Zortress

1适应症和用途

肾脏移植中器官排斥的预防

Zortress可以预防患有肾移植的低中度免疫风险的成年患者预防器官排斥[参见临床研究 （14.1）] 。 Zortress将与巴利昔单抗诱导联合使用，并与减少剂量的环孢霉素和皮质类固醇同时给药。依维莫司和环孢霉素的治疗药物监测（TDM）被推荐用于接收这些产品[见剂量和给药方法（2.2，2.3）]所有患者。

肝移植中器官排斥的预防

Zortress适用于预防接受肝移植的成年患者的同种异体移植排斥反应。 Zortress是不早于30天联合给予具有降低剂量的他克莫司和用皮质类固醇同时移植后[S EE警告和注意事项（5 5），临床研究（14.2）]。建议用于接收这些产品[秒EE剂量和给药（2.3，2.5）]所有患者依维莫司和他克莫司的TDM。

使用限制

在以下人群中尚未确定Zortress的安全性和有效性：

• 肾脏移植患者具有高免疫学风险
  
• 比肾和肝[秒EE警告和注意事项（5 7）]等移植器官的收件人
  
• 儿科患者（小于18岁）。

2剂量和给药

接受Zortress的患者可能需要根据所达到的依维莫司血药浓度，耐受性，个体反应，伴随用药变化和临床情况来调整剂量。最佳地，Zortress的剂量调整应基于先前剂量更改后4或5天获得的谷浓度。如果谷浓度低于3 ng / mL，则需要调整剂量。 Zortress的每日总剂量应使用可用的片剂强度（0.25 mg，0.5 mg，0.75 mg或1 mg）加倍。如果连续两次测量谷浓度超过8 ng / mL，也需要调整剂量。 Zortress的剂量应当由0.25毫克，每天两次[秒EE剂量和给药方法（2.3），临床药理学（12.3）]降低。

成人肾脏移植患者的剂量

建议为0.75mg的初始Zortress剂量口服，每日两次（每天1.5毫克），用于成人肾脏移植患者中具有减少的剂量环孢菌素组合，移植[秒EE剂量和给药后不久给予尽可能 （2.3，2.4），临床研究（14.1）]。

一旦口服药物耐受，应开始口服泼尼松。取决于患者的临床状况和移植物的功能，类固醇剂量可以根据个体情况进一步降低。

成人肝移植患者的剂量

移植后至少30天开始服用Zortress。 1毫克的初始剂量每日两次口服（每天2毫克）被推荐用于成人肝移植患者中组合具有减少的剂量的他克莫司[秒EE剂量和给药（2.3，2.5），临床研究（14.2）]。

取决于患者的临床状况和移植物的功能，类固醇剂量可以根据个体情况进一步降低。

治疗药物监测（TDM）-Everolimus

建议所有患者均进行常规依维莫司全血治疗药物浓度监测。推荐的依维莫司治疗范围是3到8 ng / mL [ s ee临床药理学 （12. 7）]。应仔细注意临床体征和症状，组织活检和实验室参数。它来监控依维莫司的血药浓度，在肝损伤患者，CYP3A4诱导剂或抑制剂，同时给予时的切换环孢菌素制剂和/或当环孢菌素给药根据推荐的目标浓度降低[S ee值临床药理学时（12. 7是重要， 12. 8 ）] 。

环孢菌素在依维莫司上有相互作用，因此，如果减少环孢素的暴露，依维莫司的浓度可能会降低。还有一点要上依维莫司他克莫司的药代动力学没有相互作用，因此，如果他克莫司曝光被降低[秒EE药物相互作用依维莫司的浓度不会降低 （7 .2 ）] 。

依维莫司推荐的3至8 ng / mL的治疗范围基于LC / MS / MS分析方法。当前在临床实践中，依维莫司全血谷浓度可以通过色谱法或免疫测定法来测量。由于测得的依维莫司全血谷浓度取决于所用的测定，因此来自不同测定的单个患者样品浓度值可能无法互换。必须在了解所用特定测定的基础上考虑测定结果。因此，应与进行测定的实验室保持沟通。

肾脏移植患者的治疗药物监测（TDM）-环孢菌素

既环孢菌素的剂量和对于全血谷浓度在目标范围应降低，在与Zortress的方案给予时，为了尽量减少肾毒性[秒EE警告和注意事项的风险（5.6），药物相互作用（7.2），临床药理学（12. 8 ）] 。

