轴心描述

AXID®（尼扎替丁，USP）是一种组胺H 2受体拮抗剂。在化学上，它是N- [2 - [[[2 - [（二甲基氨基）甲基] -4-噻唑基]甲基]硫代]乙基] -N' -甲基-2-硝基-1,1-乙烯二胺。

结构式如下：

尼扎替丁的经验式为C 12 H 21 N 5 O 2 S 2，分子量为331.47。它是灰白色至浅黄色结晶固体，可溶于水。尼扎替丁具有苦味和轻微的硫样气味。每个Pulvule®（胶囊）包含用于口服给药的明胶，预胶化淀粉，二甲硅油，淀粉，二氧化钛，氧化铁黄，150毫克（0.45毫摩尔）或尼扎替丁的300毫克（0.91毫摩尔），和其它非活性成分。 150毫克纸浆中还包含硬脂酸镁，而300毫克纸浆中还包含交联羧甲基纤维素钠，聚维酮，氧化铁红和滑石粉。

轴索-临床药理学

AXID是组胺H 2受体，尤其是胃壁细胞中的组胺的竞争性，可逆的组胺抑制剂。

抗分泌活性— 1.对酸分泌的影响：轴心素可抑制夜间胃酸分泌长达12小时。 axid也显着抑制了食物，咖啡因，苯达唑和五肽胃泌素刺激的胃酸分泌（表1）。

2.对其他胃肠道分泌物的影响-胃蛋白酶：
口服75至300 mg的Axid不会影响胃分泌物中的胃蛋白酶活性。胃蛋白酶总输出量的减少与胃液分泌量的减少成比例。

内在因素：口服75至300毫克的Axid可增加苯并唑刺激的内在因素的分泌。

血清胃泌素浓度：轴索对基础血清胃泌素浓度没有影响。服用Axid后12小时摄入食物后，未观察到胃泌素分泌的反弹。

3.其他药理作用-

一种。激素：未显示出AXID影响血清促性腺激素，催乳激素，生长激素，抗利尿激素，皮质醇，三碘甲状腺素，甲状腺素，睾丸激素，5α-二氢睾丸激素，雄烯二酮或雌二醇的血清浓度。

b。轴突没有明显的抗雄激素作用。

4.药代动力学—尼扎替丁的绝对口服生物利用度超过70％。峰值血浆浓度（150 mg剂量为700至1,800 µg / L，300 mg剂量为1,400至3,600 µg / L）在剂量后0.5至3小时出现。 1,000 µg / L的浓度相当于3 µmol / L； 300毫克剂量等于905微摩尔。给药后12小时的血浆浓度低于10 µg / L。消除半衰期为1至2小时，血浆清除率为40至60 L / h，分布体积为0.8至1.5 L / kg。由于尼扎替丁的半衰期短且清除速度很快，因此在肾功能正常的人中，睡前每天服用300 mg或每天两次服用150 mg的肾脏功能正常的人不会期望药物的积累。轴突在推荐剂量范围内显示剂量比例。

尼扎替丁的口服生物利用度不因同时摄取丙胺而受影响。由氢氧化铝和氢氧化镁与二甲硅油组成的抗酸剂使尼扎替丁的吸收降低约10％。食用食物时，AUC和C max增加约10％。

在人类中，口服剂量的小于7％被代谢为N2-monodes-methylnizatidine，一个H 2受体拮抗剂，其是在尿中排出的主要代谢物。其他可能的代谢产物是N2氧化物（少于剂量的5％）和S-氧化物（少于剂量的6％）。

口服给予的尼扎替丁90％以上的剂量会在12小时内排泄到尿液中。约60％的口服剂量作为未改变的药物排泄。肾脏清除率约为500 mL / min，表明活动性肾小管分泌物排泄。粪便中少于6％的剂量被清除。

中度至重度肾功能不全会显着延长半衰期并降低尼扎替丁的清除率。在功能性性肾病患者中，半衰期为3.5至11小时，血浆清除率为7至14 L / h。为了避免药物在临床上具有明显肾脏损害的个体中积聚，应根据功能障碍的严重程度减少Axid的剂量和/或剂量频率（请参见剂量和用法）。

大约尼扎替丁的35％结合于血浆蛋白，主要是α1 -酸糖蛋白。华法林，地西epa，对乙酰氨基酚，普萘林，苯巴比妥和普萘洛尔在体外不影响尼扎替丁的血浆蛋白结合。

临床试验-1 .活动性十二指肠溃疡：在美国进行的多中心，双盲，安慰剂对照研究中，与安慰剂相比，服用Axid，300 mg hs或150 mg bid后，经内镜诊断的十二指肠溃疡的愈合更快（表2）。较低的剂量（例如100 mg hs）的有效性略低。

