暂停

停药的适应症和用法

Aptiom适用于治疗4岁及以上患者的部分发作。

Aptiom剂量和给药

重要管理说明

指导患者以整片或压片的形式服用Aptiom。指导患者在进食或不进食的情况下服用Aptiom。 Aptiom给药方案取决于年龄，体重和肾功能。

一般剂量建议

单一疗法和辅助疗法

成年病人

Aptiom的建议初始剂量为每天口服一次400 mg。对于某些患者，如果减少癫痫发作的需要大于开始期间不良反应风险的增加，则可以每天800 mg的剂量开始治疗[见不良反应（ 6.1 ）] 。根据临床反应和耐受性，剂量应以每周400 mg至600 mg的增量递增至每天一次的建议维持剂量800 mg至1600 mg。对于Aptiom单药治疗的患者，对于不能耐受每日1200 mg的患者，通常应考虑每日一次800 mg的维持剂量。对于接受Aptiom辅助治疗的患者，对于每天1200 mg剂量不能获得满意疗效的患者，通常应考虑每天1600 mg剂量。

儿科患者（4至17岁）

在4至17岁的儿科患者中，推荐的给药方案取决于体重，并且每天口服一次。表1显示了Aptiom的推荐初始剂量。应根据临床反应和耐受性增加剂量，每周不超过一次。滴定增量不应超过表1所示的增量。每日维持剂量不应超过表1所示每个体重范围的维持剂量。

与其他抗癫痫药的剂量修改

当患者辅以卡马西平联合服用Aptiom时，一些不良反应会更频繁发生[见警告和注意事项（ 5.6 ）] 。然而，卡马西平降低了埃斯卡西平的血浆浓度[见药物相互作用（ 7.1 ）] 。当同时服用Aptiom和卡马西平时，可能需要根据疗效和耐受性调整Aptiom或卡马西平的剂量。对于服用其他诱导酶的AED（即苯巴比妥，苯妥英和primidone）的患者，可能需要更高剂量的Aptiom [见药物相互作用（ 7.1 ）]。

不应将奥昔卡因作为奥卡西平的辅助治疗。

肾功能不全患者的剂量调整

在中度和重度肾功能不全（肌酐清除率<50 mL / min）的患者中，初始，滴定和维持剂量通常应减少50％。滴定和维持剂量可根据临床反应[见《特定人群的使用》（ 8.6 ）和《临床药理》（ 12.3 ）]进行调整。

肝功能不全患者

轻度至中度肝功能不全患者无需调整剂量。尚未对严重肝功能不全患者中使用Aptiom进行研究，不建议在这些患者中使用Aptiom [请参见在特定人群中使用（ 8.7 ）和临床药理学（ 12.3 ）]。

停药

停用Aptiom时，应逐渐减少剂量并避免突然停药，以最大程度地降低癫痫发作频率和癫痫持续状态的风险[请参阅警告和注意事项（ 5.7 ）]。

剂型和优势

Aptiom平板电脑有以下形状和颜色（表2 ），并带有各自的单面雕刻：

禁忌症

Aptiom是禁忌在病人过敏的乙酸艾司利卡西平或奥卡西平[见警告和注意事项（ 5.2 ， 5.3 ，以及5.4 ）]。

警告和注意事项

自杀行为和观念

包括Aptiom在内的抗癫痫药物（AED）会增加服用这些药物用于任何适应症的患者发生自杀念头或行为的风险。应监测接受任何AED治疗的任何适应症患者的抑郁症，自杀念头或行为和/或情绪或行为的任何异常变化的出现或恶化。

对11种不同AED的199项安慰剂对照临床试验（单一和辅助治疗）的汇总分析显示，随机分配到其中一种AED的患者的风险约为两倍（调整后的相对风险1.8，95％置信区间[CI]：1.2， 2.7）与随机接受安慰剂的患者相比的自杀思维或行为。在这些中位治疗时间为12周的试验中，在27,863例接受AED治疗的患者中，自杀行为或意念的发生率估计为0.43％，相比之下，在1,029例接受安慰剂治疗的患者中，自杀行为或意念的发生率为0.24％，大约增加了1例每530名患者的自杀思维或行为发生情况。在试验中，接受药物治疗的患者中有四种自杀，而在接受安慰剂治疗的患者中没有自杀，但是事件的数量太少，无法得出有关药物对自杀影响的任何结论。

最早在开始使用AED治疗后一周，就观察到AED自杀念头或行为增加的风险，并且在评估的治疗期间一直存在。由于分析中包括的大多数试验都没有超过24周，因此无法评估24周后有自杀念头或行为的风险。

