转移记录的患者,结合标准抗肿瘤治疗

通常的成人剂量用于实体瘤的溶骨性骨转移

Zometa(R)
每3至4周在15分钟内静脉注射4 mg

评论:建议每天口服500毫克钙补充剂和多种维生素,其中含有400国际单位的维生素D。

用途:多发性骨髓瘤患者和有实体瘤骨转移记录的患者,结合标准抗肿瘤治疗

恶性高钙血症的常规成人剂量

Zometa(R)
-最大剂量:单次4毫克静脉输注,持续时间不得少于15分钟

注释:如果血清钙未恢复正常,则应在至少7天后考虑重新治疗。

用途:治疗恶性高钙血症(白蛋白校正钙等于12 mg / dL或刨丝器)

佩吉特氏病的成人剂量

Reclast(R)
以不低于15分钟的恒定输注速度进行5 mg静脉输注

补充钙和维生素D
-钙:每天两次口服750毫克元素钙,或每天三次口服500毫克
-维生素D:每天口服800个国际单位,尤其是在给药后的两周内

评论:基于血清碱性磷酸酶升高或血清碱性磷酸酶未达到正常水平,复发的患者可考虑再次治疗。

用途:骨佩吉特氏病,血清碱性磷酸酶升高至特定年龄正常参考范围上限的两倍或以上

成年人骨质疏松症的常规剂量

Reclast(R)
每年一次,每次不少于15分钟,静脉输注5 mg

评论:建议平均每天至少摄取1200毫克钙和800至1000国际单位维生素D。

用途
-绝经后妇女的骨质疏松症,通过骨矿物质密度或普遍的椎体骨折诊断(该药物可降低骨折的发生率)。
-增加骨质疏松症男性的骨量。
-在每日剂量等于或大于泼尼松7.5 mg的全身性糖皮质激素的起始或持续治疗中,预期糖皮质激素引起的骨质疏松症的治疗,并且预计在糖皮质激素中保留至少12个月。

预防骨质疏松症的常规成人剂量

Reclast(R)
每2年进行不少于15分钟的5 mg静脉输液

用途
-预防绝经后妇女的骨质疏松症。
-预防以每日剂量等于或大于泼尼松7.5 mg的全身性糖皮质激素开始或持续发生的男性和女性,预防糖皮质激素引起的骨质疏松症,并预期在糖皮质激素上保留至少12个月。

肾脏剂量调整

Zometa(R)
恶性高钙血症
-轻度至中度肾功能不全:不建议调整。
-严重肾功能不全:可能需要调整剂量;但是,没有建议任何具体的准则。

实体瘤的多发性骨髓瘤和转移性骨病变
-CrCl 50至60 mL / min:3.5 mg静脉输注
-CrCl 40至49 mL / min:输注3.3 mg
-CrCl 30至39 mL / min:静脉内输注3 mg
-CrCl 29 mL / min以下:不推荐

Reclast(R)
-CrCl 35 mL / min或更高:不建议调整。
-CrCl低于35 mL / min:禁忌

评论
-在治疗期间,应在每次服用该药物之前测量血清肌酐,如果出现肾脏恶化,应停止治疗。
-肾脏恶化的定义如下:血清肌酐基线正常的患者增加0.5 mg / dL,血清肌酐基线异常的患者增加1 mg / dL。
-仅当肌酐恢复至基线值的10%以内时,才应继续使用该药物治疗;起始剂量应与治疗中断前相同。

肝剂量调整

数据不可用

预防措施

未确定18岁以下患者的安全性和疗效。

有关其他预防措施,请参阅“警告”部分。

透析

数据不可用

其他的建议

行政建议
在恒定的输注速度下,-IV输注时间应不少于15分钟。
-静脉输注后,应静脉滴注10 mL生理盐水。
-输注溶液不得与任何钙或其他含二价阳离子的溶液(如乳酸林格氏液)接触,应通过单独的排气输注管线作为单一静脉内溶液给药。
-患者在服用本药之前应适当补充水分。
-给药前应目视检查非肠道药物产品中是否有颗粒物质和变色。
-对乙酰氨基酚的这种药物的给药后,可以减少急性期反应症状的发生率。