*与安慰剂比较，P <0.01。†与安慰剂比较，P <0.05。

2.修复十二指肠溃疡：减少活动性十二指肠溃疡后，减少剂量的Axid可以有效地作为维持治疗。在美国进行的多中心，双盲，安慰剂对照研究中，就寝时间服用150 mg的Axid可显着降低长达1年的患者十二指肠溃疡复发的发生率（表3）。

*与安慰剂相比，P <0.001。

3.胃食管反流病（GERD） ：在美国和加拿大进行的2项多中心，双盲，安慰剂对照的临床试验中，Axid在改善经内镜诊断的食道炎和治愈糜烂性溃疡性食管炎方面比安慰剂更有效。 。

在患有侵蚀性或溃疡性食管炎的患者中，研究1的98位患者中88位患者与安慰剂相比给予了150 mg的Axid出价，在3周时（16％比7％）和6周时（32％比16％）产生更高的治愈率。 ％， P <0.05）。在99名接受Axid的患者和94名接受安慰剂的患者中，相同剂量的研究2在第6周（21％比11％，P <0.05）和第12周（29％比13％，P <0.01）产生相似的结果。

此外，用Axid治疗的患者对相关胃灼热的缓解更大。与使用安慰剂治疗的患者相比，接受Axid治疗的患者消耗的抗酸剂更少。

4.活动性良性胃溃疡：在美国和加拿大进行的一项多中心，双盲，安慰剂对照研究中，尼扎替丁给药后内镜诊断出的良性胃溃疡的愈合速度明显高于安慰剂（表4）。

在欧洲的一项多中心，双盲，比较者对照研究中，接受尼扎替丁（300 mg hs或150 mg bid）的患者的治愈率与接受比较药物的患者的治愈率相当，并且在统计学上优于历史安慰剂对照率。

焦虑症的适应症和用法

轴索病治疗活动性十二指肠溃疡长达8周。在大多数患者中，溃疡将在4周内he愈。

在活动性十二指肠溃疡愈合后，应以减少的150 mg hs剂量将Axid用于十二指肠溃疡患者的维持治疗。不知道使用Axid持续治疗超过1年的后果。

轴索病治疗内镜诊断的食管炎（包括糜烂和溃疡性食管炎，以及由GERD引起的相关烧心）的治疗期长达12周。

轴索病治疗活动性良性胃溃疡长达8周。在开始治疗之前，应注意排除恶性胃溃疡的可能性。

禁忌症

已知对药物过敏的患者禁用轴心病。由于已经观察到这类化合物的交叉敏感性，因此不应将H 2-受体拮抗剂（包括Axid）施用于对其他H 2-受体拮抗剂有超敏病史的患者。

预防措施

一般

1.对尼扎替丁治疗的症状反应并不排除胃恶性肿瘤的存在。

2.由于尼扎替丁主要通过肾脏排泄，因此对于中度至重度肾功能不全的患者，应减少剂量（参见剂量和用法）。

3.尚未进行肝肾综合征患者的药代动力学研究。尼扎替丁的一部分剂量在肝脏中代谢。在肾功能正常且无肝功能异常的患者中，尼扎替丁的分布与正常人相似。

实验室检查

使用尼扎替丁治疗期间，可能会使用Multistix®对尿胆原原进行假阳性测试。

互动互动

在Axid和茶碱，氯二氮卓，劳拉西m，利多卡因，苯妥英钠和华法林之间未观察到相互作用。 axid不会抑制细胞色素P-450连接的药物代谢酶系统；因此，预期不会发生由抑制肝代谢介导的药物相互作用。每天服用阿司匹林的剂量很高（3,900 mg）的患者中，当同时服用150 mg bid的尼扎替丁时，血清水杨酸盐水平升高。

