适应症与用法

预防大肠杆状肺炎性肺炎

Atovaquone口服混悬液可用于预防不能耐受甲氧苄啶-磺胺甲基异恶唑（TMP-SMX）的成人和青少年（13岁及以上）肺炎巴氏肺炎（PCP）。

轻至中度布氏肺孢子菌肺炎的治疗

Atovaquone口服混悬液可用于不能耐受TMP-SMX的成人和青少年（13岁及以上）的轻度至中度PCP的急性口服治疗。

使用限制

Atovaquone治疗PCP的临床经验仅限于轻度至中度PCP（肺泡-动脉氧扩散梯度[（Aa）DO 2 ]≤45mm Hg）的受试者。尚未研究使用阿托伐醌治疗更严重的PCP发作。还没有研究过阿托伐醌在用TMP-SMX治疗失败的受试者中的功效。

用法用量

预防支原体肺炎的剂量

建议的每日口服剂量为1,500 mg（10 mL）。

轻度至中度布氏罗非鱼肺炎的治疗剂量

推荐的口服剂量是每天两次与食物一起服用750 mg（5 mL）（每日总剂量= 1,500 mg），持续21天。

重要管理说明

与食物一起使用atovaquone口服混悬液，以避免血浆中atovaquone的浓度降低，这可能会限制对治疗的反应[请参阅警告和注意事项（5.1），临床药理学（12.3）]。

Atovaquone口服悬浮瓶
在服用推荐剂量之前，先轻轻摇动瓶子。

剂量形式和强度

Atovaquone口服悬浮液，USP是黄色均匀悬浮液，每5 mL含有750 mg Atovaquone USP。 USP Atovaquone口服混悬液以210 mL瓶装提供。

禁忌症

Atovaquone口服混悬剂禁用于对atovaquone或atovaquone口服混悬剂发生过敏反应（例如，血管性水肿，支气管痉挛，咽喉紧绷，荨麻疹）或有过敏史的患者。

警告和注意事项

口服吸收受限的风险

口服给予的阿托伐醌口服混悬液的吸收是有限的，但是当与食物一起服用时会显着增加。未能与食物一起给予阿托伐醌口服混悬剂，可能导致血浆阿托伐醌浓度降低，并可能限制对治疗的反应。对于难以与食物一起服用阿托伐醌口服混悬液的患者或胃肠道疾病可能会限制口服药物吸收的患者，请考虑使用其他药物进行治疗[参见临床药理学（12.3）]。

肝毒性

据报道，用阿托伐醌治疗的患者有胆汁淤积性肝炎，肝酶升高和致命性肝衰竭的病例[见不良反应（6.2）]。

如果要治疗严重肝功能不全的患者，则在给予阿托伐醌口服混悬液后应密切监测患者。

不良反应

标签的其他部分讨论了以下不良反应：

•肝毒性[参见警告和注意事项（5.2）]。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。
另外，由于参加过阿托伐醌的临床试验的许多受试者都患有晚期人类免疫缺陷病毒（HIV）疾病的并发症，因此通常很难区分由阿托伐醌引起的不良反应与由基础疾病引起的不良反应。
PCP预防试验
在2项临床试验中，在HIV-1感染的青少年（13至18岁）和有PCP风险（CD4计数<200细胞/ mm 3或先前有PCP发作）的成年受试者中比较了atovaquone口服混悬液与氨苯砜或雾化喷他idine的比较），并且无法容忍TMP-SMX。
氨苯砜比较试验：在氨苯砜比较试验（n = 1,057）中，大多数受试者为白人（64％），男性（88％），并接受随机预防性PCP（73％）。平均年龄是38岁。受试者接受每天一次1,500 mg（n = 536）的atovaquone口服悬浮液或每天一次（n = 521）的氨苯砜100 mg；中位暴露时间分别为6.7和6.5个月。仅收集需要终止治疗的不良反应的不良反应数据，这些不良反应在用阿托伐醌口服混悬液或氨苯砜治疗的受试者中以相似的频率发生（表1）。在入组时既不服用氨苯砜也不服用阿托瓦醌的受试者（n = 487）中，需要中断治疗的不良反应发生在43％的氨苯砜治疗受试者和20％的阿托瓦醌口服混悬液治疗受试者中。在使用阿托伐醌口服混悬液治疗的受试者中，胃肠道不良反应（恶心，腹泻和呕吐）的发生率更高（表1）。
表1.在氨苯砜比较性PCP预防试验中出现需要终止治疗的某些不良反应的受试者的百分比（> 2％）

