Aredia说明

Aredia，帕米膦酸二钠（APD）是一种骨吸收抑制剂，有30 mg或90 mg的小瓶，可用于静脉内给药。每个30 mg和90 mg小瓶分别包含30 mg和90 mg无菌冻干的帕米膦酸二钠和470 mg和375 mg甘露醇，USP。帕米膦酸二钠在蒸馏水中的1％溶液的pH值约为8.3。 AREDIA是一种称为双膦酸盐的化合物，是焦磷酸盐的类似物。帕米膦酸二钠在化学上被称为膦酸（3-氨基-1-羟基亚丙基）双钠，二钠盐，五水合物（APD），其结构式为

帕米膦酸二钠是一种白色到白色的粉末。它溶于水和2N氢氧化钠，微溶于0.1N盐酸和0.1N乙酸，几乎不溶于有机溶剂。其分子式为C 3 H 9 NO 7 P 2 Na 2 •5H 2 O，分子量为369.1。

非活性成分。甘露醇，USP和磷酸（在冻干前调节至pH 6.5）。

临床药理学

Aredia的主要药理作用是抑制骨吸收。尽管还没有完全了解抗吸收作用的机制，但认为有几种因素可导致这种作用。 Aredia吸附到骨骼中的磷酸钙（羟基磷灰石）晶体上，并可能直接阻止骨骼中这种矿物质成分的溶解。体外研究还表明抑制破骨细胞活性有助于抑制骨吸收。在动物研究中，建议用于治疗高钙血症的剂量，Aredia明显抑制骨吸收，而不抑制骨形成和矿化。与恶性高钙血症的治疗有关的发现是，Aredia抑制了动物研究中各种肿瘤引起的破骨细胞过度活跃导致的骨吸收加速。

药代动力学

极少或无骨受累的癌症患者（n = 24）在4小时内静脉注射30、60或90 mg Aredia，在24小时内静脉注射90 mg Aredia（表1）。

计算得出帕米膦酸盐在120小时内的平均±SD体滞留量为剂量的54±16％。

帕米膦酸不被代谢，仅通过肾脏排泄而消除。

在4小时内施用30、60和90 mg的Aredia，并在24小时内施用90 mg的Aredia后，在120小时内尿液未发生排泄，总体平均值±SD为46±16％。尿累积排泄量与剂量呈线性关系。消除SD的平均半衰期为28±7小时。帕米膦酸的平均±SD总清除率和肾脏清除率分别为107±50 mL / min和49±28 mL / min。还没有确定从骨中清除的速率。

没有关于年龄，性别或种族对帕米膦酸药代动力学的影响的数据。

小儿科

帕米膦酸未标记为用于儿科人群。

肾功能不全

在患有正常和不同程度的肾功能不全的癌症患者（n = 19）中研究了帕米膦酸的药代动力学。每位患者在4小时内接受一次90毫克剂量的Aredia输注。发现患者中帕米膦酸的肾脏清除率与肌酐清除率密切相关（见图1）。在肾功能不全的患者中观察到了尿中未排泄的药物排泄百分比降低的趋势。未发现不良反应与帕米膦酸肾清除率的变化有关。给定推荐剂量，即在4小时内输注90 mg，如果每月给予Aredia，则不会出现肾功能不全患者中帕米膦酸的过度蓄积。

图1：肾功能正常和受损的患者的帕米膦酸肾清除率与肌酐清除率的关系。线是平均预测线和95％置信区间。

肝功能不全

在有正常肝功能（n = 6）和轻度至中度肝功能不全（n = 7）的骨转移风险的男性癌症患者中研究了帕米膦酸的药代动力学。每位患者在4小时内接受一次90毫克剂量的Aredia输注。尽管肝功能正常和受损的患者之间的药代动力学有统计学上的显着差异，但该差异被认为没有临床意义。肝功能不全患者的平均AUC（53％）和C max （29％）较高，血浆清除率（33％）降低。尽管如此，帕米膦酸仍能迅速从血浆中清除。药物注入后12到36小时未检测到患者的药物水平。由于Aredia每月进行一次给药，因此不会出现药物积聚的情况。对于轻至中度肝功能异常的患者，建议不要使用Aredia给药方案。尚未对严重肝功能不全患者进行Aredia研究。