致癌，诱变，生育能力受损

一项对大鼠进行了为期2年的口服致癌性研究，其剂量高达500 mg / kg /天（约为建议的每日治疗剂量的80倍），没有任何致癌作用的证据。胃氧化性粘膜中肠嗜铬样蛋白（ECL）细胞的密度与剂量有关。在一项为期2年的小鼠研究中，没有证据表明雄性小鼠具有致癌作用。尽管与安慰剂相比，大剂量男性肝脏的增生性结节增加。给予高剂量Axid（2,000 mg / kg /天，约为人类剂量的330倍）的雌性小鼠在肝癌和肝结节性增生中显示出统计学上显着的增加，在任何其他剂量组中均未见数值增加。高剂量动物的肝癌发生率在所用小鼠品系所见的历史对照范围内。雌性小鼠的剂量大于最大耐受剂量，与同时存在的对照组相比体重下降过多（30％），并显示出轻度肝损伤（转氨酶升高）的迹象。仅在给予过量且具有一定肝毒性剂量的动物中，在高剂量时才出现边缘发现，而没有证据表明在大鼠，雄性小鼠和雌性小鼠中有致癌作用（给予360 mg / kg /天，约60倍（人类剂量）和诱变性阴性的电池不被视为Axid潜在致癌的证据。

Axid在一系列评估其潜在遗传毒性的测试中没有致突变性，包括细菌突变测试，计划外DNA合成，姐妹染色单体交换，小鼠淋巴瘤测定，染色体畸变测试和微核试验。

在一项2代大鼠的围产期和产后生育力研究中，尼扎替丁的最高剂量为650 mg / kg / day不会对亲本动物或其后代的繁殖性能产生不利影响。

怀孕

口服避孕药在怀孕大鼠中的剂量最高为1500 mg / kg /天（9000 mg / m 2 /天，是人体推荐剂量的40.5倍，基于体表面积），在怀孕兔子中的剂量最高可达275 mg / kg /天每天（3245 mg / m 2 /天，是人体表面积推荐人体剂量的14.6倍）尚未显示出因尼扎替丁造成生育力受损或对胎儿造成伤害的证据。但是，尚无对孕妇的适当且对照良好的研究。由于动物繁殖研究并不总是能够预测人类的反应，因此只有在明确需要的情况下，才应在怀孕期间使用这种药物。

哺乳母亲

在哺乳期妇女中进行的研究表明，与血浆浓度成比例，在人乳中分泌了0.1％的尼扎替丁口服剂量。由于用尼扎替丁治疗的哺乳期大鼠饲养的幼犬生长发育下降，因此应考虑该药物对母亲的重要性，决定是否停止护理或停止该药物。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

在临床研究中的955名接受尼扎替丁治疗的患者中，有337名（35.3％）为65岁及以上。在这些和较年轻的受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者之间的差异和反应，但是不能排除某些老年患者的敏感性更高。

已知该药物基本上被肾脏排泄，并且在肾功能受损的患者中对该药物产生毒性反应的风险可能更大。由于老年患者更有可能肾功能下降，因此应谨慎选择剂量，监测肾功能可能有用（请参阅剂量和用法）。

不良反应

在全球范围内，尼扎替丁的对照临床试验包括6000例接受尼扎替丁治疗的患者，研究时间各异。在美国和加拿大进行的安慰剂对照试验包括2600例接受尼扎替丁的患者和1700例接受安慰剂的患者。在这些安慰剂对照试验的不良事件中，尼扎替丁组贫血（0.2％vs 0％）和荨麻疹（0.5％vs 0.1％）更为常见。

美国和加拿大的安慰剂对照临床试验中的发生率—表5列出了在接受安慰剂对照试验的尼扎替丁治疗的患者中，不良事件的发生频率为1％或更多。所引用的数字为估算药物和非药物因素对所研究人群的副作用发生率的相对贡献提供了基础。

还报告了各种不太常见的事件；无法确定它们是否由尼扎替丁引起。

Hepatic-肝细胞损伤，由升高的肝酶试验（SGOT [AST]，SGPT [ALT]，或碱性磷酸酶）证实，发生在一些患者，是可能或很可能与尼扎替丁。在某些情况下，SGOT，SGPT酶显着升高（大于500 IU / L），而在单个情况下，SGPT大于2,000 IU / L。肝酶升高和升高至正常上限上限的三倍的总体发生率与安慰剂治疗患者的肝酶异常发生率没有显着差异。终止Axid后所有异常均可逆转。自投放市场以来，已有肝炎和黄疸的报道。据报道少有胆汁淤积或肝细胞和胆汁淤积性胆汁淤积伴黄疸的病例，其中止于Axid后可逆转异常。

心血管疾病—在临床药理学研究中，有2例接受Axid的患者和3例未经治疗的受试者发生了无症状的室性心动过速的短暂发作。

中枢神经系统—罕见的可逆性精神错乱病例已有报道。

内分泌-临床药理学研究和对照临床试验均未发现由于Axid引起的抗雄激素活性的证据。据报道，接受Axid的患者和接受安慰剂的患者出现阳和性欲降低的频率相似。很少有关于男性乳房发育的报道。