雾化喷他idine比较试验：雾化喷他idine比较试验（n = 549）中，大多数受试者为白人（79％），男性（92％）和入组时主要预防的患者（58％）；平均年龄是38岁。受试者接受每日一次750 mg（n = 188）或1,500 mg（n = 175）剂量的atovaquone口服混悬液，或每4周一次接受300 mg雾化喷他idine定（n = 186）；中位暴露时间分别为6.2、6和7.8个月。表2总结了接受1500 mg剂量的阿托伐醌口服混悬液或雾化喷他idine的≥20％受试者报告的临床不良反应。
与经雾化喷他idine定治疗的受试者（28％）相比，经阿托伐醌口服混悬液治疗的受试者（46％）皮疹发生率更高。限制治疗的不良反应发生在每天用一次1,500 mg阿托瓦醌口服混悬液治疗的受试者中，有25％发生了这种情况，而用雾化喷他idine治疗的受试者中，发生了7％。每天接受一次1500 mg阿托喹醌口服混悬液治疗的组中最需要停止给药的不良反应是皮疹（6％），腹泻（4％）和恶心（3％）。在接受雾化喷他pen的人群中，最常见的需要中断给药的不良反应是支气管痉挛（2％）。
表2.在雾化喷他idine比较PCP预防试验中具有选定不良反应的受试者的百分比（≥20％）

接受推荐剂量的atovaquone口服混悬液（每天1,500 mg一次）的受试者中，≥10％发生的其他反应包括呕吐，出汗，流感综合症，鼻窦炎，瘙痒，失眠，抑郁和肌痛。
PCP治疗试验
安全性信息来自atovaquone片剂的2项临床疗效试验：1）一项随机，双盲试验，比较了atovaquone片剂与TMP-SMX在获得性免疫缺陷综合症（AIDS）和轻度至中度PCP [[Aa ）DO 2]≤45毫米汞柱和氧分压对室内空气≥60毫米汞柱; 2）一项随机，开放标签的试验，比较了在轻度至中度PCP患者中不能耐受甲氧苄啶或磺胺类抗微生物药的患者中，将阿托伐醌片与静脉内（IV）喷他idine乙羟乙磺酸盐进行比较。
TMP-SMX比较试验：在TMP-SMX比较试验（n = 408）中，大多数受试者为白人（66％）和男性（95％）。平均年龄是36岁。受试者每天3次接受750毫克（三片250毫克阿托伐醌），共21天，或每天3次服用TMP 320毫克加SMX 1,600毫克，共21天；中位暴露时间分别为21天和15天。
表3总结了≥10％的试验人群报告的所有临床不良反应，无论其归因如何。 9％的接受阿托伐醌的受试者和24％的接受TMP-SMX的受试者由于不良反应而中止治疗。在停药的受试者中，TMP-SMX组中有4％的患者接受了阿托伐醌和8％的受试者因皮疹而中止了治疗。
推荐剂量（750 mg每天两次）的阿托伐醌口服混悬液的不良反应发生率与该片剂相同。
表3.在TMP-SMX比较PCP治疗试验中出现选定不良反应的受试者的百分比（≥10％）

