Arthrotec的适应症和用法

Arthrotec适用于治疗罹患NSAID诱发的胃和十二指肠溃疡及其并发症的高风险患者的骨关节炎或类风湿关节炎的体征和症状。有关可能增加NSAID诱发的胃溃疡和十二指肠溃疡及其并发症风险的因素列表，请参阅[警告和注意事项（5.2） ] 。

Arthrotec剂量和用法

在决定使用Arthrotec之前，请仔细考虑Arthrotec和其他治疗方案的潜在收益和风险。根据患者的治疗目标，在最短的时间内使用最低的有效剂量[请参阅警告和注意事项（5） ] 。

观察对Arthrotec的初始治疗的反应后，应调整剂量和频率以适应个别患者的需求。

为了减轻类风湿关节炎和骨关节炎，下面给出剂量。

Arthrotec以Arthrotec 50（50 mg双氯芬酸钠和200 mcg米索前列醇）或Arthrotec 75（75 mg双氯芬酸钠和200 mcg米索前列醇）给药。

注意：请参阅下面的“特殊剂量注意事项”部分。

对于骨关节炎，最大的胃肠道粘膜保护剂量是Arthrotec 50，每天3次。对于不耐受的患者，可以每天两次使用Arthrotec 75次或每天两次Arthrotec 50次，但在预防溃疡方面效果较差。不推荐将这种固定组合产品Arthrotec用于不会接受适当剂量的两种成分的患者。这些方案提供的成分剂量如下：

对于类风湿关节炎，剂量为Arthrotec 50，一天三到四次。对于不耐受的患者，可以使用每天两次的Arthrotec 75或每天两次的Arthrotec 50，但在预防溃疡方面效果较差。不推荐将这种固定组合产品Arthrotec用于不会接受适当剂量的两种成分的患者。这些方案提供的成分剂量如下：

特殊剂量注意事项：

Arthrotec含有米索前列醇，可提供针对胃溃疡和十二指肠溃疡的保护作用[请参阅临床研究（14） ] 。对于胃溃疡的预防，每天200 mcg的四次和三次治疗在治疗上是等效的，但比每天两次的治疗更具保护性。对于预防十二指肠溃疡，每天四次治疗比每天三两次治疗更具保护性。然而，由于通常与米索前列醇剂量有关的自限性腹泻，每天四次方案的耐受性不如一天三遍[见不良反应（6.1） ] ，一天两次方案可能更好在某些患者中每天耐受超过三次。

可以使用单独的产品（米索前列醇和双氯芬酸钠）对剂量进行个性化处理，然后可以将患者改为适当的Arthrotec剂量。如果临床上有指征，米索前列醇与Arthrotec联合治疗或使用单独的成分优化米索前列醇的剂量和/或给药频率可能是合适的。米索前列醇的总剂量不应超过800 mcg /天，并且任何时候都不应施用超过200 mcg的米索前列醇。不建议在骨关节炎中使用高于150 mg /天的双氯芬酸钠或在类风湿关节炎中使用高于225 mg /天的双氯芬酸钠剂量。

当需要同时使用CYP2C9抑制剂时，双氯芬酸的每日总剂量不应超过Arthrotec 50的最低推荐剂量，每天两次。

有关其他信息，参考双氯芬酸钠和米索前列醇的各个产品的处方信息可能会有所帮助。

剂型和优势

延迟释放片：

• 50 mg双氯芬酸钠和200 mcg米索前列醇，为圆形，双凸，白色至灰白色药片，在其中间刻有四个“ A”，中间是一个“ 50”，另一侧是“ SEARLE”和“ 1411”。
• 75 mg双氯芬酸钠和200 mcg米索前列醇，为圆形，双凸，白色至灰白色药片，在中间刻有四个“ A”，中间是一个“ 75”，另一侧是“ SEARLE”和“ 1421”。