一般
-使用Zometa®治疗的患者不应使用Reclast®,Aclasta®或任何其他双膦酸酯治疗。
-使用双膦酸盐治疗的患者应定期重新评估治疗的持续性。
-急性期反应通常在使用该药后的前三天内发生,可能包括发烧,流感样症状,肌痛,关节痛和头痛。

监控
-代谢:血清钙,电解质,磷酸盐,镁
-血液学:CBC,血细胞比容/血红蛋白
-肾脏:治疗前,治疗中和治疗后的血清肌酐/肌酐清除率

患者建议
-患者应在开始用这种药物治疗之前告诉医生他们是否有肾脏问题。
-患者在使用该药物治疗之前应进行牙科检查,并应避免在治疗期间进行侵入性的牙科治疗。
-在用这种药物治疗期间,每天补充口服钙和维生素很重要。

1.工作原理

  • 唑来膦酸可增强骨骼,可用于治疗或预防骨质疏松症。它通过抑制破骨细胞而起作用,该破骨细胞负责分解和吸收骨骼(通过称为骨吸收的过程)。它还抑制了破骨细胞活性的增加和肿瘤诱导的骨骼中钙的释放。
  • 唑来膦酸属于被称为双膦酸盐的一组药物。

2.优势

  • 唑来膦酸用于治疗与癌症相关的高钙水平(高钙血症)。
  • 除标准化疗方案外,唑来膦酸(包括Zometa品牌)还可用于治疗患有多发性骨髓瘤或实体瘤引起的骨转移的患者。
  • 尚未确定在与肿瘤无关的高钙血症(例如甲状旁腺功能亢进)中使用唑来膦酸。
  • Reclast品牌的唑来膦酸可用于治疗或预防由更年期,类固醇使用或性腺衰竭引起的激素水平低下引起的骨质疏松症。 Reclast还可以用于增加男性的骨矿物质密度并治疗男性和女性的Paget病。
  • 唑来膦酸是一种注射剂,每年仅需给药即可治疗骨质疏松症,而每两年仅需给药一次即可预防骨质疏松症。当用于治疗多发性骨髓瘤的溶骨性病变时,每三至四周给药一次。

3.缺点

如果您的年龄在18至60岁之间,不服用其他药物或没有其他医疗状况,则您更可能会遇到的副作用包括:

  • 发烧,恶心,便秘,贫血和呼吸急促是最常报告的副作用。血压低,腹痛和呕吐也可能发生。
  • 某些电解质(例如磷酸盐,钾和镁)的含量可能会降低。
  • 有人报告唑来膦酸能引起失眠,焦虑或困惑,咳嗽和骨骼疼痛。
  • 唑来膦酸的最佳使用期限尚未确定。对于骨折风险低的骨质疏松患者,医生应在3至5年后考虑停止治疗。停止治疗的患者应定期重新评估其骨折风险。
  • 可能不适合某些人,包括患有肾病,食道或胃肠道疾病,低血钙水平(低钙血症)或牙齿疾病的人。服用唑来膦酸治疗与癌症相关的高钙水平的患者,应在给药前充分补充水分。服用唑来膦酸的阿司匹林敏感患者中,很少有支气管狭窄(气道狭窄)的报道。
  • 双膦酸盐(如唑来膦酸)的长期安全性令人担忧,因为长期使用已与非典型股骨骨折,颌骨坏死和食道癌有关。在接受过化学疗法,放射疗法或类固醇治疗的患者中,颌骨骨坏死的风险更大。
  • 很少会引起其他副作用,包括葡萄膜炎(眼睛发炎)和其他不良影响。也有严重甚至偶尔使人丧失能力的骨关节或肌肉疼痛的报道。如果发生唑来膦酸,应停止使用。
  • 可能与其他一些药物相互作用,例如氨基糖苷或降钙素(可能具有降低钙的作用),loop利尿剂(可能具有降低钠的作用)以及可能对肾脏产生不利影响的其他药物。不应将唑来膦酸与其他双膦酸酯(如Reclast)同时给予。
  • 唑来膦酸仅可作为注射剂用于由医疗保健提供者给药。
  • 唑来膦酸的给药时间不得超过15分钟,因为较短的输注时间会增加肾脏毒性的风险,而肾脏毒性可能会发展为肾功能衰竭。