由于ALT / AST升高，百分之2的阿托伐醌治疗的受试者和7％的TMP-SMX治疗的受试者过早停药。
喷他idine比较试验：在喷他idine比较试验（n = 174）中，主要治疗试验人群（n = 145）中的大多数受试者为白人（72％）和男性（97％）；平均年龄为37岁。受试者每天3次接受750毫克阿托伐醌（250毫克3片），连续21天，或每天3至4毫克/千克单次戊is异乙硫酸酯IV输注，持续21天；中位暴露时间分别为21天和14天。
表4总结了≥10％的主要治疗试验人群报告的临床不良反应，而不论其归因如何。与接受喷他idine类药物治疗的受试者相比，接受阿托伐醌治疗的受试者发生不良反应的比例更低（分别为63％和72％）。但是，只有7％的受试者由于不良反应而终止了阿托伐醌的治疗，而接受喷他idine的受试者中有41％的受试者因此而终止了治疗。在停止使用阿托伐醌治疗的5名受试者中，有3名报告了皮疹（4％）。皮疹在任何科目上都不严重。停用喷他idine治疗最常被提及的原因是低血糖（11％）和呕吐（9％）。
表4.在喷他idine比较PCP治疗试验（主要治疗组）中出现选定的不良反应的受试者的百分比（≥10％）

据报道实验室异常是终止接受治疗的原因，接受阿托伐醌的73名受试者中有2名（3％），接受喷他idine的71名受试者中有14名（20％）中止了治疗。接受阿托伐醌的一名受试者（1％）的肌酐和BUN水平升高，而一名受试者（1％）的淀粉酶水平升高。在该试验中，接受阿托伐醌片或喷他idine的受试者淀粉酶水平升高（分别为8％和4％）。

上市后经验

在批准使用阿托伐醌口服混悬液的过程中，发现了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。



血液和淋巴系统疾病

高铁血红蛋白血症，血小板减少症。



免疫系统疾病

过敏反应包括血管性水肿，支气管痉挛，喉咙紧绷和荨麻疹。



眼疾

涡状角膜病。



胃肠道疾病

胰腺炎。



肝胆疾病

肝炎，致命性肝衰竭。



皮肤和皮下组织疾病

多形红斑，史蒂文斯-约翰逊综合症和皮肤脱屑。



肾脏和泌尿系统疾病

急性肾功能不全。

要报告可疑的不良反应，请致电1-855-361-3993与AvKARE联系；电子邮件drugsafety@avkare.com;或FDA，电话：1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch。

药物相互作用

利福平/利福布丁

已知同时使用利福平或利福布汀和阿托伐醌口服混悬液可降低阿托伐醌浓度[见临床药理学（12.3）]。不建议同时使用阿托伐醌口服混悬液和利福平或利福布汀。

四环素

四环素和阿托伐醌口服混悬液的同时给药与阿托伐醌的血浆浓度降低有关[见临床药理学（12.3）]。与阿托伐醌口服混悬液同时开具四环素处方时应谨慎。如果需要共同给药，请监测患者对阿托伐醌的潜在疗效丧失。

甲氧氯普胺

甲氧氯普胺可能会降低阿托伐醌的生物利用度，只有在没有其他止吐药的情况下才应使用甲氧氯普胺[见临床药理学（12.3）]。

茚地那韦

并用阿托伐醌和茚地那韦不会导致茚地那韦的稳态AUC和C max发生任何变化，但会导致茚地那韦的C谷减少[见临床药理学（ 12.3）]。由于茚地那韦的谷浓度降低，因此在将阿托伐醌口服混悬液与茚地那韦一起开处方时应谨慎行事。如果需要与阿托伐醌口服混悬液同时使用，监测患者的茚地那韦疗效可能下降。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕类别C
没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。仅在潜在益处证明对胎儿有潜在风险的情况下，才应在怀孕期间使用阿托伐醌。 Atovaquone不会致畸，在血浆中浓度最高可达人体估计暴露量（大鼠1,000毫克/千克/天）的2至3倍时，不会对大鼠产生生殖毒性。 Atovaquone在血浆浓度约为人体暴露量的一半的情况下，对家兔产生母体毒性。平均水体长度和体重减少，每个大坝的早期吸收和植入后损失数量增加（兔子的剂量为1200 mg / kg / day）。尚不清楚这些作用是直接由阿托伐醌引起还是继母体毒性后继。兔胎儿中阿托伐醌的平均浓度为同期母体血浆浓度的30％。在一项单独的大鼠单剂量14 C放射剂量研究（1,000 mg / kg）中，大鼠胎儿中放射性碳的浓度为同期母体血浆浓度的18％（妊娠中期）和60％（妊娠晚期）。