在所分析的数据中，自杀想法或行为的风险在药物之间通常是一致的。发现具有不同作用机制且适应症范围广泛的AED会增加患病风险，这表明该风险适用于用于任何适应症的所有AED。在所分析的临床试验中，该风险因年龄（5-100岁）而没有显着变化。

表3通过指示显示了所有评估的AED的绝对和相对风险。

癫痫患者的自杀想法或行为的相对风险高于精神病或其他疾病患者的临床试验，但癫痫和精神病适应症的绝对风险差异相似。

任何考虑开出Aptiom或任何其他AED处方的人都必须在这种风险与未治疗疾病的风险之间取得平衡。开具AED的癫痫病和许多其他疾病本身与发病率和死亡率以及自杀念头和行为的风险增加有关。如果在治疗过程中出现自杀念头和行为，则处方者需要考虑在任何给定患者中这些症状的出现是否与所治疗的疾病有关。

应告知患者，其护理人员和家属，抗癫痫药会增加自杀念头和行为的风险，并应告知需要警惕抑郁症的症状和体征的出现或恶化；情绪或行为的任何异常变化；或自杀念头，行为或关于自我伤害的念头的出现。关注的行为应立即报告给医疗保健提供者。

严重的皮肤病反应

与Aptiom的使用相关的严重皮肤病学反应包括Stevens-Johnson综合征（SJS）和毒性表皮坏死溶解（TEN）。在使用与Aptiom化学相关的奥卡西平或卡马西平的患者中，也报告了严重的皮肤病反应，有时甚至是致命的皮肤反应，包括TEN和SJS。这些与奥卡西平使用相关的反应的报告率比本底发病率估计值高3到10倍。 Aptiom的报告率尚未确定。

尚未确定使用Aptiom会引起严重和潜在致命的皮肤病反应的危险因素。

如果患者在服用Aptiom时出现皮肤病反应，请停止使用Aptiom，除非该反应显然与药物无关。曾有过奥卡西平，卡马西平或安替定发生皮肤病学反应的患者通常不应接受安替定治疗[见禁忌症（ 4 ）]。

嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS）/多器官超敏反应的药物反应

据报道，服用Aptiom的患者出现与嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS）的药物反应，也称为多器官超敏反应。着装可能致命或威胁生命。 DRESS通常（尽管不是唯一）表现为发烧，皮疹和/或淋巴结病，并伴有其他器官系统受累，例如肝炎，肾炎，血液学异常，心肌炎或有时类似于急性病毒感染的肌炎。嗜酸性粒细胞增多症经常存在。因为这种疾病的表达是可变的，所以可能涉及此处未提及的其他器官系统。重要的是要注意，即使皮疹不明显，也可能出现过敏的早期表现，例如发烧或淋巴结肿大。如果出现此类征兆或症状，应立即对患者进行评估。如果无法建立替代迹象或症状的病因，则应停止停药，不要重新开始。曾与奥卡西平或Aptiom发生DRESS反应的患者不应接受Aptiom治疗[参见禁忌症（ 4 ）]。

过敏反应和血管性水肿

服用Aptiom的患者中出现罕见的过敏反应和血管性水肿病例。与喉头水肿相关的过敏反应和血管性水肿可能是致命的。如果患者在用Aptiom治疗后出现上述任何反应，则应停药。曾与奥卡西平或Aptiom发生过敏性反应的患者不应接受Aptiom治疗[见禁忌症（ 4 ）] 。

低钠血症

服用Aptiom的患者会出现临床上明显的低钠血症（钠<125 mEq / L）。

在使用Aptiom维持治疗期间，应考虑测量血清钠和氯化物水平，特别是如果患者正在接受已知可降低血清钠水平的其他药物，并且在出现低钠血症症状（例如恶心/呕吐，全身不适，头痛）时应进行测量，嗜睡，精神错乱，烦躁不安，肌肉无力/痉挛，肥胖或癫痫发作频率或严重性增加）。在上市后使用期间，已报告有症状性低钠血症和抗利尿激素分泌不当综合征（SIADH）的病例。在临床试验中，由于低钠血症而中断了Aptiom治疗的患者通常在几天内无需额外治疗即可使血清钠正常化。