注意:一般而言,老年人或儿童,患有某些疾病(例如肝脏或肾脏问题,心脏病,糖尿病,癫痫发作)的人或服用其他药物的人更有可能出现更大范围的副作用。有关所有副作用的完整列表,请单击此处。

4.底线

  • 唑来膦酸仅可作为注射剂用于由医疗保健提供者给药。它必须在不少于15分钟的时间内给药,但用于骨质疏松症的治疗只需要每年一次,而预防骨质疏松症的给药则每两年一次。

5.秘诀

  • 如果您的饮食摄入不足,则可能需要补充钙或维生素D。您的医生将为此建议您。
  • 服用唑来膦酸之前,请告诉医生您过去是否有肾脏问题。
  • 确保在唑来膦酸治疗过程中完成实验室测试以检测肌酐。
  • 开始唑来膦酸之前,请确保进行牙科检查。如果您需要进行牙科手术或拔牙,并且已接受唑来膦酸治疗,请与您的牙医和医生交谈。服用唑来膦酸的同时,要保持良好的口腔卫生并定期进行牙科检查。在服用唑来膦酸的同时,向医生报告任何口腔症状,例如牙齿疼痛,下颚疼痛或牙齿松动,口腔溃疡。
  • 接受唑来膦酸治疗时,请告诉医生您是否遇到任何大腿或腹股沟疼痛,肌肉痉挛或抽搐,严重或虚弱的肌肉疼痛,眼睛发炎或其他任何令人担忧的不良影响。
  • 在未事先咨询医生之前,请勿服用唑来膦酸的任何其他药物。服用唑来膦酸时切勿服用其他双膦酸盐(例如Reclast)。
  • 服用唑来膦酸前,请告诉医生您是否对阿司匹林敏感。如果在服用唑来膦酸时发生呼吸困难,请向医生报告。
  • 孕妇或哺乳期间请勿服用唑来膦酸。如果您在服用唑来膦酸时无意中怀孕,请立即告诉医生。

6.响应和有效性

  • 唑来膦酸的功效可与大多数其他双膦酸酯相媲美。但是,由于它具有非常有利的给药方案,因此其现实生活中的收益更多地归因于口服二膦酸盐类药物的服用者依从性不高的事实。
  • 唑来膦酸治疗后,治疗一年后,BMD比基线增加11%,治疗两年后,BMD与基线相比增加20.7%。

7.互动

与唑来膦酸相互作用的药物可能会降低其作用,影响其作用时间,增加副作用,或者与唑来膦酸合用时作用较小。两种药物之间的相互作用并不总是意味着您必须停止服用其中一种药物。但是,有时确实如此。与您的医生谈谈应如何管理药物相互作用。

可能与唑来膦酸相互作用的常见药物包括:

  • 氨基糖苷类抗生素,如丁胺卡那霉素,庆大霉素,卡那霉素,新霉素,巴龙霉素或妥布霉素
  • 血管生成抑制剂,例如贝伐单抗或依维莫司
  • 阿司匹林
  • 降钙素
  • 地拉罗司
  • 利尿剂,例如布美他尼,乙炔酸或呋塞米
  • 地高辛
  • 癌症化疗药物
  • NSAID,例如布洛芬,双氯芬酸和萘普生
  • 口服类固醇,例如地塞米松,泼尼松和甲基泼尼松
  • 质子泵抑制剂,例如奥美拉唑
  • 沙利度胺。