药物相互作用

没有与Aredia相互作用的人类药代动力学数据。

在大鼠中静脉内施用放射性标记的帕米膦酸后，约50％-60％的化合物被骨骼迅速吸收，并被肾脏缓慢从体内清除。在给予10 mg / kg放射性标记的Aredia大剂量注射的大鼠中，给药后不久在肝脏中发现约30％的化合物，然后在24-48小时内重新分布到骨骼上或被肾脏清除。在注射了放射性标记的Aredia的大鼠中进行的研究表明，该化合物迅速从循环中清除，主要被骨骼，肝脏，脾脏，牙齿和气管软骨吸收。 1-4天之内，大多数软组织都没有放射性。分别在肝脏和脾脏中检测到1个月和3个月；给药后6个月内，其骨骼，气管和牙齿仍然很高。骨吸收优先发生在高骨转换的区域。骨中消除半衰期的末期估计约为300天。

药效学

有人指出，在服用Aredia后，血清磷酸盐水平会下降，这可能是由于从骨骼中释放的磷酸盐减少以及肾脏排泄增加，因为甲状旁腺激素水平通常在与恶性肿瘤有关的高钙血症中得到抑制，然后恢复正常。响应血清磷酸盐水平的降低，对30％的患者进行了磷酸盐治疗。磷酸盐水平通常会在7-10天内恢复正常。

用Aredia治疗后，尿钙/肌酐和尿中羟脯氨酸/肌酐的比例下降，通常恢复到正常水平以内或以下。这些变化会在治疗后的第一周内发生，血清钙水平也会下降，并且与抗吸收药理作用一致。

恶性高钙血症

导致过度骨吸收的破骨细胞过度活跃是转移性骨病和恶性高钙血症的潜在病理生理紊乱。骨吸收后，钙过多释放到血液中会导致多尿和胃肠道疾病，并伴有脱水和肾小球滤过率降低。反过来，这会导致肾脏对钙的吸收增加，从而使全身高钙血症恶化。因此，矫正过多的骨吸收和适当的输液以矫正容量不足对于高钙血症的治疗至关重要。

大多数与恶性肿瘤相关的高钙血症病例都发生在乳腺癌患者中。肺或头颈部鳞状细胞瘤；肾细胞癌以及某些血液系统恶性肿瘤，例如多发性骨髓瘤和某些类型的淋巴瘤。一些不常见的恶性肿瘤，包括产生血管活性肠肽的肿瘤和胆管癌，作为代谢并发症的高钙血症发生率很高。根据所涉及的病理生理机制，恶性血钙过多的患者通常可分为两组。

在体液性高钙血症中，破骨细胞被激活，而甲状旁腺激素相关蛋白等因子则刺激破骨细胞，这些蛋白是由肿瘤精心组织并全身循环的。体液高钙血症通常发生在肺部或头颈部的鳞状细胞恶性肿瘤或泌尿生殖系统肿瘤（例如肾细胞癌或卵巢癌）中。这些患者可能不存在骨骼转移或骨转移很少。

由于局部肿瘤产物刺激破骨细胞吸收骨，肿瘤细胞对骨的广泛侵袭也可导致高钙血症。通常与局部介导的高钙血症有关的肿瘤包括乳腺癌和多发性骨髓瘤。

恶性高钙血症患者的血清总钙水平可能不能反映高钙血症的严重程度，因为通常伴有低白蛋白血症。理想情况下，应使用离子钙水平来诊断和跟踪高钙血症。然而，在许多临床情况下，这些不是普遍或迅速可用的。因此，经常使用调节总血清钙值以弥补白蛋白水平差异来代替离子钙的测量。几种诺模图用于这种类型的计算（请参阅剂量和管理）。

在一项双盲临床试验中，如果校正后的血清钙水平≥12.0mg / dL，则52名恶性高钙血症患者应接受30 mg，60 mg或90 mg Aredia的单次24小时静脉滴注。盐水水合48小时后。