护理母亲

不知道阿托瓦醌是否会排泄到人乳中。由于许多药物是从人乳中排泄的，因此对护理妇女使用阿托伐醌时应格外小心。在一项大鼠研究中（剂量分别为10和250 mg / kg），两种剂量下牛奶中的atovaquone浓度均为母体血浆中同时出现的atovaquone浓度的30％。

儿科用

尚无关于儿童患者（12岁及以下）的安全性和有效性的证据。在对27名感染HIV-1的无症状婴儿和1个月至13岁的儿童中，每天一次口服阿托伐醌口服混悬液，共12天的试验中，阿托伐醌的药代动力学与年龄有关。表5列出了24名受试者的平均稳态血浆阿托伐醌浓度和可用浓度数据。

表5.儿科受试者的平均稳态血浆阿托喹酮浓度

C ss =稳态浓度。

老人用

Atovaquone的临床试验并未包括足够多的65岁及65岁以上的受试者来确定他们是否与年轻受试者反应不同。

过量

在一名服用未指定剂量氨苯砜的患者中，发生了高铁血红蛋白血症。服药过量后还会出现皮疹。目前尚无关于阿托伐醌的解毒剂，并且目前尚不清楚阿托伐醌是否可透析。

阿托伐醌悬浮液说明

Atovaquone口服混悬液是一种醌类抗菌药物。 atovaquone的化学名称为1,4-萘二酮，2- [4-（4-氯苯基）环己基] -3-羟基-反式。 Atovaquone USP是一种黄色粉末，可自由溶于四氢呋喃，可溶于氯仿和微溶于丙酮。其分子量为366.84，分子式为C 22 H 19 ClO 3 。该化合物具有以下结构式：

USP是atovaquone口服混悬剂，是atovaquone USP的微细颗粒配方。
每5毫升atovaquone口服混悬液USP包含750 mg atovaquone USP和非活性成分苯甲醇，香料，羟丙甲纤维素，泊洛沙姆，纯净水，糖精钠和黄原胶。