请注意,该列表并非囊括所有内容,仅包括可能与唑来膦酸相互作用的常用药物。您应参阅唑来膦酸的处方信息,以获取相互作用的完整列表。

参考文献

唑来膦酸[包装说明书] 08/2020 Drugs.com https://www.drugs.com/ppa/zoledronic-acid.html

版权所有1996-2020 Drugs.com。修订日期:2020年10月4日。

已知共有111种药物与唑来膦酸相互作用。

  • 26种主要药物相互作用
  • 85种中等程度的药物相互作用

在数据库中显示可能与唑来膦酸相互作用的所有药物。

检查互动

输入药物名称以检查与唑来膦酸的相互作用。

最常检查的互动

查看唑来膦酸与以下药物的相互作用报告。

  • 乙酰水杨酸(阿司匹林)
  • 阿瓦斯汀(贝伐单抗)
  • Bactrim(磺胺甲恶唑/甲氧苄啶)
  • 钙600 D(钙/维生素D)
  • 克里昂(胰酶)
  • 地诺单抗
  • 鱼油(omega-3多不饱和脂肪酸)
  • Flonase(氟替卡松鼻)
  • Lomotil(阿托品/苯乙氧基化物)
  • MiraLAX(聚乙二醇3350)
  • 扑热息痛(对乙酰氨基酚)
  • Prolia(denosumab)
  • 拟甲状腺素(左甲状腺素)
  • 特立帕肽
  • Velcade(硼替佐米)
  • 维生素B12(氰钴胺)
  • 维生素B6(吡rid醇)
  • 维生素C(抗坏血酸)
  • 维生素D3(胆钙化固醇)
  • Voltaren Gel(双氯芬酸局部用药)
  • 佐夫兰(奥丹西酮)
  • Zoloft(舍曲林)

唑来膦酸病相互作用

与唑来膦酸有四种疾病相互作用,包括:

  • ONJ
  • 低钙血症
  • 肾功能不全
  • 哮喘

药物相互作用分类

表7:人体系统在三项骨转移临床试验中报告的不良事件大于或等于10%的患者百分比
唑来膦酸注射液4毫克
帕米膦酸90毫克
安慰剂
研究的患者
ñ
(%)
ñ
(%)
ñ
(%)
病人总数
1031
(100)
556
(100)
455
(100)
患有任何AE的患者总数
1015
(98)
548
(99)
445
(98)
血液与淋巴
贫血
344
(33)
175
(32)
128
(28)
中性粒细胞减少
124
(12)
83
(15)
35
(8)
血小板减少症
102
(10)
53
(10)
20
(4)
胃肠道
恶心
476
(46)
266
(48)
171
(38)
呕吐
333
(32)
183
(33)
122
(27)
便秘
320
(31)
162
(29)
174
(38)
腹泻
249
(24)
162
(29)
83
(18)
腹痛
143
(14)
81
(15)
48
(11)
消化不良
105
(10)
74
(13)
31
(7)
口腔炎
86
(8)
65岁
(12)
14
(3)
咽喉痛
82
(8)
61
(11)
17
(4)
一般性疾病和管理网站
疲劳
398
(39)
240
(43)
130
(29)
发热
328
(32)
172
(31)
89
(20)
弱点
252
(24)
108
(19)
114
(25)
水肿下肢
215
(21)
126
(23)
84
(19)
严密
112
(11)
62
(11)
28
(6)
传染病
这些分类只是一个准则。特定药物相互作用与特定个体的相关性很难确定。在开始或停止任何药物治疗之前,请务必咨询您的医疗保健提供者。
重大的具有高度临床意义。避免组合;互动的风险大于收益。
中等具有中等临床意义。通常避免组合;仅在特殊情况下使用。
次要临床意义不大。降低风险;评估风险并考虑使用替代药物,采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。
未知没有可用的互动信息。
药物状态
  • 可用性 仅处方
  • 怀孕和哺乳 现有风险数据
  • CSA时间表* 不是管制药物
  • 审批历史 FDA的药物史

治疗医院 更多

推荐医生 更多

Heather Benjamin MD
经验:11-20年
Heather Benjamin MD
经验:11-20年
Heather Miske DO
经验:11-20年
Heather Miske DO
经验:11-20年
Bert Hepner DO
经验:11-20年
渡邊剛
经验:21年以上
百村伸一 教授
经验:21年以上
村上和成 教授
经验:21年以上
中山秀章 教授
经验:21年以上