30 mg，60 mg和90 mg组的平均基线校正血清钙分别为13.8 mg / dL，13.8 mg / dL和13.3 mg / dL。

大多数患者（64％）在开始治疗后的24小时内白蛋白校正的血清钙水平降低。在三个剂量组中，开始使用Aredia治疗后第2-7天的平均校正血清钙水平均较基线水平明显降低。结果，到开始使用Aredia治疗的7天，分别接受30 mg，60 mg和90 mg Aredia的患者中有40％，61％和100％的患者的血清钙水平正常校正。在第14天，60毫克和90毫克剂量组中的许多患者（33％-53％）继续具有正常校正的血清钙水平或部分缓解（校正后的血清钙比基线降低≥15％） 。

在第二项双盲对照临床试验中，将65位在至少补充24小时盐水后校正血清钙水平≥12.0mg / dL的癌症患者随机分配为接受60 mg Aredia，单次24小时静脉注射静脉输注7.5毫克/千克依替膦酸钠二钠，每天2小时静脉输注，持续3天。 30名患者被随机分配接受Aredia治疗，35名患者接受依替膦酸二钠治疗。

Aredia 60 mg和依替膦酸二钠组的平均基线校正血清钙分别为14.6 mg / dL和13.8 mg / dL。

到第7天，Aredia组70％的患者和依替膦酸二钠组41％的患者的血清钙水平已正常校正（P <0.05）。当还包括部分反应者（血清钙比基线降低≥15％）时，Aredia组的反应率为97％，乙二膦酸钠二钠的反应率为65％（P <0.01）。在第7天，Aredia和依替膦酸钠二钠组的平均校正血清钙分别从基线值降至10.4和11.2 mg / dL。在第14天，Aredia组和依替膦酸盐的患者分别为43％和18％二钠组仍具有正常校正的血清钙水平，或维持部分反应。对于Aredia和依替膦酸钠二钠组的反应者，中位反应持续时间相似（分别为7天和5天）。下表总结了校正血清钙的作用时间。

1治疗组之间的比较

在第三项多中心，随机，平行双盲试验中，纳入一组69名高钙血症癌症患者，接受60 mg Aredia 4或24小时输注，与盐水治疗组进行比较。盐水补充24小时后血清钙水平校正后≥12.0 mg / dL的患者符合该试验的条件。

Aredia 60 mg 4小时输注，Aredia 60 mg 24小时输注和生理盐水输注的平均基线校正血清钙水平分别为14.2 mg / dL，13.7 mg / dL和13.7 mg / dL。

在开始治疗后的第7天，分别有60％4小时输注，24 mg 60小时输注和生理盐水输注的患者分别有78％，61％和22％的患者血清钙水平正常校正。 。在第14天，Aredia 60毫克4小时输注组的患者中有39％和Aredia 60毫克24小时输注组的患者中有26％的血清钙水平正常校正或维持了部分反应。

对于有反应者，Aredia 60-mg 4小时输注和Aredia 60-mg 24小时输注的完全缓解中位时间分别为4天和6.5天。

在所有三个试验中，在有或没有骨转移的情况下，接受Aredia治疗的患者的缓解率相似。速尿的同时给药并不影响缓解率。

32名患有复发性或难治性恶性高钙血症的患者在4或24小时内接受了60 mg Aredia的第二疗程。其中，有41％的患者对再治疗表现出完全的反应，有16％的表现出对再治疗的部分反应，并且这些反应者在再治疗7天后的平均校正血清钙水平下降了约3 mg / dL。

在第四个多中心，随机，双盲试验中，有103名癌症和高钙血症（校正后的血清钙≥12.0mg / dL）患者接受2小时输注90 mg的Aredia。平均基线校正血清钙为14.0 mg / dL。患者无需在给药前接受IV水合，但是所有受试者的确都接受了帕米膦酸盐输注时至少500 mL的IV生理盐水。药物注入后的第10天，有70％的患者血清钙水平正常校正（<10.8 mg / dL）。