当与Zortress一起给药时，推荐的环孢素治疗范围是：移植后第1个月至100至200 ng / mL，移植后第2和第3个月为75至150 ng / mL，移植后第4个月为50至100 ng / mL，以及25至50 ng / mL，从移植后第6个月到第12个月。在临床试验中观察到的中值谷浓度在移植后第1个月的范围为161至185 ng / mL，移植后第2和第3个月的范围为111至140 ng / mL。移植后第4个月的平均谷浓度为99 ng / mL，移植后第6个月至第12个月的中值谷浓度为46至75 ng / mL [ s EE临床药理学 （12. 8 ） ， 临床研究 （14.1）] 。

USP Modified环孢菌素应每天两次口服，除非不能避免使用环孢素口服液或静脉注射环孢素。 USP修饰的环孢菌素应尽快开始，并且应在移植物再灌注后48小时内开始，并从第5天起将剂量调整为目标浓度。

如果肾功能损害是进行性的，则应调整治疗方案。在肾移植患者中，环孢菌素剂量应根据环孢素全血谷浓度[S ee值临床药理学（12。8）]。

在肾脏移植中，关于12个月后环孢菌素谷浓度降低25至50 ng / mL的Zortress给药的数据有限。 Zortress尚未在临床试验中与其他环孢素制剂一起进行评估。在降低环孢霉素的剂量之前，应确定稳态依维莫司全血谷浓度至少为3 ng / mL。有环孢素上依维莫司的相互作用，因此，如果曝光环孢菌素降低[秒EE药物相互作用（7 0.2）]依维莫司的浓度可能降低。

治疗药物监测（TDM）-他克莫司在肝移植患者中的应用

他克莫司都剂量和对于全血谷浓度在目标范围应降低，与Zortress的方案给予时，为了尽量减少肾毒性[秒EE警告和注意事项（5 6），临床药理学（12的潜在风险。 9 ）] 。

与Zortress一起给药时，推荐的他克莫司治疗范围是在首次服用Zortress后三周（大约第2个月）和移植后第12个月，全血谷（C-0h）浓度为3至5 ng / mL。

在临床试验中观察到的他克莫司低谷浓度在移植后第2周和第4周（依维莫司开始之前）的范围为8.6至9.5 ng / mL。他克莫司低谷浓度在移植后第5和第6周的范围为7至8.1 ng / mL，在移植后第2和第3个月的范围为5.2至5.6 ng / mL，在移植后第4和12个月的范围为4.3至4.9 ng / mL [请参见临床药理学（12 9），临床研究（14.2）]。

他克莫司应每天口服两次，除非不能避免他克莫司的静脉内给药。

在肝移植患者中，他克莫司的剂量应基于他克莫司全血谷浓度[ s ee Clinical Pharmacology（12. 9 ）] 。

在肝移植中，关于12个月后他克莫司谷浓度降低3至5 ng / mL的Zortress剂量给药的数据有限。在降低他克莫司的剂量之前，应确定稳态依维莫司全血谷浓度至少为3 ng / mL。与环孢菌素和依维莫司之间的相互作用不同，他克莫司不影响依维莫司谷浓度，因此，如果降低他克莫司的暴露量，依维莫司浓度不会降低。

行政

在使用前，应将Zortress片剂与一杯水一起完全吞下，并且不要压碎。

辖Zortress始终相距大约有或无食物中吸收，并在同一时间，环孢素或他克莫司可变性最小化12小时[S ee值临床药理学 （12. 3 ） ] 。

肝功能不全

肝功能受损的患者应密切监测依维莫司的全血谷浓度。对于轻度肝功能不全（Child-Pugh A级）的患者，应将初始每日剂量减少正常推荐每日剂量的约三分之一。对于中度或重度肝功能不全（Child-Pugh B或C）的患者，应将初始每日剂量减少到正常推荐每日剂量的一半左右。进一步的剂量调整和/或剂量滴定应如果如由LC测定依维莫司的患者的全血波谷浓度，/ MS / MS测定法中，是不为3〜8毫微克/毫升[秒EE的目标谷浓度范围内临床药理学（12 6）]。