Atovaquone悬浮液-临床药理学

作用机理

Atovaquone是一种醌类抗菌药物[请参见临床药理学（12.4）]。

药代动力学

吸收性
Atovaquone是具有低水溶性的高度亲脂性化合物。阿托伐醌的生物利用度高度依赖于配方和饮食。在9名受HIV-1感染（CD4> 100细胞/ mm 3 ）的志愿者中，在进食条件下给予750 mg剂量的atovaquone口服悬浮液的绝对生物利用度为47％±15％。
与食物一起使用阿托伐醌可以将其吸收提高约2倍。在一项试验中，16名健康志愿者在过夜禁食后和标准早餐后（23 g脂肪：610 kCal）接受了单剂量750 mg阿托伐醌口服混悬液。在禁食和进食条件下，浓度-时间曲线（AUC）值下的平均面积（±SD）分别为324±115和801±320 h•mcg / mL，增加了2.6±1倍。在多剂量，随机，交叉试验中，还对19名接受HIV-1感染的自愿者（CD4 <200细胞/ mm 3 ）每天接受一次剂量的多剂量，随机，交叉试验，评估了食物（23 g脂肪：400 kCal）对血浆中atovaquone浓度的影响。 500 mg阿托伐醌口服混悬液。空腹和进食条件下的AUC值分别为169±77和280±114 h•mcg / mL。在禁食和进食条件下，最大血浆atovaquone浓度（C max ）值分别为8.8±3.7和15.1±6.1 mcg / mL。
剂量比例
血浆atovaquone浓度不会随剂量成比例增加。当按每天一次500 mg，每天一次750 mg和每天一次1,000 mg的剂量方案给食物服用阿托伐醌口服混悬液时，平均稳态血浆阿托伐醌浓度为11.7±4.8、12.5±5.8和13.5±5.1 mcg / mL，分别。相应的C max浓度为15.1±6.1、15.3±7.6和16.8±6.4 mcg / mL。当每天两次以750 mg的剂量向5名受HIV-1感染的志愿者施用阿托伐醌口服混悬液时，平均稳态血浆阿托伐醌浓度为21±4.9 mcg / mL，C max为24±5.7 mcg / mL。每日两次两次750 mg的最低血浆atovaquone浓度（C min ）为16.7±4.6 mcg / mL。
分配
静脉注射阿托伐醌后，稳态分布体积（Vd ss ）为0.60±0.17 L / kg（n = 9）。在1至90 mcg / mL的浓度范围内，Atovaquone与血浆蛋白（99.9％）广泛结合。在3名接受HIV-1感染的儿童中，他们每天两次接受750 mg阿托伐醌作为片剂，持续2周，其脑脊液中阿托伐醌的浓度分别为0.04、0.14和0.26 mcg / mL，占血浆浓度的不到1％ 。
消除
静脉注射9名HIV-1感染的志愿者后，阿托伐醌的血浆清除率为10.4±5.5 mL / min（0.15±0.09 mL / min / kg）。在静脉内给予阿托瓦醌口服混悬液后的整个试验中，阿托伐醌的半衰期为62.5±35.3小时，在整个试验中的范围为67±33.4至77.6±23.1小时。 Atovaquone的半衰期是由于推测的肝肠循环和最终排泄粪便。在一项向健康志愿者服用14 C标记的atovaquone的试验中，超过21％的剂量在21天的粪便中被回收为粪便中不变的atovaquone。尿中阿托伐醌很少或没有排泄（少于0.6％）。有间接证据表明阿托伐醌可能会进行有限的新陈代谢。但是，尚未确定具体的代谢产物。
肝/肾功能不全
对肝或肾功能不全的患者，尚未研究过阿托伐醌的药代动力学。
血浆Atovaquone浓度与临床结果之间的关系
在具有TMP-SMX的atovaquone片剂用于轻度至中度PCP的口服治疗的比较试验中[参见临床研究（14.2）]，其中HIV / AIDS受试者每天21次，每天3次接受750 mg atovaquone片剂的治疗，持续21天稳态atovaquone浓度为13.9±6.9 mcg / mL（n = 133）。这些数据的分析建立了血浆阿托喹酮浓度与成功治疗之间的关系（表6）。

表6.血浆阿托喹酮浓度与成功治疗之间的关系

a成功的治疗定义为在停止治疗后至少持续4周持续改善临床和呼吸状况。使用包括口腔体温，呼吸频率，咳嗽，呼吸困难和胸痛/紧绷度的严重程度在内的一系列参数来评估临床和呼吸措施的改善情况。这项分析是基于受试者的数据，这些受试者的结局和稳态血浆阿托喹酮浓度数据均可用。
b基于逻辑回归分析。

选择轻度至中度五氯苯酚治疗的阿托伐醌口服混悬液给药方案，以使平均血浆阿托伐醌浓度达到约20 mcg / mL，因为先前已证明该血浆浓度具有良好的耐受性并与最高治疗成功相关价格（表6）。在使用atovaquone口服混悬液的开放标签PCP治疗试验中，研究了每日一次1,000 mg，每天两次750 mg，每天一次1,500 mg和每天两次1,000 mg的给药方案。每天两次服用750 mg膳食时达到的平均稳态血浆atovaquone浓度为22±10.1 mcg / mL（n = 18）。