佩吉特氏病

佩吉特氏骨病（变形骨炎）是一种特发性疾病，其特征是慢性，局灶性骨破坏区域，并发并发的骨修复过度，影响一个或多个骨骼。这些变化导致骨骼变粗但变弱，在压力下可能会断裂或弯曲。体征和症状可能是由于颅骨和脊神经夹带以及脊髓和脑干受压导致的骨痛，畸形，骨折，神经系统疾病，对受累骨的心输出量增加，血清碱性磷酸酶水平升高（反映出骨形成增加）和/或尿中羟脯氨酸排泄（反映出骨吸收增加）。

在一项双盲临床试验中，招募了64名中度至重度佩吉特骨病患者，连续3天连续4天接受5 mg，15 mg或30 mg Aredia的单次4小时输注，总剂量为15毫克，45毫克和90毫克的Aredia。

15 mg，45 mg的平均基线血清碱性磷酸酶水平分别为1,409 U / L，983 U / L和1,085 U / L，并且平均基线尿液中羟脯氨酸/肌酐比值分别为0.25、0.19和0.19。和90毫克组。

下表总结了Aredia对血清碱性磷酸酶（SAP）和尿液羟脯氨酸/肌酐比值（UOHP / C）的影响。

15 mg，45 mg和90的血清碱性磷酸酶和尿液中羟脯氨酸/肌酐比值的中位数最大降低百分比分别为25％，41％和57％，25％，47％和61％ -mg组。 90 mg组血清碱性磷酸酶的中位应答时间（减少≥50％）约为1个月，应答持续时间为1至372天。

在45 mg和90 mg组中，在骨痛反应，活动性和整体评估方面，各治疗组之间没有统计学上的显着差异，也没有观察到与基线相比有统计学上的显着变化。 90 mg组中的某些患者的放射学损伤有所改善。

25名患有Paget病的患者接受了90毫克的Aredia治疗。其中，有44％的患者血清碱性磷酸酶比治疗后降低了50％以上，有39％的尿液羟脯氨酸/肌酐比治疗后降低了50％以上。

乳腺癌的骨溶解性骨转移和多发性骨髓瘤的骨溶解性病变

溶骨转移通常发生在多发性骨髓瘤或乳腺癌患者中。这些癌症表现出一种称为骨质疏松的现象，这意味着它们对骨骼具有非凡的亲和力。在这些癌症中，溶骨性转移灶的分布主要分布在轴向骨骼中，尤其是脊柱，骨盆和肋骨，而非阑尾骨骼，尽管在股骨近端和肱骨近端的病变并不罕见。这种分布类似于红色的骨髓，其中缓慢的血液流动可能有助于转移细胞的附着。小梁骨的表面体积比比皮质骨高得多，因此，在小梁骨中，与在皮质组织部位相比，疾病过程往往更容易发生。

这些骨骼变化可导致患者具有溶骨性骨骼破坏的证据，从而导致严重的骨痛，需要放射疗法或麻醉性镇痛药（或两者）来缓解症状。这些变化还会引起轴向和阑尾骨骼的病理性骨折。椎体的轴向骨骼骨折可能导致脊髓受压或椎体塌陷，并伴有严重的神经系统并发症。另外，患者可能会发生高钙血症发作。

在一项双盲，随机，安慰剂对照试验中，除基本抗骨髓瘤治疗外，还招募了392名晚期多发性骨髓瘤患者接受Aredia或安慰剂治疗，以确定Aredia对骨骼相关事件（SRE）发生的影响。 SRE被定义为病理性骨折，对骨的放射治疗，对骨的手术以及脊髓压迫发作。患者接受90毫克Aredia或安慰剂，每月4小时静脉输注，持续9个月。在392例患者中，有377例疗效可评估（196 Aredia，181例安慰剂）。在Aredia组中，发生任何SRE的患者比例显着较小（24％比41％，P <0.001），Aredia患者的平均骨骼发病率（＃SRE /年）显着小于安慰剂患者（平均：1.1 vs 2.1，P <.02）。在Aredia组中，首次发生SRE的时间，病理性骨折和对骨的放射显着更长（分别为P = .001，.006和.046）。此外，更少的Aredia患者遭受任何病理性骨折（17％vs 30％，P = .004）或需要放射至骨骼的情况（14％vs 22％，P = .049）。