在对照的成人辅助性癫痫试验中，接受800 mg Aptiom治疗的4/415患者（1.0％）和接受1200 mg Aptiom治疗的6/410（1.5％）患者的至少一种血清钠值低于125 mEq / L未分配给安慰剂的患者。 Aptiom治疗的患者（5.1％）的百分比高于安慰剂治疗的患者（0.7％），其钠值下降超过10 mEq / L。这些作用与剂量有关，通常出现在治疗的前8周内（最早在3天后）。据报道，与Aptiom相关的低钠血症（低至112 mEq / L）严重，危及生命的并发症包括癫痫发作，严重的恶心/呕吐导致脱水，严重的步态不稳和受伤。一些患者需要住院并停用Aptiom。低钠血症患者中同时存在低氯血症。在成人单一疗法试验和儿科试验中也观察到低钠血症。根据低钠血症的严重程度，可能需要减少或停止Aptiom的剂量。

神经系统不良反应

步态和协调性头晕和干扰

停摆会导致与头晕和步态和协调障碍（头晕，共济失调，眩晕，平衡障碍，步态障碍，眼球震颤和异常协调）有关的剂量相关的不良反应增加[参见不良反应（ 6.1 ）] 。在对照的成人辅助性癫痫试验中，分别以800 mg和1200 mg /天的剂量随机接受Aptiom的患者中有26％和38％报道了这些事件，而安慰剂治疗的患者为12％。 Aptiom治疗组患者发生的与头昏，步态和协调障碍有关的事件比安慰剂治疗组的患者更为严重（2％vs. 0％），并且与安慰剂治疗组相比，Aptiom治疗的患者更常导致研究退出治疗的患者（9％比0.7％）。在滴定期间（与维持期间相比），这些不良反应的风险增加，与年轻成年人相比，在60岁及60岁以上的患者中，这些不良反应的风险也可能增加。这些事件也引起恶心和呕吐。在成人单药治疗试验和儿科试验中也观察到与头晕，步态和协调障碍有关的不良反应。

在成人和儿童试验中，与不使用卡马西平的Aptiom并用相比，同时使用Aptiom和卡马西平的头晕发生率更高。因此，如果同时使用这些药物，请考虑调整Aptiom和卡马西平的剂量[请参见剂量和用法（ 2.3 ）]。

嗜睡和疲劳

停药会导致嗜睡和与疲劳相关的不良反应（疲劳，乏力，乏力，失眠，镇静和嗜睡）的剂量依赖性增加。在对照的成人辅助性癫痫试验中，有13％的安慰剂患者，16％的患者随机接受800 mg /天的安定性药物和28％的患者随机性接受1200 mg /天的安定性药物报告了这些事件。在0.3％的Aptiom治疗患者（和0例安慰剂患者）中出现了严重的嗜睡和疲劳相关事件，并导致3％的Aptiom治疗患者（和0.7％的安慰剂治疗患者）停药。在成人单一疗法试验和儿科试验中也观察到了嗜睡和与疲劳相关的反应。

认知功能障碍

停摆会导致成人认知功能障碍相关事件的剂量依赖性增加（记忆障碍，注意力障碍，健忘症，精神错乱状态，失语症，语言障碍，思维迟钝，迷失方向和精神运动迟缓）。在对照的成人辅助性癫痫试验中，在1％的安慰剂患者，4％的患者随机接受800毫克/天的安定性药物和7％的患者随机接受1200毫克/天的安定性药物中报告了这些事件。认知功能障碍相关事件在0.2％的Aptiom治疗患者（和0.2％的安慰剂患者）中很严重，并导致1％的Aptiom治疗患者（和0.5％的安慰剂治疗患者）停药。在成人单药治疗试验中也观察到认知功能障碍事件。

视觉变化

Aptiom导致与视力改变有关的事件（包括复视，视力模糊和视力障碍）引起剂量依赖性增加。在对照的成人辅助性癫痫试验中，随机分组接受Aptiom的患者中有16％报告了这些事件，而安慰剂患者为6％。 0.7％的Aptiom治疗患者（和0例安慰剂患者）的眼部事件很严重，并导致4％的Aptiom治疗患者（和0.2％的安慰剂治疗患者）停药。在滴定期间（与维持期间相比）以及60岁及以上的患者（与年轻成年人相比）这些不良反应的风险增加。与不使用卡马西平的Aptiom并用相比，同时使用Aptiom和卡马西平的复视发生率更高（分别高达16％和6％） [见剂量和用法（ 2.3 ）] 。在成人单药治疗试验和儿科试验中也观察到了与视觉改变相关的类似不良反应。