禁忌症

下列患者禁用Arthrotec：

• 对双氯芬酸钠和米索前列醇，其他前列腺素或药物产品的任何成分的已知超敏反应（例如，过敏反应和严重的皮肤反应） [请参阅警告和注意事项（ 5.7，5.9） ]
• 服用阿司匹林或其他非甾体抗炎药后有哮喘，荨麻疹或其他变态反应的病史。据报道，此类患者对NSAIDs有严重的，有时是致命的过敏反应[见警告和注意事项（ 5.7，5.8） ]
• 在进行冠状动脉旁路移植术（CABG）的情况下[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 怀孕。在怀孕期间使用Arthrotec可能会造成母体和胎儿伤害，包括流产，早产，先天缺陷和子宫破裂[请参见在特定人群中使用（8.1） ]。
• 活动性胃肠道出血[请参阅警告和注意事项（5.2） ]

警告和注意事项

心血管血栓事件

几种长达三年的选择性COX-2非选择性NSAID的临床试验表明，发生严重心血管（CV）血栓事件的风险增加，包括心肌梗死（MI）和中风，这可能是致命的。根据现有数据，目前尚不清楚所有NSAID的CV血栓形成事件的风险是否相似。在有或没有已知心血管疾病或心血管疾病危险因素的情况下，使用NSAID所导致的严重CV血栓形成事件相对于基线的相对增加似乎相似。但是，由于基线率升高，患有已知心血管疾病或危险因素的患者发生严重严重心血管血栓事件的绝对发生率更高。一些观察性研究发现，这种严重的CV血栓形成事件的风险增加早在治疗的第一周就开始了。在较高剂量下，最一致地观察到CV血栓形成风险的增加。

为了使接受NSAID治疗的患者发生CV不良事件的潜在风险降至最低，请使用尽可能短的有效剂量。在整个治疗过程中，即使没有先前的CV症状，医师和患者也应对此类事件的发展保持警惕。应告知患者严重CV事件的症状以及发生这些症状时应采取的步骤。

没有一致的证据表明，同时使用阿司匹林可减轻与使用NSAID相关的严重CV血栓形成事件的风险。同时使用阿司匹林和NSAID（例如双氯芬酸）会增加发生严重胃肠道（GI）事件的风险[请参阅警告和注意事项（5.2） ] 。

冠状动脉搭桥术后的状态手术（CABG）

在CABG手术后的前10至14天，有两项针对COX-2选择性NSAID治疗疼痛的大型对照临床试验，发现心肌梗塞和中风的发生率增加。 NSAIDs在CABG的背景下是禁忌的[见禁忌症（4） ] 。

MI后患者

在丹麦国家注册局进行的观察性研究表明，在MI后期接受NSAID治疗的患者从治疗的第一周开始出现再梗死，与心血管相关的死亡和全因死亡率的风险增加。在同一队列中，接受NSAID治疗的患者在MI后第一年的死亡发生率为每100人年20次，而未接受NSAID的患者则为每100人年12次。尽管在心梗后的第一年后绝对死亡率有所下降，但至少在接下来的四年随访中，NSAID使用者的相对死亡风险增加了。

除非预期收益大于复发性CV血栓形成事件的风险，否则避免在患有近期MI的患者中使用Arthrotec。如果Arthrotec用于近期有心梗的患者，请监测患者的心脏缺血迹象。

胃肠道出血，溃疡和穿孔

NSAID（包括双氯芬酸）会引起严重的胃肠道（GI）不良事件，包括发炎，出血，溃疡和食道，胃，小肠或大肠穿孔，这可能是致命的。这些严重的不良事件可以在任何时间出现，无论是否出现警告症状，都可以用NSAIDs治疗。在NSAID治疗中发生严重上消化道不良事件的患者中，只有五分之一是有症状的。非甾体抗炎药引起的上消化道溃疡，大出血或穿孔发生于大约1％的接受3-6个月治疗的患者中，约2％-4％的接受了一年治疗的患者中。但是，即使是短期的NSAID治疗也不是没有风险。