此外，对于那些在基线时有疼痛的Aredia患者，在最后一次测量时疼痛评分比基线有所降低（P = .026），但在安慰剂组中则没有。在最后一次测量时，在安慰剂组中，观察到Spitzer生活质量变量（P <.001）和ECOG表现状态（P <.011）与基线相比有恶化，而在这些参数中没有发现与基线相比有显着恶化在接受Aredia治疗的患者中。*

21个月后，Aredia组发生任何骨骼事件的患者比例仍显着小于安慰剂组（P = .015）。此外，Aredia患者与安慰剂患者的平均骨骼发病率（＃SRE /年）为1.3 vs 2.2（P = .008），与安慰剂相比，Aredia组至首次SRE的时间明显更长（P =。 016）。较少的Aredia患者遭受椎骨病理性骨折（16％比27％，P = .005）。治疗组之间所有患者的生存率均无差异。

两项双盲，随机，安慰剂对照试验比较了在3到4周内每2到2小时输注90毫克Aredia与24个月安慰剂在预防具有溶骨性骨转移的乳腺癌患者中SRE的安全性和有效性。一种或多种直径至少为1 cm的主要溶解性转移：一种在接受抗肿瘤化学疗法治疗的患者中进行，另一种在接受激素抗肿瘤治疗的患者中进行试验。

382例接受化疗的患者被随机分配，Aredia 185例，安慰剂197例。随机接受了372例接受激素治疗的患者，其中182例接受了Aredia治疗，190例进行了安慰剂治疗。除三名患者外，其余所有患者均可以评估疗效。对患者进行了24个月的治疗或直到他们退出研究。接受化疗的患者中位随访时间为13个月，接受激素治疗的患者中位随访时间为17个月。化疗研究中有25％的患者和激素治疗研究中有37％的患者接受Aredia治疗24个月。功效结果如下表所示：

†骨折和向骨的放射是几个次要终点中的两个。由于执行了大量分析，因此可能会高估了这些分析的统计意义。

** NR =未达到。

在基线以及3、6和12个月时通过影像学评估骨病变反应。 Aredia患者的完全+部分缓解率为33％，安慰剂患者为18％（P = .001）。经激素治疗的患者中，Aredia和安慰剂之间无差异。

在基线和试验期间定期测量疼痛和镇痛评分，ECOG表现状态和Spitzer生活质量指数。下表显示了从基准到结转的最后一个测量值的变化：

*由于进行了大量分析，因此在所有三项试验中对这些次要终点，疼痛质量，生活质量和运动状态的分析的统计意义可能被高估了。

Aredia的适应症和用法

恶性高钙血症

槟榔与适当的水合作用，可用于治疗伴有或不伴有骨转移的恶性肿瘤中度或重度高钙血症。患有表皮样或非表皮样肿瘤的患者对Aredia的治疗有反应。应立即开始剧烈的水合作用，这是高钙血症治疗不可或缺的一部分，应努力在整个治疗过程中将尿量恢复至每天约2L。轻度或无症状的高钙血症可通过保守措施（即盐水补水，有或没有loop利尿剂）进行治疗。在整个治疗过程中，患者应充分补充水分，但必须避免过度补充水分，尤其是那些患有心力衰竭的患者。在纠正血容量不足之前，不应使用利尿疗法。尚未确定Aredia在治疗甲状旁腺功能亢进或其他与肿瘤无关的高钙血症方面的安全性和有效性。

佩吉特氏病

Aredia适用于治疗中度至重度Paget骨病的患者。主要在血清碱性磷酸酶≥正常上限3倍的患者中证明了Aredia的有效性。佩吉特氏病患者的Aredia治疗在至少50％的患者中有效降低血清碱性磷酸酶和尿中羟脯氨酸的水平≥50％，在至少80％的患者中有效降低≥30％。 Aredia疗法还有效地降低了对Paget病患者无反应或不再对其他治疗有反应的患者的这些生化指标。

