香豆素的适应症和用法

香豆®的适应症为：

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预防和治疗静脉血栓及其扩展，肺栓塞（PE）。

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预防和治疗与房颤（AF）和/或心脏瓣膜置换术相关的血栓栓塞并发症。

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降低死亡，复发性心肌梗塞（MI）和血栓栓塞事件（如中风或心肌梗死后全身栓塞）的风险。

使用限制

香豆素对已建立的血栓没有直接作用，也不能逆转缺血性组织损伤。然而，一旦发生血栓形成，抗凝治疗的目标是防止形成的血块进一步扩大并防止继发性血栓栓塞性并发症，后者可能导致严重的甚至致命的后遗症。

香豆素剂量和给药

个性化剂量

必须根据患者对药物的国际标准化比率（INR）对每个患者的香豆素剂量和给药方式进行个性化设置。根据患者的INR和所治疗的病情调整剂量。有关指定病症的抗凝持续时间和强度，请查阅最新的循证临床实践指南。

各个适应症的建议目标INR范围和持续时间

INR大于4.0似乎在大多数患者中没有提供额外的治疗益处，并且与更高的出血风险相关。

调整华法林剂量，以在所有治疗期间维持2.5的目标INR（INR范围2.0-3.0）。治疗的持续时间基于以下适应症：

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对于患有短暂性（可逆）危险因素继发的DVT或PE的患者，建议使用华法林治疗3个月。

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对于无缘无故的DVT或PE的患者，建议用华法林治疗至少3个月。治疗3个月后，评估个体患者长期治疗的风险收益比。

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对于两次无缘无故的DVT或PE发作的患者，建议长期使用华法林治疗。对于接受长期抗凝治疗的患者，应定期重新评估在个别患者中继续进行此类治疗的风险收益比。

在非瓣膜性房颤患者中，用华法林抗凝以使INR目标为2.5（范围为2.0-3.0）。

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非持续性或阵发性AF且患有中风的风险较高的非瓣膜性AF患者（即具有以下任何特征：既往缺血性中风，短暂性脑缺血发作或全身性栓塞，或以下两项危险因素：年龄更大超过75岁，左心收缩功能中度或重度受损和/或心力衰竭，高血压病史或糖尿病），建议长期使用华法林抗凝。

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非持续性或阵发性和中度缺血性卒中风险（即具有以下风险因素之一）的非瓣膜性房颤患者：年龄大于75岁，左室收缩功能中度或严重受损和/或心力衰竭，高血压病史或糖尿病史），建议长期使用华法林抗凝。

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对于患有AF和二尖瓣狭窄的患者，建议长期使用华法林抗凝。

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对于患有房颤和人工心脏瓣膜的患者，建议长期使用华法林抗凝治疗。取决于瓣膜类型和位置以及患者因素，可以增加目标INR并添加阿司匹林。

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对于具有双叶瓣机械瓣膜或主动脉位置的Medtronic Hall（明尼阿波利斯市，MN）处于主动脉位置且窦性心律且无左心房扩大的患者，使用华法林治疗可使目标INR达到2.5（范围2.0-3.0）被推荐。

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对于在二尖瓣位置具有倾斜的瓣膜瓣膜和双叶瓣机械瓣膜的患者，建议使用华法令进行治疗，以使INR目标值达到3.0（范围为2.5-3.5）。

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对于有笼球阀或盘阀瓣的患者，建议用华法林治疗以使INR达到3.0（范围为2.5-3.5）。

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对于二尖瓣生物瓣膜患者，建议在瓣膜插入后的头3个月内用华法令进行治疗，以使目标INR达到2.5（范围2.0-3.0）。如果存在血栓栓塞的其他危险因素（AF，先前的血栓栓塞，左心功能不全），建议目标INR为2.5（范围2.0-3.0）。

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对于高危MI患者（例如，前MI大的患者，严重心力衰竭的患者，经胸腔超声心动图可见的心内血栓的患者，AF的患者以及有血栓栓塞事件的患者），联合治疗建议在MI后至少3个月内使用中等强度（INR，2.0-3.0）华法林加小剂量阿司匹林（≤100mg /天）。