危险活动

开处方者应劝告患者不要从事需要精神警觉的危险活动，例如操作机动车辆或危险机械，直到了解Aptiom的作用。

提取AED

与所有抗癫痫药一样，由于癫痫发作频率和癫痫持续状态增加的风险，应逐步停用Aptiom，但是如果由于严重的不良事件而需要停用，可以考虑快速停药。

药物引起的肝损伤

据报道，Aptiom的使用对肝的影响范围从转氨酶轻度至中度升高（>正常上限的3倍）到罕见的总胆红素升高（> 2倍于正常上限）的病例。建议对肝脏实验室检查进行基线评估。一般认为，转氨酶升高和胆红素升高无障碍的结合是严重肝损伤的重要预测指标。有黄疸或其他明显肝损伤证据（例如实验室证据）的患者应停止停药。

甲状腺功能检查异常

在服用Aptiom的患者中，血清T3和T4（游离和总）值呈剂量依赖性降低。这些变化与提示甲状腺功能减退的其他甲状腺功能异常检查无关。甲状腺功能异常检查应进行临床评估。

血液学不良反应

据报道，上市后使用Aptiom治疗的患者中，全血细胞减少症，粒细胞缺乏症和白细胞减少症罕见。发生全血细胞减少，粒细胞缺乏症或白细胞减少症的患者应考虑停用Aptiom。

不良反应

标签的“警告和注意事项”部分详细描述了以下不良反应：

• 自杀行为和想法[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]
• 严重的皮肤病反应[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]
• 嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS）/多器官超敏反应的药物反应[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]
• 过敏反应和血管性水肿[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]
• 低钠血症[请参阅警告和注意事项（ 5.5 ）]
• 神经系统不良反应[请参阅警告和注意事项（ 5.6 ）]
• 药物引起的肝损伤[请参阅警告和注意事项（ 5.8 ）]
• 甲状腺功能异常检查[请参阅警告和注意事项（ 5.9 ）]
• 全血细胞减少症，粒细胞缺乏症和白细胞减少症[请参阅警告和注意事项（ 5.10 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

成年病人

在部分发作性癫痫患者的单药治疗试验中（研究1和研究2，参见临床研究（ 14.1 ） ] ，有365名患者接受了Aptiom的治疗，其中225例接受了12个月以上的治疗，134例接受了24个月以上的治疗。在这些试验中，有95％的患者年龄在18至65岁之间；男性为48％，白人为84％。在接受针对部分发作的辅助治疗的患者的所有对照和非对照试验中，有1195例患者接受了Aptiom的治疗，其中586例接受了6个月以上的治疗，462例接受了12个月以上的治疗。在针对部分发作的癫痫患者的安慰剂对照辅助治疗试验中（研究3，研究4和研究5），有1021例患者接受了Aptiom治疗。在这些试验中，约95％的患者年龄在18至60岁之间，男性约50％，白种人约80％。

单药治疗历史对照试验

在单药疗法癫痫试验中（研究1和研究2），由于不良事件，有13％的患者随机接受每日一次建议剂量1200 mg和1600 mg的Aptiom接受试验。导致停药的最常见不良反应（Aptiom≥1％）是低钠血症。

这些研究中观察到的不良反应通常与辅助安慰剂对照研究中观察到的归因于药物。由于这些研究未包括安慰剂对照组，因此无法确定因果关系。

与滴定阶段相比，AED退出阶段和单一疗法阶段头晕，恶心，嗜睡和疲劳的发生率均较低。

辅助疗法对照试验

在对照辅助治疗性癫痫试验中（研究3，研究4和研究5） ，任何不良反应导致的停药率对于800 mg剂量为14％，1200 mg剂量为25％，而7％在随机分配给安慰剂的受试者中。导致停药的不良反应（在任何Aptiom治疗组中≥1％，大于安慰剂）的发生频率从高到低依次为头晕，恶心，呕吐，共济失调，复视，嗜睡，头痛，视力模糊，眩晕，乏力，乏力，皮疹，构音障碍和震颤。

接受Aptiom剂量为800 mg或1200 mg（比安慰剂大4％和≥2％）的患者中最常报告的不良反应是头晕，嗜睡，恶心，头痛，复视，呕吐，疲劳，眩晕，共济失调，模糊视力和震颤。

表4给出了在任何Aptiom治疗组中≥2％的部分发作的受试者发生的不良反应的发生率，在对照的临床试验中，该不良反应的发生率高于安慰剂。与以800 mg开始治疗的患者相比，以400 mg初始剂量开始治疗1周然后增加至800 mg的患者在滴定期间发生不良反应的频率较低。

儿科患者（4至17岁）

进行了4至17岁小儿患者的临床研究，这些研究支持Aptiom治疗部分发作性癫痫的安全性和耐受性。在针对部分发作的小儿患者的所有研究中，有393位4至17岁的患者接受了Aptiom的治疗，其中265位患者接受了Aptiom的治疗至少1年。临床研究中报道的4至17岁小儿患者的不良反应与成人患者相似。