乳腺癌的骨溶解性骨转移和多发性骨髓瘤的骨溶解性病变

Aredia与标准抗肿瘤治疗相结合，可用于治疗乳腺癌的溶骨性骨转移和多发性骨髓瘤的溶骨性病变。在接受激素治疗的乳腺癌患者中，Aredia的治疗效果似乎比接受化疗的乳腺癌患者小，但是，已证明了临床益处的总体证据（请参阅《临床药理学》，《乳腺癌的骨溶解性骨转移和骨溶解》）。多发性骨髓瘤病变，临床试验部分）。

禁忌症

临床上对Aredia或其他双膦酸酯过敏的患者禁用Aredia。

警告事项

肾功能恶化

双膦酸盐，包括Aredia，已与肾毒性相关，表现为肾功能恶化和潜在的肾衰竭。

由于存在肾功能临床显着恶化的风险，可能会导致肾功能衰竭，因此，单剂量的Aredia剂量不应超过90 MG（有关适当的输注时间，请参见剂量和用法）。据报道，初次或单次使用Aredia后，患者的肾脏恶化，进展为肾衰竭和透析。

据报道，在Aredia治疗的患者中，尤其是在多发性骨髓瘤和乳腺癌患者中，伴有或不伴有可能导致肾功能衰竭的肾病综合征的局部节段性肾小球硬化症（包括塌陷变体）。停用Aredia后，其中一些患者的肾脏状况逐渐改善。

接受Aredia的患者应在每次治疗前对血清肌酐进行评估。如果肾功能恶化，接受Aredia治疗的骨转移患者应停药。 （请参阅剂量和管理。）

怀孕：在怀孕期间不应使用Aredia

对孕妇使用Aredia可能会造成胎儿伤害。 （请参阅预防措施，怀孕类别D。）

尚无研究使用Aredia的孕妇的研究。如果患者在服药期间怀孕，则应告知患者对胎儿的潜在伤害。应建议有生育能力的妇女避免怀孕。

在幼鼠中进行的研究已报告了单次和多次服用双膦酸盐后牙齿牙本质形成的破坏。这些发现的临床意义尚不清楚。

预防措施

一般

开始使用Aredia治疗后，应仔细监测与高钙血症相关的标准代谢参数，例如血清钙，磷酸盐，镁和钾的水平。据报道，接受Aredia治疗的患者无症状性低磷酸盐血症（12％），低血钾（7％），低镁血症（11％）和低钙血症（5％-12％）。有报道称罕见的症状性低钙血症（包括手足抽搐）与Aredia治疗有关。如果发生低钙血症，则可能需要短期的钙疗法。在佩吉特氏骨病中，接受90 mg Aredia治疗的患者中有17％的患者血清钙水平低于8 mg / dL。

有甲状腺手术史的患者可能患有相对甲状旁腺功能低下，可能导致Aredia发生低钙血症。

肾功能不全

槟榔主要通过肾脏排泄，肾脏功能受损的患者发生肾脏不良反应的风险可能更大。接受Aredia的患者应在每次治疗前对血清肌酐进行评估。对于有骨转移接受阿雷迪雅治疗的患者，如果有肾功能恶化的迹象，应停止使用阿雷迪雅治疗，直到肾功能恢复至基线水平为止（请参阅“警告和用法用量”）。

在临床试验中，患者重新n个AL损害（血清肌酸酐> 3.0毫克/分升）还没有被研究。肌酐清除率<30 ml / min的患者体内的药代动力学数据有限（参见临床药理学，药代动力学） 。为治疗骨转移，不建议在严重肾功能不全的患者中使用Aredia。在其他适应症中，临床判断应确定此类患者的潜在收益是否大于潜在风险。

颚骨坏死

颌骨坏死（ONJ）的报道主要发生在接受静脉内双膦酸盐治疗的癌症患者中，包括Aredia。这些患者中许多还接受化疗和糖皮质激素治疗，这可能是ONJ的危险因素。上市后的经验和文献表明，根据肿瘤类型（晚期乳腺癌，多发性骨髓瘤）和牙齿状况（拔牙，牙周疾病，局部创伤，包括假牙不合适）报告ONJ的频率更高。 ONJ的许多报道都涉及有局部感染迹象的患者，包括骨髓炎。