在患有房颤相关瓣膜疾病的患者，二尖瓣狭窄的患者以及病因不明的复发性全身性栓塞的患者中，尚未通过临床试验对华法林口服抗凝治疗进行全面评估。但是，这些患者可以使用中等剂量的治疗方案（INR 2.0-3.0）。

初始和维护剂量

对于不同的患者，香豆素的适当初始剂量差异很大。并非所有与华法林剂量差异有关的因素都是已知的，并且初始剂量受以下因素影响：

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临床因素包括年龄，种族，体重，性别，伴随用药和合并症

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遗传因素（CYP2C9和VKORC1基因型） [请参见临床药理学（12.5） ]

考虑到上述因素，请根据预期维持剂量选择初始剂量。根据患者特定的临床因素修改此剂量。对于老年和/或虚弱的患者以及亚洲患者，应考虑降低初始和维持剂量[请参见在特定人群中使用（8.5）和临床药理学（12.3） ] 。不建议常规使用加药剂量，因为这种做法可能会增加出血性和其他并发症的发生，并且不能更迅速地防止血块形成。

个性化每个患者的治疗时间。一般而言，应继续抗凝治疗，直到血栓栓塞和栓塞的危险过去为止[参见剂量和用法（2.2） ] 。

如果患者的CYP2C9和VKORC1基因型未知，则香豆素的初始剂量通常为每天2至5 mg。通过密切监测INR反应并考虑所治疗的适应症，确定每个患者的用药需求。典型的维持剂量是每天2到10毫克。

表1显示了在具有不同CYP2C9和VKORC1基因变异组合的患者亚组中观察到的三种预期维持香豆素剂量范围[见临床药理学（12.5） ] 。如果已知患者的CYP2C9和/或VKORC1基因型，则在选择初始剂量时应考虑这些范围。 CYP2C9 * 1 / * 3，* 2 / * 2，* 2 / * 3和* 3 / * 3的患者与给定的给药方案相比，可能需要更长的时间（> 2-4周）才能达到最大INR效果没有这些CYP变异体的患者。

监测以实现最佳抗凝

香豆素的治疗范围很窄（指数），其作用可能受其他药物和饮食中维生素K等因素的影响。因此，在香豆素治疗期间必须仔细监测抗凝作用。初始剂量给药后每天测定INR，直至INR结果稳定在治疗范围内。稳定后，通过进行周期性INR维持剂量在治疗范围内。进行INR的频率应根据临床情况而定，但通常可以接受的INR测定间隔为1至4周。当其他华法林产品与香豆素互换时，以及其他药物开始，停用或不规律服用时，请执行其他INR测试。肝素，一种常见的伴随药物，会增加INR [见剂量和用法（2.8）和药物相互作用（7） ] 。

全血凝固和出血时间的测定不是监测香豆素疗法的有效措施。

肾功能不全

肾衰竭患者无需调整剂量。肾功能不全患者应更频繁地监测INR，以将INR维持在治疗范围内[见警告和注意事项（5.4）和在特定人群中的使用（8.6） ]。

错过剂量

香豆素的抗凝作用持续超过24小时。如果患者在一天的预定时间错过了香豆素的剂量，则该患者应在同一天尽快服用该剂量。患者不应在第二天加倍剂量以弥补错过的剂量。

牙科和手术治疗

一些牙科或手术程序可能需要中断或更改香豆素治疗剂量。即使短时间内停用香豆素，也要考虑其收益和风险。在进行任何牙科或外科手术之前，立即确定INR。在接受微创手术的患者必须在这些手术之前，期间或之后立即进行抗凝治疗，调整香豆素的剂量以将INR维持在治疗范围的低端可以安全地继续进行抗凝治疗。

从其他抗凝剂的转化

肝素

由于香豆素的完全抗凝作用无法在几天之内实现，因此肝素对于最初的快速抗凝是首选。在用香豆素进行初始治疗期间，干扰肝素抗凝的临床意义不大。肝素治疗可能会同时开始转换为香豆素，或可能会延迟3至6天。为确保治疗性抗凝，继续进行全剂量肝素治疗，并将香豆素治疗与肝素重叠4至5天，直到香豆素产生了所需的INR（INR）确定的治疗反应为止，此时可以停用肝素。