药物相互作用
利福平/利福布丁：在一项针对13名感染HIV-1的志愿者的试验中，每24小时口服利福平600毫克，阿托伐醌口服混悬液每12小时750毫克，导致平均稳态水平降低52％±13％血浆atovaquone浓度，平均稳态血浆利福平浓度增加37％±42％。阿托伐醌的半衰期从不使用利福平时的82±36小时减少到使用利福平时的50±16小时。在一项针对24名健康志愿者的试验中，每天口服一次300毫克的利福布汀和750毫克的阿托喹酮口服混悬液，每天两次，导致平均稳态血浆阿托喹酮浓度降低34％，平均稳定血浆浓度降低19％。状态血浆利福布汀浓度。

四环素：与四环素同时治疗可使阿托伐醌的血浆浓度降低40％。
甲氧氯普胺：甲氧氯普胺的同时治疗与阿托伐醌的生物利用度降低有关。

茚地那韦：阿托伐醌（750毫克，每天两次，含食物连续14天）和茚地那韦（800毫克，每天三次，不含食物连续14天）的同时给药，不会导致茚地那韦的稳态AUC和C max发生任何变化，但导致茚地那韦的C谷减少（下降23％[90％CI：8％，35％]）。

甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲基异恶唑：作为较大的多剂量，剂量递增和阿托伐醌口服混悬液长期给药试验的一部分，在6名HIV-1感染的成年志愿者中评估了阿托伐醌与TMP-SMX之间可能的相互作用。在这项交叉试验中，阿托伐醌口服混悬液每天一次500 mg（未经批准的剂量），或TMP-SMX片剂（甲氧苄氨嘧啶160 mg和磺胺甲恶唑800 mg）每天两次，或与食物合用以达到稳定状态。与TMP-SMX并用后，平均稳态血浆去氧喹酮浓度未见差异。
将阿托伐醌与TMP-SMX并用会导致血浆中甲氧苄啶和磺胺甲恶唑的平均稳态浓度分别降低17％和8％。

齐多夫定：来自14名受HIV-1感染的志愿者的数据，他们每12小时服用一次750毫克的阿托伐醌片，每8小时服用200毫克的齐多夫定，表明齐多夫定的口服表观清除率降低了24％±12％，导致35％±23％血浆齐多夫定AUC增加。葡糖醛酸化物代谢物：父母的比率从单独给予齐多夫定时的平均值4.5降低至给予阿托喹酮片剂给予齐多夫定时的平均值3.1。这种作用很小，不会产生临床上的重大事件。齐多夫定对阿托伐醌的药代动力学没有影响。

微生物学

作用机理
Atovaquone是羟基1,4-萘醌，泛醌的类似物，具有抗肺孢子菌活性。尚未完全阐明抗吉氏肺孢子虫的作用机理。在疟原虫物种中，作用部位似乎是细胞色素bc 1复合物（复合物III）。几种代谢酶通过泛醌与线粒体电子传输链相连。阿托伐醌抑制电子传递导致间接抑制这些酶。这种封锁的最终代谢作用可能包括抑制核酸和三磷酸腺苷（ATP）的合成。

体外活动
几个实验室采用不同的体外方法，显示出阿托伐醌对吉氏疟原虫的IC 50 （抑制浓度为50％）为0.1至3 mcg / mL。

耐药性
体外阿托伐醌的表型抗性还没有被证实为P.卡氏肺囊虫。但是，在2名用阿托伐醌预防后患上PCP的受试者中，DNA序列分析鉴定了吉罗韦氏杆菌细胞色素b （阿托伐醌的可能靶位点）的预测氨基酸序列中的突变。其临床意义尚不清楚。

非临床毒理学

致癌，诱变和生育能力受损

大鼠的致癌性研究为阴性；对小鼠进行的24个月研究（每天50、100或200 mg / kg剂量）显示，在所有测试剂量下，肝细胞腺瘤和肝细胞癌的发生率与治疗相关，这与平均稳定剂量的1.4到3.6倍相关PCP急性治疗期间人体内的血浆血浆浓度。在Ames沙门氏菌诱变测定，小鼠淋巴瘤诱变测定和培养的人类淋巴细胞细胞遗传测定中，无论是否有代谢激活，Atovaquone均为阴性。在体内小鼠微核试验中未观察到遗传毒性的证据。