胃肠道出血，溃疡和穿孔的危险因素

与没有这些危险因素的患者相比，曾有消化性溃疡病和/或胃肠道出血史的患者使用NSAIDs与发生这些疾病的患者相比，发生GI出血的风险增加了10倍以上。接受NSAID治疗的患者增加GI出血风险的其他因素包括更长的NSAID治疗时间；并用口服皮质类固醇，阿司匹林，抗凝剂或选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）；抽烟;使用酒精；年纪大了以及总体健康状况不佳。致命胃肠道事件的大多数售后报告都发生在老年或虚弱的患者中。另外，患有晚期肝病和/或凝血病的患者发生胃肠道出血的风险增加。

将NSAID治疗患者的胃肠道风险降至最低的策略：

• 使用尽可能短的有效剂量。
• 避免一次管理多个NSAID。
• 避免在高风险患者中使用，除非预期收益会超过增加的出血风险。对于此类患者以及胃肠道活动性出血的患者，考虑使用非NSAID以外的替代疗法。
• 在NSAID治疗期间应保持警惕胃肠道溃疡和出血的体征和症状。
• 如果怀疑是严重的胃肠道不良事件，应立即开始评估和治疗，并终止Arthrotec，直到排除严重的胃肠道不良事件为止。
• 在同时使用小剂量阿司匹林预防心脏疾病的情况下，应更密切地监测患者的胃肠道出血证据[见药物相互作用（7） ] 。

肝毒性

在使用Arthrotec进行的临床试验中，在有Arthrotec治疗的2,184例患者中有1.6％发生了有意义的ALT升高（SGPT，是正常值上限的3倍[ULN =正常范围的上限]），在1,691例接受过Arthrotec治疗的患者中发生了1.4％双氯芬酸钠。这些增加通常是短暂的，并且在终止使用Arthrotec的治疗后酶水平恢复到正常范围内。 Arthrotec的米索前列醇成分似乎并未加剧由双氯芬酸钠成分引起的肝效应。

在含双氯芬酸产品的临床试验中，在双氯芬酸治疗期间的大约5700名患者中，约有2％的患者发生了AST（SGOT）有意义的升高（即ULN的3倍以上）（并非所有研究都测得ALT） 。

在一项大型的，开放性，对照试验中，对3700例接受口服双氯芬酸钠治疗2-6个月的患者，在8周时进行首次监护，在24周时再次进行1200例监护。约4％的患者出现了ALT和/或AST的有意义的升高，在3,700名患者中约1％的患者出现了明显的升高（即ULN的8倍以上）。在该开放标签研究中，观察到患者的ALT或AST升高（低于ULN的3倍），中度（ULN的3-8倍）和明显升高（大于ULN的8倍）的发生率更高与其他非甾体抗炎药相比，服用双氯芬酸。与类风湿关节炎患者相比，骨关节炎患者转氨酶升高更为常见。

在患者出现症状之前，几乎可以检测到转氨酶的所有有意义的升高。在所有试验中，显着转氨酶升高的51例患者中有42例在双氯芬酸治疗的前2个月中发生了异常检查。

在上市后的报告中，在治疗的第一个月（在某些情况下，在治疗的前两个月）就报告了药物诱导的肝毒性病例，但在双氯芬酸治疗期间的任何时间都可能发生。售后监测报告了严重的肝反应病例，包括肝坏死，黄疸，有或没有黄疸的暴发性肝炎以及肝功能衰竭。这些报告的病例中有一些导致死亡或肝移植。

在一项基于人群的欧洲回顾性病例对照研究中，与不使用双氯芬酸相比，目前使用双氯芬酸相关药物引起的肝损伤的10例患者与统计上显着的4倍调整肝损伤比值比相关。在这项特殊的研究中，基于10例双氯芬酸相关的肝损伤病例，调整的比值比随着女性，剂量150 mg或更多，使用时间超过90天而进一步增加。

对于接受双氯芬酸长期治疗的患者，医师应在基线和定期测量转氨酶，因为可能会出现严重的肝毒性而无明显症状。进行第一次和随后的转氨酶测量的最佳时间未知。根据临床试验数据和上市后的经验，转氨酶应在开始使用双氯芬酸治疗后的4至8周内进行监测。但是，双氯芬酸治疗期间的任何时候都可能发生严重的肝反应。