由于肝素可能会影响INR，因此同时接受肝素和香豆素的患者应至少进行INR监测：

•最后一次静脉推注肝素后5小时，或
•停止连续静脉输注肝素后4小时，或
•最后一次皮下注射肝素后24小时。

即使没有肝素，香豆素也可能增加活化的部分凝血活酶时间（aPTT）测试。已确定aPTT严重升高（> 50秒），INR在所需范围内，提示术后出血风险增加。

请查阅其他抗凝剂的标签，以获得有关转化为香豆素的说明。

剂型和优势

禁忌症

香豆素禁忌症：

•怀孕

除具有机械性心脏瓣膜的孕妇外，香豆素是禁忌的，这些孕妇有血栓栓塞的高风险[见警告和注意事项（5.7）和在特定人群中的使用（8.1） ] 。对孕妇服用香豆素会造成胎儿伤害。怀孕期间的香豆素暴露会导致公认的主要先天畸形（华法令胚胎病和胎儿毒性），致命的胎儿出血以及自然流产和胎儿死亡的风险增加。如果在怀孕期间使用香豆素或如果患者在服用该药物时怀孕，则应告知患者对胎儿的潜在危害[见在特定人群中使用（8.1） ] 。

香豆素禁用于以下患者：

•出血倾向或血液异常

•最近或计划进行的中枢神经系统或眼部手术，或外伤性手术导致表面大面积张开[请参阅警告和注意事项（5.8） ]

•与以下情况有关的出血倾向：

-胃肠道，泌尿生殖道或呼吸道的主动溃疡或明显出血

-中枢神经系统出血

-脑动脉瘤，夹层主动脉

-心包炎和心包积液

-细菌性心内膜炎

•先兆流产，子痫和先兆子痫

•无监督患者，其病情可能与潜在的严重不依从相关

•可能会导致无法控制的出血的脊柱穿刺和其他诊断或治疗程序

•对华法令或本产品的任何其他成分（例如过敏反应）过敏[见不良反应（6） ]

•主要的区域或腰部阻滞麻醉

•恶性高血压

警告和注意事项

出血

香豆素会导致严重或致命的出血。在第一个月内更可能发生出血。出血的危险因素包括高抗凝强度（INR> 4.0），年龄大于或等于65岁，INR高度变化史，胃肠道出血史，高血压，脑血管疾病，贫血，恶性肿瘤，创伤，肾功能不全，某些遗传因素[参见临床药理学（12.5） ] ，某些伴随药物[参见药物相互作用（7） ]和华法林治疗时间长。

定期监测所有接受治疗的患者的INR。具有较高出血风险的患者可能会受益于更频繁的INR监测，仔细调整所需INR的剂量以及最适合临床状况的最短治疗时间。然而，将INR维持在治疗范围内并不能消除出血的风险。

药物，饮食变化和其他因素会影响香豆素治疗达到的INR水平。在开始或停止使用其他药物（包括植物药）或更改其他药物的剂量时，应更频繁地进行INR监测[请参阅药物相互作用（7） ] 。

指导患者预防措施，以最大程度地减少出血风险，并报告出血的体征和症状[参见患者咨询信息（17） ] 。

组织坏死

香豆素可引起皮肤和其他组织坏死和/或坏疽，这是罕见但严重的风险（<0.1％）。坏死可能与局部血栓形成有关，通常在香豆素治疗开始后的几天内出现。在严重坏死的情况下，已经报道了通过对受影响的组织，肢体，乳房或阴茎进行清创或截肢的治疗。

需要仔细的临床评估以确定坏死是否由潜在疾病引起。尽管已经尝试了各种治疗方法，但是没有一种坏死治疗方法被认为是统一有效的。如果坏死发生，停止香豆素治疗。如果需要继续抗凝治疗，则考虑使用替代药物。

钙化

香豆素可导致致命和严重的钙化失调或尿毒症钙动蛋白病，已报道有或没有终末期肾脏疾病的患者。在这些患者中诊断出钙减少症后，请停止香豆素并适当治疗钙减少症。考虑其他抗凝治疗。