使用安眠药的其他不良反应

与安慰剂相比，Aptiom的使用与血红蛋白和血细胞比容降低，总胆固醇，甘油三酸酯和LDL升高以及肌酸磷酸激酶升高的频率略高相关。

基于性别和种族的不良反应

不良反应的发生率没有明显的性别差异。尽管非白种人患者很少，但与白种人患者相比，不良反应发生率没有差异。

上市后经验

在批准后使用Aptiom期间已确认以下不良反应。由于这些反应是由不确定大小的人群自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系：

血液系统和淋巴系统：白细胞减少症，粒细胞缺乏症，血小板减少症，巨幼细胞性贫血和全血细胞减少症[请参阅警告和注意事项（ 5.10 ）]

代谢和营养失调：抗利尿激素分泌不足综合征（SIADH） [请参阅警告和注意事项（ 5.5 ）]

药物相互作用

其他抗癫痫药

几种AED（例如，卡马西平，苯巴比妥，苯妥英钠和primidone）可诱导酶，这些酶可代谢Aptiom并引起艾司西卡西平的血浆浓度降低[参见临床药理学（ 12.3 ）]。可能需要更高剂量的安定肽[见剂量和用法（ 2.4 ）]。

CYP2C19底物

Aptiom可以抑制CYP2C19，CYP2C19可能导致被该同工酶代谢的药物（例如，苯妥英，氯巴沙姆和奥美拉唑）的血药浓度升高[见临床药理学（ 12.3 ）]。可能需要调整剂量。

CYP3A4底物

体内研究表明Aptiom可以诱导CYP3A4，降低被该同工酶代谢的药物的血浆浓度（例如辛伐他汀，洛伐他汀） [见临床药理学（ 12.3 ）]。如果发现脂质的临床意义重大改变，可能需要调整辛伐他汀和洛伐他汀的剂量。

口服避孕药

由于同时使用Aptiom和炔雌醇和左炔诺孕酮会降低这些激素的血浆水平，因此，具有生殖潜能的女性应使用其他或替代的非激素避孕措施。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕暴露登记

有一个怀孕暴露注册表可以监视怀孕期间接触AED（例如Aptiom）的妇女的妊娠结局。通过拨打1-888-233-2334或访问http://www.aedpregnancyregistry.org，鼓励怀孕期间服用Aptiom的妇女加入北美抗癫痫药物（NAAED）怀孕登记系统。

风险摘要

孕妇使用Aptiom的可用数据有限，不足以告知与药物相关的不良发育结果的风险。在对怀孕的小鼠，大鼠和兔子进行的口服研究中，醋酸依西卡西平显示出发育毒性，包括临床相关剂量的畸形（小鼠），胚胎致死率（大鼠）和胎儿发育迟缓（所有物种）的发生率增加（参见数据）。 。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。

在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。

数据

动物资料

在整个器官发生过程中，口服醋酸依斯卡西平（150、350、650 mg / kg / day）给怀孕的小鼠，在所有剂量下观察到胎儿畸形的发生率增加，在中剂量和高剂量下观察到胎儿发育迟缓。没有确定对不良发育影响的无效剂量。在最低测试剂量下，血浆艾司西卡西平的暴露量（C max ，AUC）低于在最大推荐人剂量（MRHD，1600 mg /天）下的血浆暴露量。

在整个器官发生过程中，给怀孕的兔子口服醋酸依斯卡西平（40、160、320 mg / kg /天）导致胎儿发育迟缓，中，高剂量时骨骼变化的发生率增加。以mg / m 2为基础，无效剂量（40 mg / kg /天）小于MRHD。

在整个器官发生过程中，对妊娠大鼠口服给药（65、125、250 mg / kg / day）导致所有剂量的胚胎致死率，中，高剂量时骨骼变异的发生率增加，高剂量时胎儿发育迟缓。以mg / m 2为基础，最低测试剂量（65 mg / kg /天）小于MRHD。

在怀孕和哺乳期（150、350、650 mg / kg /天）对雌性小鼠口服醋酸依斯卡西平醋酸盐时，在测试的最高剂量下，妊娠期会延长。在后代中，中剂量和高剂量后代体重持续减少，身体发育和性成熟延迟。以mg / m 2为基础，最低测试剂量（150 mg / kg /天）小于MRHD。