如果异常肝试验持续或恶化，如果出现与肝病相符的临床体征和/或症状，或出现全身性表现（例如嗜酸性粒细胞增多，皮疹，腹痛，腹泻，尿色深等），应立即停用Arthrotec 。

告知患者肝毒性的警告信号和症状（例如，恶心，疲劳，嗜睡，腹泻，瘙痒，黄疸，右上腹压痛和“流感样”症状）。如果出现符合肝脏疾病的临床体征和症状，或者出现全身性症状（例如嗜酸性粒细胞增多，皮疹等），请立即停用Arthrotec，并对患者进行临床评估。

为了使用Arthrotec治疗的患者发生肝脏不良事件的潜在风险最小化，应在尽可能短的时间内使用最低的有效剂量。在给Arthrotec服用已知可能具有肝毒性的伴随药物（例如抗生素，抗癫痫药）时要格外小心。

高血压

包括双氯芬酸（Arthrotec的一种成分）在内的非甾体抗炎药会导致高血压的新发作或原有高血压的恶化，这两种情况均可能导致CV事件发生率增加。服用血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂，噻嗪类利尿剂或loop利尿剂的患者在服用NSAID时对这些疗法的反应可能受损[请参阅药物相互作用（7） ] 。

在开始NSAID治疗期间和整个治疗过程中监测血压（BP）。

心力衰竭和水肿

Coxib和传统的NSAID试验者协作对随机对照试验的荟萃分析表明，与安慰剂治疗的患者相比，COX-2选择性治疗的患者和非选择性NSAID治疗的患者因心力衰竭住院的人数增加了大约两倍。在丹麦国家注册中心对心力衰竭患者进行的一项研究中，使用NSAID会增加发生MI的风险，因心力衰竭住院和死亡的风险。

此外，在一些接受NSAID治疗的患者中观察到了液体retention留和水肿。双氯芬酸的使用可能会减弱用于治疗这些医学病症的几种治疗剂（例如利尿剂，ACEI抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂[ARB]）的CV效果[请参阅药物相互作用（7） ] 。

除非严重的心力衰竭的获益超过心力衰竭的风险，否则应避免使用Arthrotec。如果Arthrotec用于严重心力衰竭患者，请监测患者是否有心力衰竭恶化的迹象。

肾毒性和高钾血症

肾毒性

长期服用非甾体抗炎药会导致肾乳头坏死和其他肾损伤。在肾前列腺素在维持肾灌注中具有补偿作用的患者中也已经观察到肾毒性。在这些患者中，给予NSAID可能导致前列腺素形成以及肾脏血流的剂量依赖性降低，这可能会导致明显的肾脏代偿失调。发生此反应最高风险的患者是肾功能受损，脱水，血容量不足，心力衰竭，肝功能不全的患者，服用利尿剂和ACE抑制剂或ARB的患者以及老年人。停用NSAID治疗后通常会恢复至治疗前状态。

对照临床研究尚无关于在晚期肾病患者中使用Arthrotec的信息。 Arthrotec的肾脏作用可能会加速已有肾脏疾病患者的肾功能不全的进展。

在开始使用Arthrotec之前，应纠正脱水或低血容量患者的正确体积状态。在使用Arthrotec期间监测肾或肝功能不全，心力衰竭，脱水或血容量不足的患者的肾功能[参见药物相互作用（7） ] 。除非预期收益会超过恶化肾功能的风险，否则应避免在晚期肾脏疾病患者中使用Arthrotec。如果Arthrotec用于晚期肾脏疾病患者，请监测患者肾功能恶化的迹象。

高钾血症

使用NSAID可以增加包括高血钾症在内的血清钾浓度，即使在没有肾功能不全的某些患者中也是如此。在肾功能正常的患者中，这些作用归因于肾功能低下-醛固酮增多症状态。

过敏反应

Arthrotec与双氯芬酸钠和米索前列醇的个别成分过敏性过敏和不知道过敏的患者以及阿司匹林敏感性哮喘的过敏反应有关[见禁忌症（4）和警告和注意事项（5.8） ] 。