急性肾损伤

在肾小球完整性改变或有肾脏疾病病史的患者中，香豆素可能发生急性肾损伤，可能与过度的抗凝和血尿有关[见在特殊人群中使用（8.6） ]。建议肾功能不全的患者更频繁地监测抗凝治疗。

全身性动脉栓塞和胆固醇微栓塞

香豆素的抗凝治疗可以增强动脉粥样斑块栓塞的释放。全身性动脉粥样硬化栓塞和胆固醇微栓塞可根据栓塞部位而出现各种体征和症状。最常见的内脏器官是肾脏，其次是胰腺，脾脏和肝脏。有些病例已经发展为坏死或死亡。由微栓子引起的脚部明显的综合症被称为“紫色脚趾综合症”。如果观察到这种现象，请停止香豆素治疗。如果需要继续抗凝治疗，则考虑使用替代药物。

HIT和HITTS患者的肢体缺血，坏死和坏疽

肝素诱导的血小板减少症（HIT）和肝素诱导的血小板减少症伴血栓形成综合征（HITTS）的患者，请勿将香豆素作为初始疗法。 HIT和HITTS患者中止肝素治疗并开始或继续使用华法林治疗时，发生肢体缺血，坏死和坏疽。在某些患者中，后遗症包括截肢受累区域和/或死亡。血小板计数恢复正常后，可考虑使用香豆素治疗。

在具有机械心脏瓣膜的孕妇中使用

对孕妇服用香豆素会造成胎儿伤害。尽管在怀孕期间禁止使用香豆素，但使用香豆素的潜在好处可能会超过具有血栓栓塞风险的机械心脏瓣膜孕妇的风险。在这些个体情况下，应与患者一起考虑启动或继续进行香豆素的决定，并考虑与个体患者的医疗状况有关的特定风险和收益，以及最新的医疗指南。怀孕期间的香豆素暴露会导致公认的主要先天畸形（华法令胚胎病和胎儿毒性），致命的胎儿出血以及自然流产和胎儿死亡的风险增加。如果在怀孕期间使用该药物，或者如果患者在服用该药物时怀孕，则应告知患者对胎儿的潜在危害[请参见在特定人群中使用（8.1） ]。

其他临床风险增加的环境

在以下临床情况下，香豆素治疗的风险可能会增加：

•中度至重度肝功能损害
•传染病或肠道菌群紊乱（例如，浇道，抗生素治疗）
•使用留置导管
•重度至中度高血压
•蛋白C介导的抗凝反应缺乏：香豆素会减少天然存在的抗凝剂，蛋白C和S的合成。蛋白C或其辅助因子蛋白S的遗传性或获得性缺陷与华法林给药后的组织坏死有关。在开始使用香豆素进行抗凝治疗的同时进行肝素抗凝治疗5至7天，可以使这些患者的组织坏死的发生率降至最低。
•眼科手术：在白内障手术中，香豆素的使用与锋利的针头和局部麻醉阻滞的次要并发症显着增加有关，但与潜在的威胁视力的出血并发症无关。由于香豆素的停止或减少可能导致严重的血栓栓塞性并发症，因此在决定采用相对较少侵入性和复杂性的眼科手术（例如晶状体手术）之前停用香豆素的决定，应权衡抗凝治疗的风险和益处。
•真性红细胞增多症
•血管炎
•糖尿病

影响INR的内源性因素

INR升高可能归因于以下因素：腹泻，肝病，营养状况不佳，脂肪泻或维生素K缺乏。

以下因素可能导致INR反应降低：维生素K摄入增加或遗传性华法林耐药。

不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下对香豆素的严重不良反应：

•出血[请参阅盒装警告，警告和注意事项（5.1）和过量（10） ]
•组织坏死[请参阅警告和注意事项（5.2）]
•预防钙化[参见警告和注意事项（5.3） ]
•急性肾脏损伤[请参阅警告和注意事项（5.4）]
•全身性动脉粥样硬化和胆固醇微栓塞[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
•HIT和HITTS患者的肢体缺血，坏死和坏疽[请参阅警告和注意事项（5.6） ]
•其他临床风险较高的情况[请参阅警告和注意事项（5.8）]