临床研究

预防五氯苯酚

预防PCP的适应症是基于两项临床试验的结果，该试验比较了在HIV-1感染的青少年（13至18岁）和有PCP风险（CD4计数<200细胞/ mm 3或PCP发作之前），并且不能耐受TMP-SMX。

氨苯砜比较试验
这项开放性试验招募了1057名受试者，随机接受每天一次1500 mg（n = 536）的阿托伐醌口服混悬液或每天一次（n = 521）的氨苯砜100 mg口服。大多数受试者为白人（64％），男性（88％），并接受随机预防性PCP（73％）。平均年龄是38岁。中位随访时间为24个月。随机分配到氨苯砜组的弓形虫血清反应呈阳性且CD4计数＜100细胞/ mm 3的受试者也接受了乙胺嘧啶和亚叶酸。 PCP事件发生率显示在表7中。死亡率相似。

雾化喷他idine比较试验
这项开放性试验招募了549位受试者，随机接受每天一次1,500 mg阿托伐醌口服混悬液（n = 175），每天一次750 mg阿托伐醌口服混悬液（n = 188）或每月一次一次雾化喷他300定300 mg（n = 186） 。大多数受试者为白人（79％），男性（92％），并且是入组时的一级预防患者（58％）；平均年龄是38岁。中位随访时间为11.3个月。 PCP事件发生率的结果显示在表7中。各组之间的死亡率相似。

表7.确认的或假定的/可能的PCP事件（处理后的分析） a

a在停止指定治疗期间或停止治疗之日起30天内发生的事件。
b相对风险<1有利于阿托伐醌，值> 1有利于比较剂。试验结果没有显示出阿托伐醌优于对照品。
c氨苯砜对照试验的时间间隔的置信度为95％，喷他idine对照试验的时间间隔的置信度为97.5％。

两项试验对所有PCP事件的分析（意图治疗分析）显示的结果与表7相似。

PCP的治疗

轻度至中度PCP的治疗指征基于两项功效试验的结果：一项随机，双盲试验，比较了在艾滋病毒/艾滋病和轻度至中度PCP患者中阿托伐醌片与TMP-SMX在协议为[（AA）DO 2]≤45毫米汞柱和氧分压≥60毫米汞柱上室内空气）和一个随机开放标记试验比较阿托伐醌片剂IV喷他脒羟乙磺酸盐在受试者患有轻度至中度PCP谁无法耐受甲氧苄啶或磺胺类抗微生物药。两项试验均使用750毫克的片剂进行，每天3次。这些功效试验的结果建立了血浆去氧喹酮浓度与成功结果之间的关系。成功的结局被定义为在停止治疗后至少持续4周的临床和呼吸措施的改善。口服混悬剂和片剂的比较药代动力学试验确定了目前建议的每日两次口服混悬剂750 mg的剂量[见临床药理学（12.3）]。