如果发生过敏反应，请寻求紧急帮助。

阿司匹林敏感性相关的哮喘恶化

哮喘患者的一部分人群可能患有阿司匹林敏感性哮喘，其中可能包括慢性鼻鼻窦炎并发鼻息肉。严重，可能致命的支气管痉挛；和/或对阿司匹林和其他非甾体抗炎药不耐受。由于在此类对阿司匹林敏感的患者中已有阿司匹林与其他非甾体抗炎药发生交叉反应的报道，因此Arthrotec在具有这种阿司匹林敏感性的患者中禁用[见禁忌症（4） ] 。当Arthrotec用于已患有哮喘（无已知阿司匹林敏感性）的患者时，请监测患者的哮喘症状和体征变化。

严重的皮肤反应

包括双氯芬酸（Arthrotec的一种成分）在内的非甾体抗炎药会引起严重的皮肤不良反应，例如剥脱性皮炎，史蒂文斯-约翰逊综合症（SJS）和中毒的表皮坏死溶解（TEN），这可能是致命的。这些严重事件可能会在没有警告的情况下发生。告知患者严重的皮肤反应的体征和症状，并在首次出现皮疹或任何其他超敏反应迹象时停止使用Arthrotec。以前对NSAIDs出现严重皮肤反应的患者禁用Arthrotec [见禁忌症（4） ] 。

胎儿动脉导管过早闭合

双氯芬酸是Arthrotec的一种成分，可能会导致动脉导管未闭。孕妇禁用Arthrotec。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。在开始使用Arthrotec之前，请验证具有生殖潜力的女性的怀孕状况。建议有生育潜力的女性在用Arthrotec治疗期间使用有效的避孕药[见禁忌症（4）和在特定人群中的使用（ 8.1，8.3 ） ] 。

血液毒性

在接受NSAID治疗的患者中发生了贫血。这可能是由于隐匿性或严重失血，体液retention留或对红细胞生成作用的描述不完整所致。如果用Arthrotec治疗的患者有任何贫血迹象或症状，请监测血红蛋白或血细胞比容。

包括双氯芬酸（一种Arthrotec组分）在内的NSAID可能会增加出血事件的风险。合并症，例如凝血功能紊乱或华法林和其他抗凝剂，抗血小板药（例如阿司匹林），5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）和5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）的并用可能会增加这种风险。监测这些患者的出血迹象[见药物相互作用（7） ] 。

掩盖炎症和发烧

双氯芬酸（一种Arthrotec的一种成分）在减轻炎症和可能发烧方面的药理活性可能会削弱诊断信号在检测感染中的作用。

实验室监控

由于可能会发生严重的胃肠道大出血，肝毒性和肾损伤而没有任何警告症状或体征，因此，应考虑通过CBC和化学成分定期监测长期接受NSAID治疗的患者[见警告和注意事项（ 5.2，5.6） ] 。

不良反应

标签的其他部分将详细讨论以下不良反应：

• 心血管血栓事件[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 胃肠道出血，溃疡和穿孔[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 肝毒性[参见警告和注意事项（5.3） ]
• 高血压[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 心力衰竭和水肿[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 肾毒性和高钾血症[请参阅警告和注意事项（5.6） ]
• 过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.7） ]
• 严重的皮肤反应[请参阅警告和注意事项（5.9） ]
• 血液毒性[请参阅警告和注意事项（5.11） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

Arthrotec的不良反应信息来自接受Arthrotec 50或Arthrotec 75的2,000多名患者的跨国对照临床试验，以及双氯芬酸钠缓释片和米索前列醇片剂的盲法对照试验。

胃肠道

对于接受Arthrotec的患者，胃肠道疾病的不良反应发生率最高。这些事件通常是轻微的，但导致9％的Arthrotec患者和5％的双氯芬酸钠患者中止治疗。有关胃肠溃疡的发生率，请参见[临床研究（14） ] 。