对香豆素的其他不良反应包括：

•免疫系统疾病：超敏/过敏反应（包括荨麻疹和过敏反应）
•血管疾病：血管炎
•肝胆疾病：肝炎，肝酶升高。胆汁淤积性肝炎与香豆素和噻氯匹定的同时给药有关。
•胃肠道疾病：恶心，呕吐，腹泻，味觉变态，腹痛，肠胃胀气，腹胀
•皮肤疾病：皮疹，皮炎（包括大疱性爆发），瘙痒，脱发
•呼吸系统疾病：气管或气管支气管钙化
•一般疾病：发冷

药物相互作用
7.1一般信息

药物可能通过药效动力学或药代动力学机制与香豆素相互作用。药物与香豆素相互作用的药效学机制是协同作用（止血作用减弱，凝血因子合成减少），竞争性拮抗作用（维生素K）和维生素K代谢的生理控制环改变（遗传抵抗）。药物与香豆素相互作用的药代动力学机制主要是酶诱导，酶抑制和血浆蛋白结合减少。重要的是要注意，某些药物可能通过多种机制相互作用。

当开始或停止使用其他药物（包括植物性药物）或更改其他药物的剂量（包括打算短期使用的药物（例如，抗生素，抗真菌剂，皮质类固醇））时，应进行更频繁的INR监测[请参阅盒装警告] 。

请查阅所有同时使用的药物的标签，以获取有关与香豆素相互作用或与出血有关的不良反应的更多信息。

CYP450相互作用

涉及华法林代谢的CYP450同工酶包括CYP2C9、2C19、2C8、2C18、1A2和3A4。更有效的华法林S-对映体由CYP2C9代谢，而R-对映体由CYP1A2和3A4代谢。

• CYP2C9、1A2和/或3A4抑制剂有可能通过增加华法林的暴露来增加华法林的作用（增加INR）。
• CYP2C9、1A2和/或3A4的诱导剂有可能通过减少华法林的暴露来降低华法林的作用（降低INR）。

CYP2C9、1A2和3A4的抑制剂和诱导剂的实例在下表2中列出;但是，此列表不应视为包含所有内容。请查阅所有同时使用的药物的标签，以获得有关CYP450相互作用潜力的进一步信息。当开始，停止或改变伴随药物的剂量时，应考虑CYP450的抑制和诱导潜力。如果同时用药是CYP2C9、1A2和/或3A4抑制剂或诱导剂，则应密切监测INR。

增加出血风险的药物

表3列出了已知会增加出血风险的药物示例。由于将这些药物与华法林同时使用会增加出血风险，因此应密切监视接受华法林这类药物的患者。

抗生素和抗真菌药

有报道称服用华法林和抗生素或抗真菌药的患者的INR发生变化，但临床药代动力学研究尚未显示这些药物对华法林血浆浓度的一致作用。

在服用华法林的患者开始或停止使用任何抗生素或抗真菌药物时，应密切监测INR。

植物（草药）产品和食品

在启动或停止植物药时应更频繁地进行INR监测。

很少有足够的，控制良好的研究评估植物药和香豆素之间的代谢和/或药理相互作用的潜力。由于缺乏植物药用制剂的生产标准化，因此活性成分的量可能会有所不同。这可能会进一步混淆评估潜在相互作用和抗凝作用的能力。

某些植物药（单独服用时可能会引起出血）（例如大蒜和银杏叶），并且可能具有抗凝血，抗血小板和/或纤溶特性。这些作用有望与香豆素的抗凝作用相加。相反，某些植物药可能会降低香豆素的作用（例如辅酶Q 10 ，圣约翰草，人参）。一些植物药和食品可以通过CYP450相互作用与香豆素相互作用（例如紫锥菊，葡萄柚汁，银杏，白毛golden，圣约翰草）。

食物中维生素K的量可能会影响香豆素的治疗。建议服用香豆素的患者饮食正常，均衡饮食，保持一致的维生素K。服用香豆素的患者应避免饮食习惯的急剧变化，例如，食用大量的绿叶蔬菜。