当在怀孕和哺乳期给大鼠口服醋酸依斯卡西平（65、125、250 mg / kg /天）时，中高剂量后代体重降低。在测试的最高剂量下，观察到性成熟延迟和神经功能缺损（运动协调性降低）。以mg / m 2为基础，不利发育影响的无效果剂量（65 mg / kg /天）小于MRHD。

由于物种之间新陈代谢的差异，大鼠数据与人类的不确定性相关。

哺乳期

依卡西平存在于人乳中。 Aptiom对母乳喂养婴儿或产奶的影响尚不清楚。应当考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对Aptiom的临床需求以及Aptiom或潜在母体疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

生殖潜力的男性和女性

避孕

将Aptiom与含有炔雌醇或左炔诺孕酮的激素避孕药一起使用可降低这些激素的血浆水平。建议服用Aptiom的具有生殖潜力的妇女在使用含有炔雌醇或左炔诺孕酮的避孕药时使用其他或替代的非激素避孕方法[见药物相互作用（ 7.4 ）] 。

不孕症

评估了依斯卡西平乙酸盐在大鼠和小鼠中对亲代和第一代生育力的潜在不利影响[请参见非临床毒理学（ 13.1 ）] 。在雄性和雌性小鼠的生育力研究中，在胚胎中观察到不良的发育结果。在雄性和雌性大鼠的生育力研究中，显示了依斯卡西ze乙酸盐对雌性生育力的损害。

儿科用

Aptiom的安全性和有效性已确定在4至17岁年龄段。在适当的和适当控制的成人部分发作性癫痫发作研究中得到的证据，来自成人和儿科患者的药代动力学数据以及来自393名4至17岁儿童的临床研究的安全性数据的证据支持了在这些年龄组中使用Aptiom的证据年龄[见不良反应（ 6.1 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。

尚未确定4岁以下小儿患者的安全性和有效性。

动物资料

在一项幼年动物研究中，从出生后第21天开始对幼犬口服醋酸依斯卡西平（40、80、160 mg / kg / day）10个月，对骨生长有不利影响（骨矿物质含量和密度降低）在给药期结束时，所有剂量的雌性中均可见到，但在2个月的恢复期结束时未见。在测试的最高剂量下发现抽搐。未确定幼犬不良反应的剂量。以体表面积（mg / m 2 ）为基础，测试的最低剂量小于推荐的最大儿科剂量（1200 mg /天）。

进行了单独的幼年动物研究，以评估对免疫系统的可能不利影响。从出生后的第21天开始，对幼犬口服醋酸依卡西平（10、40、80 mg / kg /天），持续17周。未观察到对免疫系统的影响。

老人用

尚无足够的≥65岁的患者参加对照辅助性癫痫试验（N = 15）来确定Aptiom在该患者人群中的疗效。在老年健康受试者（N = 12）中评估了Aptiom的药代动力学（图1 ）。尽管依西卡西平的药代动力学不受年龄的独立影响，但在老年患者中选择剂量时应考虑更大程度的肾功能损害以及其他伴随的医学状况和药物治疗。如果CrCl <50 mL / min，则需要调整剂量[参见临床药理学（ 12.3 ）]。

肾功能不全的患者

肾功能不全的患者埃斯卡西平的清除率降低，并且与肌酐清除率相关。 CrCl <50 mL / min的患者需要调整剂量（图1 ） [参见剂量和用法（ 2.4 ）和临床药理学（ 12.3 ）]。

肝功能不全患者

轻度至中度肝功能不全的患者无需调整剂量（图1 ）。未评估在严重肝功能不全患者中使用Aptiom的方法，不建议在这些患者中使用Aptiom [参见临床药理学（ 12.3 ）]。

药物滥用和依赖性

受控物质

Aptiom不是受控物质。

滥用

处方药滥用是一种有意的，非治疗性的药物使用方法，即使是一次，也能获得有益的心理或生理效果。吸毒成瘾是在反复滥用药物后产生的，其特征是尽管有有害后果，仍然强烈希望服用药物，难以控制其使用，对药物的使用要比对义务的重视更高，耐受性更高，有时甚至是身体上的戒断。药物滥用和药物成瘾与身体依赖是分开的，并且与身体依赖不同（例如，滥用可能不会伴随身体依赖） [请参阅药物滥用和依赖（ 9.3 ）]。

在一项针对休闲镇静剂滥用者的人类虐待研究中，Aptiom没有显示出任何虐待迹象。在第1阶段，服用Aptiom的健康志愿者中有1.5％的人表现出欣快感，而服用安慰剂的人则为0.4％。