3剂型和强度

Zortress有0.25 mg，0.5 mg，0.75 mg和1 mg片剂形式。

4禁忌症

过敏反应

已知对依维莫司，西罗莫司或药物成分过敏的患者禁用Zortress。

5警告和注意事项

免疫抑制的管理

只有在移植中进行全身免疫抑制剂治疗方面有经验的医师才能开具Zortress处方。接受药物治疗的患者应在配备有足够实验室和支持性医疗资源的设施中进行管理。负责维持治疗的医师应具有患者随访所需要的完整信息。在完全消除钙调神经磷酸酶抑制（CNI）的有限数据中，急性排斥反应的风险增加。

淋巴瘤和其他恶性肿瘤

接受包括Zortress在内的免疫抑制剂的患者发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤（尤其是皮肤）的风险增加。该风险似乎与免疫抑制的强度和持续时间有关，而不是与使用任何特定药物有关。

通常，对于罹患皮肤癌的风险较高的患者，应穿着防护服并使用具有高保护因子的防晒霜，以限制阳光和紫外线的照射。

严重感染

患者接受免疫抑制剂，包括Zortress，处于发展细菌，病毒，真菌的风险增加，和原生动物感染，包括机会性感染[秒EE警告和注意事项（5.1 3），不良反应（6 1，6 2）]。 这些感染可能导致严重后果，包括致命后果。由于存在过度免疫抑制的危险，可能导致感染的敏感性增加，因此应谨慎使用联合免疫抑制剂治疗。

建议在移植接受者中预防吉罗韦氏肺孢子虫（ carinii ）肺炎的抗菌药物和预防巨细胞病毒（CMV）。

肾移植血栓形成

增加的肾动脉和静脉血栓形成的风险，导致移植物丢失，已经报道，通常在头30天移植后[S EE黑框警告。

肝动脉血栓形成

雷帕霉素（mTOR）抑制剂的哺乳动物目标与肝动脉血栓形成（HAT）的增加有关。报道的病例大多发生在移植后的前30天内，而且大多数还导致移植物丢失或死亡。因此，不应在肝移植后30天之前服用Zortress。

Zortress和钙调磷酸酶抑制剂诱导的肾毒性

在肾移植受者中，具有标准剂量环孢菌素的Zortress会增加肾毒性的风险，从而降低肾小球滤过率。降低剂量环孢菌素的所需要的，以便减少肾功能障碍与Zortress组合使用[见黑框警告，适应证和用途（1 1），临床药理学（12 8）]。

在肝移植受者中，尚未研究标准剂量他克莫司对Zortress的影响。降低剂量的他克莫司的应与Zortress组合，以尽量减少肾毒性[秒EE适应证和用途（1.2），临床药理学（12 9）]的潜在风险被使用。

服用Zortress期间应监测肾功能。如果调整剂量后肾功能未改善或认为功能障碍与药物有关，请考虑改用其他免疫抑制疗法。当使用已知会损害肾功能的其他药物时，应谨慎行事。

心脏移植

在一项从头开始的心脏移植患者的临床试验中，与对照方案相比，采用或不采用诱导疗法的免疫抑制方案中的Zortress导致死亡率增加，该死亡率通常与移植后头三个月内的严重感染有关。不建议在心脏移植中使用Zortress。

血管性水肿

Zortress与血管性水肿的发生有关。 Zortress与其他已知会引起血管水肿的药物（例如血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂）同时使用可能会增加发生血管水肿的风险。

伤口愈合和积液

Zortress增加了伤口愈合延迟的风险，并增加了伤口相关并发症的发生，例如伤口裂开，伤口感染，切口疝，淋巴膨出和血清肿。这些与伤口相关的并发症可能需要更多的手术干预。也已经报道了广泛的体液积聚，包括周围性水肿（例如淋巴水肿）和其他类型的局部体液收集，例如心包和胸膜积液和腹水。

间质性肺疾病（ILD）/非感染性肺炎

对于症状与传染性肺炎一致但对抗生素治疗无反应的患者，应考虑诊断为间质性肺疾病（ILD），并通过适当的调查排除了感染，肿瘤和其他非药物原因。接受雷帕霉素及其衍生物的患者中发生了ILD病例，暗示肺实质内炎症（肺炎）和/或非感染性病因的纤维化，其中一些报道为继发性肺动脉高压（包括肺动脉高压（PAH）），包括Zortress。大多数情况下，通常在有或没有糖皮质激素治疗的情况下通过药物中断解决。但是，致命的情况也发生了。