在特定人群中的使用

怀孕

除了具有机械性心脏瓣膜的孕妇以外，在孕妇中禁忌使用香豆素，他们有血栓栓塞的高风险，并且香豆素的益处可能大于风险[见警告和注意事项（5.7） ] 。香豆素会造成胎儿伤害。在怀孕的头三个月中接触华法令导致约5％的后代后代出现先天畸形。由于这些数据不是在充分且受到良好控制的研究中收集的，因此，该主要出生缺陷的发生率不足以作为与对照组或美国普通人群的估计发生率进行比较的依据，并且可能无法反映实际观察到的发生率。在为孕妇开处方香豆素时，要考虑香豆素的益处和风险以及对胎儿的潜在风险。

无论母亲的健康状况或药物使用情况如何，妊娠的不良后果都会发生。对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

胎儿/新生儿不良反应

在人类中，华法林穿过胎盘，胎儿血浆中的浓度接近母体值。在怀孕的头三个月中接触华法令导致约5％的后代后代出现先天畸形。华法林胚胎病的特征是鼻发育不全，伴或不伴有点状骨phy（软骨发育不良）和生长迟缓（包括低出生体重）。中枢神经系统和眼睛异常也有报道，包括以call体发育不全为特征的背中线发育不良，Dandy-Walker畸形，中线小脑萎缩和以视神经萎缩为特征的腹中线发育不良。据报道，在妊娠中期和中期妊娠期间服用华法令后，智力低下，失明，裂脑，小头畸形，脑积水和其他不良妊娠结局[见禁忌症（4） ] 。

哺乳期

风险摘要

一项有限的研究显示，用华法林治疗的母亲的母乳中不存在华法林。由于可能发生严重的不良反应，包括母乳喂养的婴儿流血，因此请考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对香豆素的临床需求以及香豆素或潜在母体疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响给哺乳期妇女服用香豆素。

监控母乳喂养婴儿的瘀伤或出血情况。

人数据

根据15位哺乳母亲的公开数据，未在人乳中检出华法林。在15名足月新生儿中，有6名哺乳婴儿记录了凝血酶原时间在预期范围内。其他9名哺乳婴儿未获得凝血酶原时间。尚未评估对早产儿的影响。

生殖潜力的男性和女性

香豆素会造成胎儿伤害[见在特定人群中使用（8.1） ] 。

在开始香豆素治疗之前，请验证具有生殖潜力的女性的怀孕状况。

女性

劝告有生殖潜力的女性在治疗期间以及最终剂量的香豆素使用后至少1个月内使用有效的避孕方法。

儿科用

尚未在任何儿科人群中进行香豆素的充分且对照良好的研究，并且尚不清楚儿科患者的最佳剂量，安全性和疗效。香豆素的儿科使用是基于成人数据和建议，以及观察性研究和患者登记中可获得的有限儿科数据。服用香豆素的小儿患者应避免可能导致外伤的任何活动或运动。

婴儿和儿童不断发展的止血系统导致血栓形成的生理变化以及对抗凝剂的反应。小儿人群中华法林的剂量随患者年龄的不同而变化，婴儿通常具有最高的剂量，而青少年具有最低的每公斤毫克剂量以维持目标INR。由于华法林的需求因年龄，伴随用药，饮食和现有医疗状况而变化，因此儿科患者可能难以达到和维持目标INR范围，因此建议更频繁地确定INR。在儿科观察性研究和患者登记册中，出血率因患者人数和临床护理中心而异。

接受维生素K补充营养（包括婴儿配方食品）的婴儿和儿童可能对华法林治疗有抗性，而母乳喂养的婴儿可能对华法林治疗敏感。

老人用

在可获得分析数据的对照临床试验中，接受华法林钠治疗的患者总数为1885名患者（24.4％）为65岁及以上，而185名患者（2.4％）为75岁及以上。这些患者与年轻患者之间未观察到有效性或安全性的总体差异，但不能排除某些年龄较大的患者的敏感性更高。

60岁或60岁以上的患者对华法林的抗凝作用似乎表现出比预期更大的INR反应[见临床药理学（12.3） ] 。任何未经监督的老年患者都禁止使用香豆素。在存在任何增加的出血风险的任何情况下或在任何身体状况下，对老年患者给予香豆素，可以更频繁地监测出血情况。在老年患者中考虑降低香豆素的起始和维持剂量[见剂量和给药方法（2.2，2.3 ） ] 。