TMP-SMX比较试验
这项双盲，随机试验比较了阿托伐醌片与TMP-SMX在治疗HIV / AIDS和组织学证实的PCP方面的​​安全性和有效性。只有PCP轻至中度的受试者才有资格入组。
共有408名受试者参加了试验。大多数受试者是白人（66％）和男性（95％）；平均年龄是36岁。没有对PCP进行组织学确认的86名受试者被排除在功效分析之外。在322名经组织学确认为PCP的受试者中，有160名被随机分配为每天3次，每天750毫克阿托伐醌（三份250毫克片剂），共21天，而162名被随机分配为每天3次，接受320 mg TMP加1,600 mg SMX，共21天。治疗成功定义为在停止治疗后至少持续4周持续改善临床和呼吸状况。使用包括口腔体温，呼吸频率，咳嗽，呼吸困难和胸痛/紧绷度的严重程度在内的一系列参数来评估临床和呼吸措施的改善情况。治疗失败包括缺乏反应，由于不良经历而导致治疗中断以及无法评估。
赞成TMP-SMX的治疗组之间的死亡率有显着差异（ P = 0.03）。在322例确诊为PCP的受试者中，接受阿托伐醌治疗的160名受试者中的13名（8％）和接受TMP-SMX治疗的162名受试者中的4名（2.5％）受试者在21天的治疗过程或8周的随访期间死亡。在所有408名随机受试者的意向治疗分析中，接受阿托伐醌治疗的受试者死亡16例（8％），接受TMP-SMX治疗的受试者死亡7例（3.4％）（ P = 0.051）。在13例确诊为PCP并用阿托伐醌治疗的死亡患者中，有4例死于PCP，5例死于细菌感染和PCP的结合。在经TMP-SMX处理的受试者中，细菌感染似乎不是这4例死亡中的任何因素。
A correlation between plasma atovaquone concentrations and death demonstrated that subjects with lower plasma concentrations were more likely to die. For those subjects for whom Day 4 plasma atovaquone concentration data are available, 5 (63%) of 8 subjects with concentrations <5 mcg/mL died during participation in the trial. However, only 1 (2%) of the 49 subjects with Day 4 plasma atovaquone concentrations ≥5 mcg/mL died.
Sixty-two percent of subjects on atovaquone and 64% of subjects on TMP-SMX were classified as protocol-defined therapy successes (Table 8).

Table 8. Outcome of Treatment for PCP-positive Subjects Enrolled in the TMP-SMX Comparative Trial

a As defined by the protocol and described in trial description above.


The failure rate due to lack of response was significantly higher for subjects receiving atovaquone, while the failure rate due to an adverse reaction was significantly higher for subjects receiving TMP-SMX.

Pentamidine Comparative Trial
This unblinded, randomized trial was designed to compare the safety and efficacy of atovaquone with that of pentamidine for the treatment of histologically-confirmed mild or moderate PCP in subjects with HIV/AIDS. Approximately 80% of the subjects either had a history of intolerance to trimethoprim or sulfa antimicrobials (the primary therapy group) or were experiencing intolerance to TMP-SMX with treatment of an episode of PCP at the time of enrollment in the trial (the salvage treatment group). A total of 174 subjects were enrolled into the trial. Subjects were randomized to receive atovaquone 750 mg (three 250-mg tablets) 3 times daily for 21 days or pentamidine isethionate 3-to 4-mg/kg single IV infusion daily for 21 days. The majority of subjects were white (72%) and male (97%); the mean age was approximately 37 years. Thirty-nine subjects without histologic confirmation of PCP were excluded from the efficacy analyses. Of the 135 subjects with histologically-confirmed PCP, 70 were randomized to receive atovaquone and 65 to pentamidine. One hundred and ten (110) of these were in the primary therapy group and 25 were in the salvage therapy group. One subject in the primary therapy group randomized to receive pentamidine did not receive trial medication.
There was no difference in mortality rates between the treatment groups. Among the 135 subjects with confirmed PCP, 10 of 70 (14%) subjects receiving atovaquone and 9 of 65 (14%) subjects receiving pentamidine died during the 21-day treatment course or 8-week follow-up period. In the intent-to-treat analysis for all subjects, there were 11 (12.5%) deaths among those treated with atovaquone and 12 (14%) deaths among those treated with pentamidine. Among subjects for whom Day 4 plasma atovaquone concentrations were available, 3 of 5 (60%) subjects with concentrations <5 mcg/mL died during participation in the trial. However, only 2 of 21 (9%) subjects with Day 4 plasma concentrations ≥5 mcg/mL died. The therapeutic outcomes for the 134 subjects who received trial medication in this trial are presented in Table 9.

Table 9. Outcome of Treatment for PCP-positive Subjects (%) Enrolled in the Pentamidine Comparative Trial