高脂血症

增加的血清胆固醇和甘油三酯，需要用于抗脂质治疗的需要，已经报道了发生Zortress的以下起始和高脂血症的风险较高的依维莫司的全血谷浓度增加[见不良řeactions（6.2）]。使用抗脂质治疗可能无法使接受Zortress的患者的脂质水平正常化。

任何接受Zortress治疗的患者均应监测高脂血症。如果被发现，应按照《美国国家胆固醇教育计划》指南的规定，采取干预措施，例如饮食，运动和降脂药。在已建立高脂血症的患者中，在开始使用含有佐特瑞斯的免疫抑制方案之前，应考虑该风险/益处。同样，对于重度难治性高脂血症患者，应继续评估继续接受Zortress治疗的风险/益处。未对基线胆固醇水平高于350 mg / dL的患者进行Zortress的研究。

由于与环孢菌素的相互作用，Zortress和环孢菌素在肾移植患者中的临床试验强烈劝阻患者不要接受HMG-CoA还原酶抑制剂辛伐他汀和洛伐他汀。期间Zortress治疗与环孢素，患者施用一种HMG-CoA还原酶抑制剂和/或贝特类应为横纹肌溶解症和其他不良影响的可能的发展进行监测，如在这些试剂各自的标记描述[见药物相互作用（7。7） ] 。

蛋白尿

在移植患者中使用Zortress与增加蛋白尿有关。依维莫司全血谷浓度越高，蛋白尿的风险越高。接受Zortress的患者应监测蛋白尿[参见 不良反应（6.2）]。

多瘤病毒感染

接受包括Zortress在内的免疫抑制剂的患者发生机会感染的风险增加；包括多瘤病毒感染。移植患者的多瘤病毒感染可能会导致严重的甚至致命的后果。这些包括多瘤病毒相关的肾病（PVAN），主要是由于BK病毒感染引起的，以及JC病毒相关的进行性多发性白质脑病（PML）。在接受免疫抑制剂（包括Zortress）的患者中已观察到PVAN。 PVAN与严重的预后相关。包括肾功能恶化和肾移植物丢失[见不良 反应（6.2） ] 。病人监护可能有助于发现有PVAN危险的病人。对于有PVAN或PML证据的患者，应考虑减少免疫抑制。医师还应考虑免疫抑制降低对同种异体移植功能造成的风险。

与CYP3A4的强抑制剂和诱导剂的相互作用

不建议不将Zortress与强效CYP3A4抑制剂（例如酮康唑，伊曲康唑，伏立康唑，克拉霉素，替利霉素，利托那韦，博西普韦，特拉普韦）和强效CYP3A4诱导剂（例如利福平，利福布汀监测血中浓度）共同给药[ s ee 药物相互作用（7）] 。

血栓性微血管病/血栓性血小板减少性紫癜/溶血性尿毒症综合征（TMA / TTP / HUS）

Zortress与环孢菌素同时使用可能会增加血栓性微血管病/血栓性血小板减少性紫癜/溶血性尿毒症综合征的风险。监测血液学参数[参见不良反应（6 .2 ）] 。

移植后新发糖尿病

已显示Zortress会增加移植后新发糖尿病的风险。使用Zortress的患者应密切监测血糖浓度。

胚胎-胎儿毒性

根据动物研究和作用机理[参见临床药理学（12.1）] ，当施予孕妇时，佐特雷斯可能会造成胎儿伤害。在动物研究中，依维莫司在器官形成期间的孕产期暴露剂量等于或小于人推荐的最低起始剂量时，会引起胚胎-胎儿毒性。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。劝告有生殖潜力的女性患者避免怀孕，并在使用Zortress期间和结束治疗后的8周内使用有效的避孕药[请参见在特定人群中使用（8.1，8.3 ）] 。

男性不育

可能会观察到无精症或少精症[请参阅 不良反应（6. 2 ） ， 非临床毒理学（13.1）]。 Zortress是一种抗增殖药，会影响生殖细胞等快速分裂的细胞。

免疫接种

Zortress治疗期间应避免使用活疫苗。实例包括（但不限于）以下：鼻内流感，麻疹，腮腺炎，风疹，口服脊髓灰质炎，卡介苗，黄热病，水痘和TY21a伤寒疫苗。

与葡萄柚汁的相互作用

葡萄柚和葡萄柚汁抑制细胞色素P450 3A4和P-gp的活性，因此应避免同时使用Zortress和环孢霉素或他克莫司。

遗传性疾病/其他

患有半乳糖不耐受，Lapp乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良的罕见遗传问题的患者不应服用Zortress，因为这可能会导致腹泻和吸收不良。