血液学方面：与安慰剂治疗的患者相比，尼扎替丁的贫血发生率明显更高。据报道，接受Axid和另一种H 2受体拮抗剂治疗的患者发生致命性血小板减少症。在以前的情况下，该患者在服用其他药物时经历了血小板减少症。少有血小板减少性紫癜的报道。

皮膜炎：尼扎替丁组的出汗和荨麻疹发生率明显高于安慰剂组。皮疹和剥脱性皮炎也有报道。很少有血管炎的报道。

超敏反应—与其他H 2受体拮抗剂一样，已报道了尼扎替丁给药后罕见的过敏反应病例。罕见的超敏反应发作（例如支气管痉挛，喉头水肿，皮疹和嗜酸性粒细胞增多）。

身体整体—结合使用尼扎替丁，很少发生类似血清病的反应。

泌尿生殖器-阳imp的报告已经出现。

其他-高尿酸血症与痛风或肾结石无关。与尼扎替丁给药有关的嗜酸性粒细胞增多，发烧和恶心已有报道。

过量

很少有人服用过量的轴索。提供以下内容，以在遇到这种过量情况时提供指导。

体征和症状-在人体内过量使用Axid的临床经验很少。接受大剂量尼扎替丁的试验动物表现出胆碱能型作用，包括流泪，流涎，呕吐，瞳孔缩小和腹泻。狗的单次口服剂量为800 mg / kg，猴子的单次口服剂量为1200 mg / kg并不致命。大鼠和小鼠的静脉中位致死剂量分别为301 mg / kg和232 mg / kg。

治疗-要获得有关过量治疗的最新信息，您可以通过获得认证的区域毒物控制中心来获得良好的资源。经认证的毒物控制中心的电话号码在《内科医师参考手册》（PDR）中列出。在管理用药过量时，请考虑患者可能出现多种用药过量，药物之间的相互作用以及异常的药物动力学。

如果发生过量，应考虑使用活性炭，呕吐或灌洗以及临床监测和支持疗法。尚无定论证明血液透析具有从体内清除尼扎替丁的能力。但是，由于尼扎替丁的分布量大，因此不能期望通过该方法有效地将其从体内除去。

焦虑剂量和给药

活动性十二指肠溃疡-成人建议口服剂量为每天300 mg，睡前一次。替代剂量方案是每天两次150毫克。

维持十二指肠溃疡愈合-成人建议的睡前口服剂量为150 mg，每天一次。

胃食管反流病—成人治疗糜烂，溃疡和相关烧心的推荐口服剂量为每天两次，每次150 mg。

活动性良性胃溃疡-建议的口服剂量为300毫克，每天两次，每次150毫克，睡前每天一次，一次300毫克。在治疗之前，应注意排除恶性胃溃疡的可能性。

中度至重度肾功能不全患者的剂量调整—肾功能不全患者的剂量应减少如下：

活动性十二指肠溃疡，GERD和良性胃溃疡

一些老年患者的肌酐清除率可能低于50 mL / min，根据肾功能不全患者的药代动力学数据，应相应减少此类患者的剂量。尚未评估这种剂量减少对肾衰竭患者的临床效果。

如何提供轴突

AXID®Pulvules®*在可供选择：

用黑色墨水在不透明的暗黄色帽上印有150毫克的小剂，在不透明的浅黄色体上印有“ Axid”和“ Reliant”。它们如下：

60瓶NDC 65726-144-15

用黑色墨水在不透明的棕色瓶盖上印有300毫克的小剂，在不透明的浅黄色体上印有“ Axid”和“ Reliant”。它们如下：

30瓶NDC 65726-145-10

* Pulvules®（填充明胶胶囊中，礼来公司）

在20 o至25 o C（68 o至77 o F）的受控室温下，保存在密闭的容器中[请参见USP]。

USP将受控室温定义为：恒温保持的温度，涵盖20 o至25 o C（68 o至77 o F）的常规工作环境；计算得出的平均动力学温度不超过25 o C；并且允许在药店，医院和仓库中体验15o到30 o C（59 o到86 o F）之间的偏移。

仅Rx

2005年3月

发行人：

依赖制药公司

自由角，新泽西州07938，美国

解决医疗查询：

依赖制药公司

医疗事务

亚伦路110号

自由角，美国新泽西州07938

©2005 Reliant Pharmaceuticals，Inc.

214F400在美国印刷

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