癌症患者应保持良好的口腔卫生，并应在使用双膦酸盐治疗之前进行牙科预防性牙科检查。

在治疗期间，如果可能，这些患者应避免侵入性牙科手术。对于双膦酸盐治疗期间发生ONJ的患者，牙科手术可能会加重病情。对于需要牙科手术的患者，没有可用数据表明双膦酸盐治疗的终止是否可以降低ONJ的风险。主治医师的临床判断应根据个人获益/风险评估来指导每位患者的治疗计划（请参阅不良反应）。

肌肉骨骼疼痛

在上市后的经验中，已报道服用双膦酸盐类药物的患者的骨，关节和/或肌肉疼痛剧烈，甚至丧失能力。但是，这种报告很少见。 This category of drugs includes Aredia (pamidronate disodium for injection).开始服用药物后，症状发作的时间从一天到几个月不等。 Most patients had relief of symptoms after stopping.当使用相同的药物或另一种双膦酸酯治疗时，有一部分症状复发。

实验室测试

接受Aredia的患者应在每次治疗前对血清肌酐进行评估。 Serum calcium, electrolytes, phosphate, magnesium, and CBC, differential, and hematocrit/hemoglobin must be closely monitored in patients treated with Aredia. Patients who have preexisting anemia, leukopenia, or thrombocytopenia should be monitored carefully in the first 2 weeks following treatment.

药物相互作用

Concomitant administration of a loop diuretic had no effect on the calcium-lowering action of Aredia.

Caution is indicated when Aredia is used with other potentially nephrotoxic drugs.

In multiple myeloma patients, the risk of renal dysfunction may be increased when Aredia is used in combination with thalidomide.

致癌，诱变，生育力受损

In a 104-week carcinogenicity study (daily oral administration) in rats, there was a positive dose response relationship for benign adrenal pheochromocytoma in males (P<0.00001). Although this condition was also observed in females, the incidence was not statistically significant. When the dose calculations were adjusted to account for the limited oral bioavailability of Aredia in rats, the lowest daily dose associated with adrenal pheochromocytoma was similar to the intended clinical dose. Adrenal pheochromocytoma was also observed in low numbers in the control animals and is considered a relatively common spontaneous neoplasm in the rat. Aredia (daily oral administration) was not carcinogenic in an 80-week study in mice.

Aredia was nonmutagenic in six mutagenicity assays: Ames test, Salmonella and Escherichia/ liver-microsome test, nucleus-anomaly test, sister-chromatid-exchange study, point-mutation test, and micronucleus test in the rat.

In rats, decreased fertility occurred in first-generation offspring of parents who had received 150 mg/kg of Aredia orally; however, this occurred only when animals were mated with members of the same dose group. Aredia has not been administered intravenously in such a study.

动物毒理学

In both rats and dogs, nephropathy has been associated with intravenous (bolus and infusion) administration of Aredia.

Two 7-day intravenous infusion studies were conducted in the dog wherein Aredia was given for 1, 4, or 24 hours at doses of 1-20 mg/kg for up to 7 days. In the first study, the compound was well tolerated at 3 mg/kg (1.7 x highest recommended human dose [HRHD] for a single intravenous infusion) when administered for 4 or 24 hours, but renal findings such as elevated BUN and creatinine levels and renal tubular necrosis occurred when 3 mg/kg was infused for 1 hour and at doses of ≥10 mg/kg. In the second study, slight renal tubular necrosis was observed in 1 male at 1 mg/kg when infused for 4 hours. Additional findings included elevated BUN levels in several treated animals and renal tubular dilation and/or inflammation at ≥1 mg/kg after each infusion time.

Aredia was given to rats at doses of 2, 6, and 20 mg/kg and to dogs at doses of 2, 4, 6, and 20 mg/kg as a 1-hour infusion, once a week, for 3 months followed by a 1-month recovery period. In rats, nephrotoxicity was observed at ≥6 mg/kg and included increased BUN and creatinine levels and tubular degeneration and necrosis. These findings were still present at 20 mg/kg at the end of the recovery period. In dogs, moribundity/death and renal toxicity occurred at 20 mg/kg as did kidney findings of elevated BUN and creatinine levels at ≥6 mg/kg and renal tubular degeneration at ≥4 mg/kg. The kidney changes were partially reversible at 6 mg/kg. In both studies, the dose level that produced no adverse renal effects was considered to be 2 mg/kg (1.1 x HRHD for a single intravenous infusion).