依存关系

身体依赖性的特征在于突然停药或药物剂量明显减少后出现戒断症状。

在对健康志愿者进行的一项身体依赖性研究中，有一些证据表明存在身体依赖性或Aptiom戒断综合征，这些志愿者在停药前维持每日剂量为800 mg Aptiom，持续4周。主要终点是在21天停药期间内，医师退出清单（PWC-34）的总分相对于稳态基线的最大变化。 Aptiom and placebo were shown to be equivalent on the primary endpoint. Two out of 8 secondary endpoints (visual analog scales for anxiety and nausea) showed some increase in these symptoms for subjects who were maintained on Aptiom and discontinued, versus subjects who were maintained on placebo. In general, AEDs should not be abruptly discontinued in patients with epilepsy because of the risk of increased seizure frequency and status epilepticus.

过量

Signs, Symptoms, and Laboratory Findings of Acute Overdose in Humans

Symptoms of overdose are consistent with the known adverse reactions of Aptiom and include hyponatremia (sometimes severe), dizziness, nausea, vomiting, somnolence, euphoria, oral paraesthesia, ataxia, walking difficulties, and diplopia. The maximum dosage studied in open-label adult monotherapy treatment following withdrawal of concomitant AEDs was 2400 mg once daily.

Treatment or Management of Overdose

There is no specific antidote for overdose with Aptiom. Symptomatic and supportive treatment should be administered as appropriate. Removal of the drug by gastric lavage and/or inactivation by administering activated charcoal should be considered.

Standard hemodialysis procedures result in partial clearance of Aptiom. Hemodialysis may be considered based on the patient's clinical state or in patients with significant renal impairment.

Aptiom Description

The chemical name of Aptiom (eslicarbazepine acetate) is (S)-10-Acetoxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide. Aptiom is a dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide derivative. Its molecular formula is C 17 H 16 N 2 O 3 and its molecular weight is 296.32.化学结构为：

Aptiom is a white to off-white, odorless crystalline solid. It is insoluble in hexane, very slightly soluble in aqueous solvents and soluble in organic solvents such as acetone, acetonitrile, and methanol.

Each Aptiom tablet contains 200 mg, 400 mg, 600 mg or 800 mg of eslicarbazepine acetate and the following inactive ingredients: croscarmellose sodium, magnesium stearate, and povidone.

Aptiom - Clinical Pharmacology

作用机理

Aptiom is extensively converted to eslicarbazepine, which is considered to be responsible for therapeutic effects in humans. The precise mechanism(s) by which eslicarbazepine exerts anticonvulsant activity is unknown but is thought to involve inhibition of voltage-gated sodium channels.

药效学

The effect of Aptiom on cardiac repolarization was evaluated in a randomized, double-blind, placebo- and active-controlled 4-period crossover trial in healthy adult men and women. Subjects received Aptiom 1200 mg once daily × 5 days, Aptiom 2400 mg once daily × 5 days, an active-control, moxifloxacin 400 mg × 1 dose on Day 5, and placebo once daily × 5 days. At both doses of Aptiom, no significant effect on the QTc interval was detected.

药代动力学

The pharmacokinetics of eslicarbazepine is linear and dose-proportional in the dose range of 400 mg to 1600 mg once daily, both in healthy adult subjects and patients. The apparent half-life of eslicarbazepine in plasma was 13-20 hours in adult epilepsy patients. Steady-state plasma concentrations are attained after 4 to 5 days of once daily dosing.

Absorption, Distribution, Metabolism, and Excretion

吸收性

Aptiom is mostly undetectable (0.01% of the systemic exposure) after oral administration. Eslicarbazepine, the major metabolite, is primarily responsible for the pharmacological effect of Aptiom. Peak plasma concentrations (Cmax) of eslicarbazepine are attained at 1-4 hours post-dose. Eslicarbazepine is highly bioavailable, because the amount of eslicarbazepine and glucuronide metabolites recovered in urine corresponded to more than 90% of an Aptiom dose. Food has no effect on the pharmacokinetics of eslicarbazepine after oral administration of Aptiom.

分配

The binding of eslicarbazepine to plasma proteins is relatively low (<40%) and independent of concentration. In vitro studies have shown that plasma protein binding was not relevantly affected by the presence of warfarin, diazepam, digoxin, phenytoin, or tolbutamide. Similarly, the binding of warfarin, diazepam, digoxin, phenytoin or tolbutamide was not significantly affected by the presence of eslicarbazepine. The apparent volume of distribution of eslicarbazepine is 61 L for body weight of 70 kg based on population PK analysis.