与仅使用双氯芬酸相比，Arthrotec可以引起更多的腹痛，腹泻和其他胃肠道症状。

腹泻和腹痛在治疗过程中较早发展，通常是自限性的（在2至7天后消失）。接受米索前列醇的患者中有罕见的严重腹泻导致严重脱水的病例。患有炎症性肠病等潜在疾病的患者，或可能发生脱水的患者，将很危险，如果处方了Arthrotec，则应仔细进行监测。腹泻的发生可以通过与食物一起施用Arthrotec并避免与含镁的抗酸剂并用而最小化。

妇科

以前曾报道过使用米索前列醇的妇科疾病也已报告给接受Arthrotec的妇女（见下文）。绝经后阴道出血可能与Arthrotec的给药有关。如果发生，应进行诊断检查以排除妇科病理学[见盒装警告，禁忌症（4）和警告和注意事项（5） ] 。

老年

总体而言，与年轻患者相比，超过500名65岁或65岁以上患者的Arthrotec安全性无明显差异。

偶尔报道使用Arthrotec，双氯芬酸或其他NSAID或米索前列醇的其他不良经历包括：

身体整体：虚弱，疲劳，不适。

中枢和周围神经系统：头晕，嗜睡，头痛，失眠，感觉异常，眩晕。

消化不良：食欲不振，食欲改变，便秘，口干，吞咽困难，食道溃疡，食道炎，气蚀，胃炎，胃食管反流，胃肠道良性肿瘤，消化性溃疡，里急后重，呕吐。

女性生殖系统疾病：乳房疼痛，痛经，月经失调，月经过多，阴道出血。

血液和淋巴系统：鼻出血，白细胞减少症，黑便，紫癜，血细胞比容降低。

代谢和营养：丙氨酸转氨酶增加，碱性磷酸酶增加，天冬氨酸转氨酶增加，脱水，低钠血症。

肌肉骨骼系统：关节痛，肌痛。

精神病：焦虑，注意力不集中，抑郁，易怒。

呼吸系统：哮喘，咳嗽，过度换气。

皮肤和附件：脱发，湿疹，天疱疮反应，光敏性，出汗增加，瘙痒。

特殊感觉：味觉变态，耳鸣。

肾脏和泌尿系统疾病：排尿困难，夜尿，多尿，蛋白尿，尿路感染。

视野：复视。

上市后经验

在Arthrotec，双氯芬酸或米索前列醇的批准后，已确认以下不良反应。由于这些反应是从规模不确定的人群中自愿报告的，因此，始终无法可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

整个身体：死亡，发烧，感染，败血症，发冷，浮肿。

心血管系统：心律不齐，房颤，充血性心力衰竭，高血压，低血压，CPK增加，LDH增加，心肌梗塞，心ations，静脉炎，室性早搏，晕厥，心动过速，血管炎。

中枢和周围神经系统：昏迷，惊厥，感觉异常，肌张力亢进，感觉不足，脑膜炎，偏头痛，神经痛，嗜睡，中风，震颤。

先天性，家族性和遗传性疾病：先天缺陷。

消化系统：肠炎，胃肠道出血，舌炎，烧心，呕血，痔疮，肠穿孔，口腔炎和溃疡性口腔炎。

女性生殖系统疾病：月经间出血，白带，阴道炎，子宫痉挛，子宫出血。

血液和淋巴系统：粒细胞缺乏症，贫血，再生障碍性贫血，凝血时间增加，瘀斑，嗜酸性粒细胞增多症，溶血性贫血，白细胞增多症，淋巴结病，全血细胞减少，肺栓塞，直肠出血，血小板增多症，血小板减少症。