Pregnancy Category D (See WARNINGS)

没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。

Bolus intravenous studies conducted in rats and rabbits determined that Aredia produces maternal toxicity and embryo/fetal effects when given during organogenesis at doses of 0.6 to 8.3 times the highest recommended human dose for a single intravenous infusion. As it has been shown that Aredia can cross the placenta in rats and has produced marked maternal and nonteratogenic embryo/fetal effects in rats and rabbits, it should not be given to women during pregnancy.

Bisphosphonates are incorporated into the bone matrix, from where they are gradually released over periods of weeks to years. The extent of bisphosphonate incorporation into adult bone, and hence, the amount available for release back into the systemic circulation, is directly related to the total dose and duration of bisphosphonate use. Although there are no data on fetal risk in humans, bisphosphonates do cause fetal harm in animals, and animal data suggest that uptake of bisphosphonates into fetal bone is greater than into maternal bone. Therefore, there is a theoretical risk of fetal harm (eg, skeletal and other abnormalities) if a woman becomes pregnant after completing a course of bisphosphonate therapy. The impact of variables such as time between cessation of bisphosphonate therapy to conception, the particular bisphosphonate used, and the route of administration (intravenous vs oral) on this risk has not been established.

护理母亲

It is not known whether Aredia is excreted in human milk. Because many drugs are excreted in human milk, caution should be exercised when Aredia is administered to a nursing woman.

儿科用

Safety and effectiveness of Aredia in pediatric patients have not been established.

老人用

Of the total number of subjects in clinical studies of Aredia, approximately 20% were 65 and over, while approximately 15% were 75 and over.在这些受试者与较年轻的受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年与较年轻患者之间的反应差异，但是不能排除某些老年患者的敏感性更高。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

不良反应

临床研究

Transient mild elevation of temperature by at least 1°C was noted 24 to 48 hours after administration of Aredia in 34% of patients in clinical trials. In the saline trial, 18% of patients had a temperature elevation of at least 1°C 24 to 48 hours after treatment.

Drug-related local soft-tissue symptoms (redness, swelling or induration and pain on palpation) at the site of catheter insertion were most common in patients treated with 90 mg of Aredia. Symptomatic treatment resulted in rapid resolution in all patients.

Rare cases of uveitis, iritis, scleritis, and episcleritis have been reported, including one case of scleritis, and one case of uveitis upon separate rechallenges.

Five of 231 patients (2%) who received Aredia during the four US controlled hypercalcemia clinical studies were reported to have had seizures, 2 of whom had preexisting seizure disorders. None of the seizures were considered to be drug-related by the investigators. However, a possible relationship between the drug and the occurrence of seizures cannot be ruled out. It should be noted that in the saline arm 1 patient (4%) had a seizure.

There are no controlled clinical trials comparing the efficacy and safety of 90-mg Aredia over 24 hours to 2 hours in patients with hypercalcemia of malignancy. However, a comparison of data from separate clinical trials suggests that the overall safety profile in patients who received 90-mg Aredia over 24 hours is similar to those who received 90-mg Aredia over 2 hours. The only notable differences observed were an increase in the proportion of patients in the Aredia 24-hour group who experienced fluid overload and electrolyte/mineral abnormalities.

At least 15% of patients treated with Aredia for hypercalcemia of malignancy also experienced the following adverse events during a clinical trial:

General: Fluid overload, generalized pain

Cardiovascular: 高血压

Gastrointestinal: Abdominal pain, anorexia, constipation, nausea, vomiting

Genitourinary: Urinary tract infection

Musculoskeletal: Bone pain

Laboratory Abnormality: Anemia, hypokalemia, hypomagnesemia, hypophosphatemia

Many of these adverse experiences may have been related to the underlying disease state.

The following table lists the adverse experiences considered to be treatment-related during comparative, controlled US trials.