肾功能不全

肾清除率被认为是对华法林抗凝反应的次要决定因素。肾功能不全的患者无需调整剂量。指导肾功能不全的患者服用华法林以更频繁地监测其INR [见警告和注意事项（5.4）]。

肝功能不全

肝功能损害可通过凝血因子合成受损和华法林代谢降低来增强对华法林的反应。在这些患者中使用香豆素时，应更频繁地监测出血情况。

过量

体征和症状

出血（例如，大便或尿液中出现血液，血尿，月经过多，黑便，瘀斑，浅伤造成的瘀伤或持续渗出，无法解释的血红蛋白下降）是过度抗凝的表现。

治疗

过度抗凝的治疗取决于INR的水平，是否存在出血以及临床情况。可以通过中断香豆素治疗并在必要时通过口服或肠胃外维生素K 1来逆转香豆素抗凝作用。

维生素K 1的使用会降低对后续香豆素治疗的反应，并且患者在长期INR迅速逆转后可能会回到治疗前的血栓形成状态。恢复香豆素的给药可以逆转维生素K的作用，并且可以通过仔细调整剂量再次获得治疗性INR。如果需要快速重新抗凝，则肝素可能更适合初始治疗。

如果迫切需要逆转香豆素的作用，可以考虑使用凝血酶原复合物浓缩物（PCC），新鲜冷冻血浆或活化的VII因子治疗。血液制品的使用会带来肝炎和其他病毒性疾病的风险； PCC和活化的VII因子也与血栓形成的风险增加有关。因此，这些制剂应仅用于因香豆素过量引起的异常或威胁生命的出血发作。

香豆素描述

香豆素（华法林钠）片剂含有华法林钠，这是一种抗凝剂，通过抑制依赖于维生素K的凝血因子起作用。华法林钠的化学名称为3-（α-乙炔基苄基）-4-羟基香豆素钠盐，它是R-和S-对映异构体的外消旋混合物。结晶华法林钠是异丙醇的包合物。其经验式为C 19 H 15 NaO 4 ，其结构式如下所示：

结晶华法林钠以白色，无味的结晶性粉末存在，随着光的作用会变色。它极易溶于水，易溶于醇，极微溶于氯仿和乙醚。

口服香豆素片还含有：

Coumadin - Clinical Pharmacology

作用机理

Warfarin acts by inhibiting the synthesis of vitamin K-dependent clotting factors, which include Factors II, VII, IX, and X, and the anticoagulant proteins C and S. Vitamin K is an essential cofactor for the post ribosomal synthesis of the vitamin K-dependent clotting factors. Vitamin K promotes the biosynthesis of γ-carboxyglutamic acid residues in the proteins that are essential for biological activity. Warfarin is thought to interfere with clotting factor synthesis by inhibition of the C1 subunit of vitamin K epoxide reductase (VKORC1) enzyme complex, thereby reducing the regeneration of vitamin K 1 epoxide [see Clinical Pharmacology (12.5) ] .

Pharmacodynamics

An anticoagulation effect generally occurs within 24 hours after warfarin administration. However, peak anticoagulant effect may be delayed 72 to 96 hours. The duration of action of a single dose of racemic warfarin is 2 to 5 days. The effects of Coumadin may become more pronounced as effects of daily maintenance doses overlap. This is consistent with the half-lives of the affected vitamin K-dependent clotting factors and anticoagulation proteins: Factor II - 60 hours, VII - 4 to 6 hours, IX - 24 hours, X - 48 to 72 hours, and proteins C and S are approximately 8 hours and 30 hours, respectively.

Pharmacokinetics

Coumadin is a racemic mixture of the R - and S -enantiomers of warfarin. The S -enantiomer exhibits 2 to 5 times more anticoagulant activity than the R -enantiomer in humans, but generally has a more rapid clearance.

Warfarin is essentially completely absorbed after oral administration, with peak concentration generally attained within the first 4 hours.

Warfarin shows a volume of distribution of about 0.14 L/kg. Approximately 99% of the drug is bound to plasma proteins.