过敏症：血管性水肿，喉/咽水肿，荨麻疹。

肝胆系统：肝功能异常，胆红素血症，肝功能衰竭，胰腺炎，肝炎，黄疸。

男性生殖系统疾病：阳imp，会阴痛。

代谢和营养： BUN增加，糖尿，痛风，高胆固醇血症，高血糖症，高尿酸血症，低血糖症，眶周水肿，卟啉症，体重改变，体液retention留。

怀孕，产褥期和围产期疾病：子宫收缩异常，子宫破裂/穿孔，胎盘滞留，羊水栓塞，流产不完全，早产，胎儿死亡。

精神病：精神错乱，迷失方向，做梦异常，幻觉，神经质，妄想症，精神病反应。

生殖系统和乳房疾病：女性生育力下降。

呼吸系统：呼吸困难，肺炎，呼吸抑制。

皮肤和附件：痤疮，淤青，多形性红斑，剥脱性皮炎，肛门瘙痒，皮疹，皮肤溃疡，史蒂文斯-约翰逊综合征，中毒性表皮坏死，皮肤反应（隆起）。

特殊感觉：听力障碍，味觉下降。

肾和泌尿系统疾病：膀胱炎，血尿，间质性肾炎，排尿频数，肾病综合征，少尿，乳头坏死，肾衰竭，肾小球膜性肾炎，肾小球肾炎，轻度病变，肾小球肾炎。

视力：弱视，视力模糊，结膜炎，青光眼，虹膜炎，流泪异常，夜盲症，视力异常。

药物相互作用

与双氯芬酸和米索前列醇具有临床意义的药物相互作用，请参见表1 。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

孕妇禁用Arthrotec [见禁忌症（4） ] 。

尚无足够的关于Arthrotec的孕妇研究得到很好的对照。但是，有关于Arthrotec的活性药物成分，双氯芬酸钠和米索前列醇的信息。孕妇服用米索前列醇会导致流产，早产，先天缺陷或子宫破裂。在未成功使用米索前列醇作为流产药后，曾报道先天性异常有时与胎儿死亡有关，但尚未证实该药的致畸机理。在妊娠晚期使用NSAIDS（包括双氯芬酸）会增加胎儿动脉导管过早闭合的风险（请参阅数据）。在孕妇中使用米索前列醇和双氯芬酸有临床考虑因素（请参阅临床注意事项） 。在对怀孕兔子的生殖研究中，在器官发生期间以低于最大推荐人类剂量（MRHD）的剂量施用双氯芬酸钠和米索前列醇的组合时，没有骨骼或内脏畸形。然而，在这种暴露下观察到了胚胎毒性（参见数据） 。根据动物数据，前列腺素已显示在子宫内膜血管通透性，囊胚着床和蜕膜化中起重要作用。在动物研究中，前列腺素合成抑制剂（如双氯芬酸）的使用导致植入前和植入后损失增加。如果妇女在服用Arthrotec时怀孕，请停止使用该药物，并告知该妇女对其胎儿和胎儿的潜在危险。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在临床上公认的怀孕中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2–4％和15–20％。

临床注意事项

母体不良反应

米索前列醇可能产生子宫收缩，子宫出血和排出受孕产物。米索前列醇已被用于使子宫颈成熟，引产以及治疗批准的适应症以外的产后出血。这些用途的主要不利影响是子宫过度刺激。 Uterine rupture, amniotic fluid embolism, severe bleeding, shock, and maternal death have been reported when misoprostol was administered to pregnant women to induce labor to induce abortion beyond the eight week of pregnancy. Higher doses of misoprostol, including the 100 mcg tablet, may increase the risk of complications from uterine hyperstimulation. Arthrotec, which contains 200 mcg of misoprostol, is likely to have a greater risk of uterine hyperstimulation than the 100 mcg tablet of misoprostol. Abortions caused by misoprostol may be incomplete.

Cases of amniotic fluid embolism, which resulted in maternal and fetal death, have been reported with use of misoprostol during pregnancy. Severe vaginal bleeding, retained placenta, shock, and pelvic pain have also been reported. These women were administered misoprostol vaginally and/or orally over a range of doses. If a woman is or becomes pregnant while taking this drug, the drug should be discontinued and the patient apprised of the potential hazard to the fetus.

Arthrotec is contraindicated in pregnant women [see Contraindications (4) ] .