6不良反应

严重的和其他重要的不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下不良反应。

• 过敏反应[见禁忌症（4.1） ]
  
• 淋巴瘤和其他恶性肿瘤[参见盒装警告，警告和注意事项（5.2） ]
  
• 严重感染[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
  
• 肾移植血栓形成[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ） ]
  
• 肝动脉血栓形成[请参阅警告和注意事项（5. 5 ） ]
  
• Zortress和钙调磷酸酶抑制剂引起的肾毒性[见警告和注意事项（ 5. 6 ） ]
  
• 心脏移植[见警告和注意事项（5.7） ]
  
• 血管性水肿[见警告和注意事项（5. 8 ） ]
  
• 伤口愈合和积液[参见警告和注意事项（ 5. 9 ） ]
  
• 间质性肺疾病/非感染性肺炎[请参阅警告和注意事项（5. 10 ） ]
  
• 高脂血症[见警告和注意事项（ 5. 11 ） ]
  
• 蛋白尿[见警告和注意事项（ 5.1 2 ） ]
  
• 多瘤病毒感染[请参阅警告和注意事项（ 5.1 3 ） ]
  
• 血栓性微血管病/血栓性血小板减少性紫癜/溶血性尿毒症综合征（TMA / TTP / HUS） [请参阅警告和注意事项（ 5.1 5 ） ]
  
• 移植后新发糖尿病[见警告和注意事项（ 5.1 6 ） ]
  
• 男性不育[见警告和注意事项（ 5.1 8 ） ]

临床试验经验

由于临床试验是在变化很大的条件下进行的，因此观察到的不良反应发生率无法直接与其他试验中的发生率进行比较，也可能无法反映临床实践中观察到的发生率。

肾脏移植

下述数据反映了一项公开试验，从头进行的随机对照试验（从头开始，每天1.5 mg Zortress起始剂量为3到8 ng / mL的目标谷浓度，降低了Zortress浓度）暴露于环孢素（N = 274）与霉酚酸（N = 273）与标准暴露环孢素的比较]。所有患者均接受巴利昔单抗诱导治疗和糖皮质激素治疗。人口年龄在18至70岁之间，超过50％的年龄在43岁以上（Zortress组平均年龄为46岁，对照组为47岁）；大多数接受者是男性（Zortress组为64％，对照组为69％）；大多数患者是白种人（Zortress组为70％，对照组为69％）。治疗组之间的人口统计学特征相当。导致移植的最常见疾病在各组之间保持平衡，包括高血压/肾硬化，肾小球肾炎/肾小球疾病和糖尿病。每天停止使用Zortress 1.5 mg治疗的患者（83 / 277，30％）明显多于对照组（60 / 277，22％）。在那些提前中止治疗的患者中，大多数中止是由于不良反应引起的：Zortress组为18％，而对照组为9％（p值= 0.004）。在女性患者中，治疗组之间的差异更为明显。在那些中止研究药物的患者中，不良反应在研究药物停止后最多7天收集，严重不良反应在研究药物停止后最多30天收集。

较高剂量（每天3 mg）停用Zortress的比例为95/279，占34％，其中包括20％的不良反应，因此不建议使用该方案（请参见下文）。

Zortress组中严重不良反应的总发生率为57％（159/278），霉酚酸组中为52％（141/273）。报道为严重不良反应的感染和感染在两组中发生率最高[Zortress组为20％（54/274），对照组为25％（69/273）]。差异主要是由于霉酚酸组中病毒感染的发生率较高，主要是CMV和BK病毒感染。报道为严重不良反应的伤害，中毒和程序并发症在两组中均位居第二[Zortress组为14％（39/274），对照组为12％（32/273）]，其次是肾脏和泌尿系统疾病[Zortress组为10％（28/274），对照组为13％（36/273）]和血管疾病[Zortress组为10％（26/274），7％（20/273）。控制组]。

在研究的前12个月中，共有13例患者死亡。 Zortress组为7（3％），对照组为6（2％）。研究组中最常见的死亡原因与心脏病和感染有关。

在12个月的研究期间，Zortress组的移植损失为12（4％），对照组为8（3％）。接枝损失，4是由于肾动脉和两个由于肾静脉血栓形成相对于对照组中有两个肾动脉血栓形成（1％）[S EE黑框警告，警告和注意事项的Zortress组（2％）在（ 5. 4 ） ] 。