The elimination of warfarin is almost entirely by metabolism. Warfarin is stereoselectively metabolized by hepatic cytochrome P-450 (CYP450) microsomal enzymes to inactive hydroxylated metabolites (predominant route) and by reductases to reduced metabolites (warfarin alcohols) with minimal anticoagulant activity. Identified metabolites of warfarin include dehydrowarfarin, two diastereoisomer alcohols, and 4′-, 6-, 7-, 8-, and 10-hydroxywarfarin. The CYP450 isozymes involved in the metabolism of warfarin include CYP2C9, 2C19, 2C8, 2C18, 1A2, and 3A4. CYP2C9, a polymorphic enzyme, is likely to be the principal form of human liver CYP450 that modulates the in vivo anticoagulant activity of warfarin. Patients with one or more variant CYP2C9 alleles have decreased S-warfarin clearance [see Clinical Pharmacology (12.5) ] .

The terminal half-life of warfarin after a single dose is approximately 1 week; however, the effective half-life ranges from 20 to 60 hours, with a mean of about 40 hours. The clearance of R-warfarin is generally half that of S-warfarin, thus as the volumes of distribution are similar, the half-life of R-warfarin is longer than that of S-warfarin. The half-life of R-warfarin ranges from 37 to 89 hours, while that of S-warfarin ranges from 21 to 43 hours. Studies with radiolabeled drug have demonstrated that up to 92% of the orally administered dose is recovered in urine. Very little warfarin is excreted unchanged in urine. Urinary excretion is in the form of metabolites.

Patients 60 years or older appear to exhibit greater than expected INR response to the anticoagulant effects of warfarin. The cause of the increased sensitivity to the anticoagulant effects of warfarin in this age group is unknown but may be due to a combination of pharmacokinetic and pharmacodynamic factors. Limited information suggests there is no difference in the clearance of S-warfarin; however, there may be a slight decrease in the clearance of R-warfarin in the elderly as compared to the young. Therefore, as patient age increases, a lower dose of warfarin is usually required to produce a therapeutic level of anticoagulation [see Dosage and Administration (2.3 , 2.4) ] .

Asian patients may require lower initiation and maintenance doses of warfarin. A non-controlled study of 151 Chinese outpatients stabilized on warfarin for various indications reported a mean daily warfarin requirement of 3.3 ± 1.4 mg to achieve an INR of 2 to 2.5. Patient age was the most important determinant of warfarin requirement in these patients, with a progressively lower warfarin requirement with increasing age.

药物基因组学

The S -enantiomer of warfarin is mainly metabolized to 7-hydroxywarfarin by CYP2C9, a polymorphic enzyme. The variant alleles, CYP2C9*2 and CYP2C9*3, result in decreased in vitro CYP2C9 enzymatic 7-hydroxylation of S-warfarin. The frequencies of these alleles in Caucasians are approximately 11% and 7% for CYP2C9*2 and CYP2C9*3, respectively.

Other CYP2C9 alleles associated with reduced enzymatic activity occur at lower frequencies, including *5, *6, and *11 alleles in populations of African ancestry and *5, *9, and *11 alleles in Caucasians.

Warfarin reduces the regeneration of vitamin K from vitamin K epoxide in the vitamin K cycle through inhibition of VKOR, a multiprotein enzyme complex. Certain single nucleotide polymorphisms in the VKORC1 gene (eg, –1639G>A) have been associated with variable warfarin dose requirements. VKORC1 and CYP2C9 gene variants generally explain the largest proportion of known variability in warfarin dose requirements.

CYP2C9 and VKORC1 genotype information, when available, can assist in selection of the initial dose of warfarin [see Dosage and Administration (2.3) ] .

非临床毒理学

Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility

Carcinogenicity, mutagenicity, or fertility studies have not been performed with warfarin.

临床研究

心房颤动

In five prospective, randomized, controlled clinical trials involving 3711 patients with non-rheumatic AF, warfarin significantly reduced the risk of systemic thromboembolism including stroke (see Table 4 ). The risk reduction ranged from 60% to 86% in all except one trial (CAFA: 45%), which was stopped early due to published positive results from two of these trials. The incidence of major bleeding in thes