胎儿/新生儿不良反应

Misoprostol

Misoprostol may endanger pregnancy (may cause abortion) and thereby cause harm to the fetus when administered to a pregnant woman. Use of misoprostol for the induction of labor in the third trimester was associated with uterine hyperstimulation with resulting changes in the fetal heart rate (fetal bradycardia) and fetal death. Arthrotec is contraindicated in pregnant women [see Contraindications (4) ] .

双氯芬酸

Diclofenac may cause premature closure of the ductus arteriosus in a fetus [see Warnings and Precautions (5.10) ] .

人工或分娩

There are no studies on the effects of Arthrotec or diclofenac during labor or delivery. In animal studies, NSAIDS, including diclofenac, are known to inhibit prostaglandin synthesis, cause delayed parturition, and increase the incidence of stillbirth. In humans, some case reports and studies have associated misoprostol with risk of stillbirth, uterine hyperstimulation, perineal tear, amniotic fluid embolism, severe bleeding, shock, uterine rupture and death. The risk of uterine rupture associated with misoprostol use in pregnancy may occur at any gestational age, and increases with advancing gestational ages and with prior uterine surgery, including cesarean delivery. Grand multiparity also appears to be a risk factor for uterine rupture.

数据

人数据

Misoprostol

Several reports in the literature associate the use of misoprostol during the first trimester of pregnancy with skull defects, cranial nerve palsies, facial malformations, and limb defects.

双氯芬酸

Data from observational studies regarding potential embryo-fetal risks of NSAID use (including diclofenac) in the first or second trimesters of pregnancy are inconclusive. However, use of NSAIDS (including diclofenac) during the third trimester of pregnancy increases the risk of premature closure of the fetal ductus arteriosus.

动物资料

The reproductive and developmental effects of both the combination of diclofenac sodium and misoprostol and each component of Arthrotec alone have been studied in animals. In all studies there was no evidence of teratogenicity. In an oral teratology study in pregnant rabbits, Arthrotec was administered at dose combinations (diclofenac and misoprostol, 250:1 ratio) up to 10 mg/kg/day diclofenac sodium (120 mg/m 2 /day, 0.8 times the recommended maximum human dose based on body surface area) and 0.04 mg/kg/day misoprostol (0.48 mg/m 2 /day, 0.8 times the recommended maximum human dose based on body surface area) and there was no evidence of teratogenicity. At the high dose, there was evidence of embryotoxicity (resorption and decreased fetal body weight) and maternal toxicity (decreased food intake and weight gain).

In oral teratology studies with misoprostol in pregnant rats at doses up to 1.6 mg/kg/day (9.6 mg/m 2 /day, 16 times the recommended maximum human dose based on body surface area) and pregnant rabbits at doses up to 1.0 mg/kg/day (12 mg/m 2 /day, 20 times the recommended maximum human dose based on body surface area), there was no evidence of teratogenicity.

In oral teratology studies with diclofenac sodium in pregnant mice at doses up to 20 mg/kg/day (60 mg/m 2 /day, 0.4 times the recommended maximum human dose based on body surface area), pregnant rats at doses up to 10 mg/kg/day (60 mg/m 2 /day, 0.4 times the recommended maximum human dose based on body surface area) and pregnant rabbits at doses up to 10 mg/kg/day (120 mg/m 2 /day, 0.8 times the recommended maximum human dose based on body surface area), there was no evidence of teratogenicity.

哺乳期

风险摘要

No lactation studies have been conducted with Arthrotec; however, limited published literature reports that diclofenac and the active metabolite of misoprostol are present in breast milk [see Clinical Pharmacology (12.3) ] . The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother's clinical need for Arthrotec and any potential adverse effects on the breastfed infant from the Arthrotec or from the underlying maternal condition.

生殖潜力的男性和女性

验孕

Verify pregnancy status for females of reproductive potential within 2 weeks prior to initiating Arthrotec.

避孕

女性

Arthrotec can cause fetal harm when administered to a pregnant woman [see Use in Specific Populations (8.1) ] . Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with Art