代谢

Aptiom is rapidly and extensively metabolized to its major active metabolite eslicarbazepine by hydrolytic first-pass metabolism. Eslicarbazepine corresponds to 91% of systemic exposure. The systemic exposure to minor active metabolites of (R)-licarbazepine is 5% and oxcarbazepine is 1%. The inactive glucuronides of these active metabolites correspond to approximately 3% of systemic exposure.

In i n vitro studies in human liver microsomes, eslicarbazepine had no clinically relevant inhibitory effect on the activity of CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2E1, and CYP3A4, and only a moderate inhibitory effect on CYP2C19. Studies with eslicarbazepine in fresh human hepatocytes showed no induction of enzymes involved in glucuronidation and sulfation of 7-hydroxy-coumarin. A mild activation of UGT1A1-mediated glucuronidation was observed in human hepatic microsomes.

No apparent autoinduction of metabolism has been observed with Aptiom in humans.

排泄

Aptiom metabolites are eliminated from the systemic circulation primarily by renal excretion, in the unchanged and glucuronide conjugate forms. In total, eslicarbazepine and its glucuronide account for more than 90% of total metabolites excreted in urine, approximately two thirds in the unchanged form and one third as glucuronide conjugate. Other minor metabolites account for the remaining 10% excreted in the urine. In healthy subjects with normal renal function, the renal clearance of eslicarbazepine (approximately 20 mL/min) is substantially lower than glomerular filtration rate (80-120 mL/min), suggesting that renal tubular reabsorption occurs. The apparent plasma half-life of eslicarbazepine was 13-20 hours in epilepsy patients [see Dosage and Administration ( 2.4 ) and Use in Specific Populations ( 8.6 )].

特定人群

Geriatric Patients (≥65 Years of Age)

The pharmacokinetic profile of eslicarbazepine was unaffected in elderly subjects with creatinine clearance >60 mL/min compared to healthy subjects (18-40 years) after single and repeated doses of 600 mg Aptiom during 8 days of dosing. No dose adjustment is necessary in adults based on age, if CrCl is ≥50 mL/min.

儿科患者（4至17岁）

A pharmacokinetic study of Aptiom was performed in 29 pediatric patients with partial-onset seizures. Limited pharmacokinetic sampling was also performed during controlled pediatric adjunctive therapy partial-onset seizure studies. As in adult patients, Aptiom is rapidly and extensively metabolized to its major active metabolite eslicarbazepine. The pharmacokinetics of eslicarbazepine is linear and dose-proportional in the dose range of 5 to 30 mg/kg/day. Peak plasma concentrations (C max ) of eslicarbazepine are attained at 1-3 hours post-dose.

A population pharmacokinetic analysis showed that body weight significantly correlates with the clearance of eslicarbazepine in pediatric patients; clearance increased with an increase in body weight. A weight-based dosing regimen is necessary to achieve eslicarbazepine exposures in pediatric patients aged 4 to 17 years similar to those observed in adults treated at effectives doses of Aptiom [see Dosage and Administration ( 2.2 )] . The apparent half-life of eslicarbazepine in plasma was 10-16 hours in pediatric patients with partial-onset seizures. Steady-state plasma concentrations are attained after 4 to 5 days of once- daily dosing.

The pharmacokinetics of eslicarbazepine in pediatric patients are similar when used as monotherapy or as adjunctive therapy for the treatment of partial-onset seizures.

性别

Studies in healthy subjects and patients showed that pharmacokinetics of eslicarbazepine was not affected by gender.

种族

No clinically significant effect of race (Caucasian N=849, Black N=53, Asian N=65, and Other N=51) on the pharmacokinetics of eslicarbazepine was noted in a population pharmacokinetic analysis of pooled data from the clinical studies.

肾功能不全

Aptiom metabolites are eliminated from the systemic circulation primarily by renal excretion. The extent of systemic exposure of eslicarbazepine following an 800 mg single dose was increased by 62% in patients with mild renal impairment (CrCl 50-80 mL/min), by 2-fold in patients with moderate renal impairment (CrCl 30-49 mL/min) and by 2.5-fold in patients with severe renal impairment (CrCl <30 mL/min) in comparison to the healthy subjects (CrCl >80 mL/min). Dosage adjustment is recommended in patients with creatinine clearance below 50 mL/min [see Dosage and Administration ( 2.4 ) and Use in Specific Populations ( 8.6 )].

In patients with end stage renal disease, repeated hemodialysis removed Aptiom metabolites from systemic circulation.

肝功能不全

The pharmacokinetics and metabolism of Aptiom was evaluated in healthy subjects and patients with moderate liver impairment (7-9 points on the Child-Pugh