在Zortress组中观察到的最常见的不良反应（大于或等于20％）是：周围水肿，便秘，高血压，恶心，贫血，尿路感染和高脂血症。

传染病

与Zortress组（64％）相比，对照组（68％）中报告为不良反应的细菌，真菌和病毒感染的总发生率更高，这主要是由于病毒感染的数量增加（对照组为21％）组和Zortress组中的10％）。报告为不良反应的CMV感染的发生率在对照组中为8％，而在Zortress组中为1％。对照组中3％的严重CMV感染而Zortress组中的0％认为是严重[请参阅警告和注意事项（5.3） ] 。

BK病毒

与对照组（11例，4％）相比，Zortress组（2例，1％）的BK病毒感染发生率较低。 Zortress组的两个BK病毒感染之一，对照组的11个BK病毒感染中，又有两个报告为严重不良反应。在临床试验中的任何一组中，BK病毒感染都不会导致移植物丢失。

伤口愈合和补液

通过回顾性搜索并要求提供其他数据，确定与伤口愈合相关的反应。 Zortress组中与伤口相关的反应（包括淋巴膨出，血清肿，血肿，裂开，切口疝和感染）的总发生率为35％，而对照组为26％。与对照组相比，在Zortress组中，更多的患者需要术中修复清创术或切开伤口并发症引流，并需要引流淋巴囊肿和血清肿。

Zortress组归因于主要水样积聚，例如水肿和其他类型的积液的不良反应为45％，对照组为40％ [见警告和注意事项（ 5. 9 ） ] 。

肿瘤

Zortress组中有3％的患者报告了由于恶性和良性肿瘤引起的不良反应，而对照组中则有6％。对照组中最常报告的肿瘤是基底细胞癌，鳞状细胞癌，皮肤乳头状瘤和脂溢性角化病。 Zortress组的一名患者在移植前进行了黑色素瘤切除术，由于转移性黑色素瘤而死亡[参见盒装警告，警告和注意事项 （5.2） ] 。

新的O n设定d iabetes中号ellitus（NODM）

根据不良反应和随机血清葡萄糖值报道的NODM在Zortress组中为9％，而在对照组中为7％。

男性的内分泌作用

在Zortress组中，血清睾丸激素水平显着降低，而FSH水平显着升高，而对照组则没有观察到显着变化。 Zortress组和对照组的平均睾丸激素和FSH水平均保持在正常范围内，而Zortress组的平均FSH水平处于正常范围的上限（11.1 U / L）。与对照组相比，在Zortress治疗组中报告了更多的勃起功能障碍患者（分别为5％和2％）。

表2比较了接受Zortress降低剂量环孢霉素或霉酚酸与标准剂量环孢霉素治疗的患者发生的治疗后不良反应的发生率，其发生率大于或等于10％。在每个MedDRA系统器官类别中，不良反应的出现频率是递减的。

*安全性分析人群定义为所有接受至少一剂治疗并至少进行过基线安全性评估的随机肾移植患者。

与对照组相比，Zortress 1.5 mg组中发生不良反应的频率至少高出5％，包括：周围水肿（45％比40％），高脂血症（21％比16％），血脂异常（15％）则为9％）和口腔炎/口腔溃疡（8％为3％）。

每天3 mg的Zortress的第三个治疗组（每天两次1.5 mg；目标谷浓度为6至12 ng / mL）和降低的环孢素暴露量包括在上述研究中。尽管与较低剂量的Zortress组一样有效，但总体安全性较差，因此不建议使用较高剂量的Zortress。在279名患者中，有95名（34％）因不良反应而中止研究药物，其中57名（20％）终止了研究药物。当以较高剂量使用时，导致Zortress停用的最常见不良反应是伤害，中毒和手术并发症（Zortress 1.5 mg：5％，Zortress 3 mg：7％，对照：2％），感染（2％，分别为6％和3％），肾脏和泌尿系统疾病（分别为4％，7％和4％）和胃肠道疾病（分别为1％，3％和2％）。

在先前的肾脏临床试验中，固定剂量的Zortress和标准剂量的环孢素的组合导致频繁的Eleva