地兰汀的适应症和用法

地兰汀被指定用于治疗强直性阵挛性（严重）和精神运动性（颞叶）癫痫发作，以及预防和治疗在神经外科手术期间或之后发生的癫痫发作。

地兰汀剂量和给药

成人剂量

每日分剂量：

对于没有接受过治疗的成年患者，建议的起始剂量是每天口服3次，每次100 mg地兰汀（苯妥英钠胶囊延长剂）。调整剂量以适应个人需求，每天最多3次，每次最多2粒胶囊。对于大多数成年人来说，令人满意的维持剂量将是每天3至4次1粒胶囊。

每天一次的剂量：

在成年人中，如果每天服用三份100毫克地兰丁（苯妥因钠胶囊剂，延长剂量）来控制癫痫发作，则可以考虑每天服用300毫克地兰丁（苯妥因钠胶囊剂，延长剂量）每天一次。将300毫克的分次剂量与该剂量的单日剂量进行比较的研究表明吸收，峰值血清水平，生物学半衰期，峰值与最小值之间的差异以及尿液恢复是等效的。每天一次的剂量为个别患者或护理人员提供了便利，使之适合住院患者，并且仅用于每天需要此药物量的患者。当患者每天服药一次时，也可以减轻激发不依从患者的主要问题。但是，应警告患者不要误服药。

每天仅推荐使用Dilantin（苯妥英钠扩展胶囊，USP）。由于不同的生产程序和/或剂型，苯妥英的溶出特性和吸收速率的内在差异会导致对其他苯妥英产品的推荐。当处方改变剂型或品牌时，应仔细监测苯妥英血清水平。

加载剂量：

一些当局提倡在需要快速稳定血清水平并且不宜静脉内给药的成年人中口服苯妥英钠负荷剂量。这种给药方案应保留给可以密切监测苯妥英血清水平的诊所或医院环境中的患者。有肾脏或肝脏疾病史的患者不应接受口服负荷方案。

最初，将一克地兰汀（苯妥英钠延长胶囊，美国药典）分为三剂（400 mg，300 mg，300 mg），并以两小时的间隔给药。然后在负荷剂量后24小时开始设定正常的维持剂量，并频繁测定血清水平。

小儿用药

儿科患者的推荐起始剂量为口服5毫克/千克/天，分为两或三等分剂量，随后的剂量个体化为最大300毫克/分。建议的每日维持剂量通常为4至8 mg / kg /天，均分剂量。 6岁以上的儿童和青少年可能需要最低成人剂量（300 mg /天）。

剂量调整

剂量应个性化以提供最大益处。在某些情况下，可能需要确定血清血药水平以进行最佳剂量调整。低谷水平提供有关临床有效血清水平范围的信息并确认患者依从性，并且是在患者下一次预定剂量之前获得的。峰值水平指示个体出现剂量相关副作用的阈值，并在预期峰值浓度时获得。血清总浓度在10到20 mcg / mL之间（苯妥英钠的未结合浓度在1到2 mcg / mL之间）时，无临床毒性迹象的治疗效果更常见，尽管某些轻度的强直性阵挛性（严重）癫痫病例可以控制血清苯妥英钠水平较低。在患有肾脏或肝脏疾病的患者或患有低白蛋白血症的患者中，未结合苯妥英钠浓度的监测可能更为重要[见剂量和用法（2.5） ]。

在推荐剂量下，苯妥英钠可能需要七至十天的时间才能达到稳态血药水平，并且剂量变化（增加或减少）的间隔不应短于七至十天。

在苯妥英钠配方之间切换

苯妥英的游离酸形式用于Dilantin-125悬浮液和Dilantin Infatabs。用苯妥英钠盐配制Dilantin延长胶囊和肠胃外Dilantin。由于游离酸形式的药物含量比钠盐大约增加了8％，因此当从使用游离酸配制的产品转换为使用钠盐配制的产品时，可能需要进行剂量调整和血清水平监测反之亦然。

肾或肝功能不全或低白蛋白血症患者的剂量

由于肾或肝病患者或低白蛋白血症患者的未结合苯妥英分数增加，因此应根据这些患者的未结合百分数来监测苯妥英血清水平[见警告和注意事项（5.11）和用于特定用途人口（8.6） ] 。

老年剂量

老年患者的苯妥英钠清除率略有降低，可能需要降低剂量或降低剂量[见临床药理学（12.3） ] 。

怀孕期间服用

由于苯妥英的药代动力学改变，苯妥英的血清浓度可能降低。怀孕期间应定期测量血清苯妥英钠浓度，并应根据需要调整地兰汀的剂量。可能会指示产后恢复原始剂量[参见在特定人群中使用（8.1） ]。由于怀孕期间蛋白质结合的潜在变化，苯妥英血清水平的监测应基于未结合的分数。

剂型和优势

Dilantin延长的苯妥英钠胶囊有以下几种形式：

• 30 mg：大小为4的半球形Coni-Snap胶囊，白色不透明主体，浅粉红色不透明瓶盖，内含白色粉末。胶囊上印有黑色整流放射状印记，盖上印有“ PD”，身上印有“ Dilantin 30 mg”。
• 100毫克：硬，填充的3号胶囊，白色不透明的身体，橙色中层，内含白色粉末。胶囊上印有黑色整流放射状印记，盖上印有“ PD”，身上印有“ Dilantin 100 mg”。

禁忌症

Dilantin在以下患者中禁用：

• 对苯妥英钠，其非活性成分或其他乙内酰脲过敏的病史[请参阅警告和注意事项（5.5） ] 。反应包括血管性水肿。
• 苯妥英钠可导致先前的急性肝毒性史[见警告和注意事项（5.8） ]。
• 与delavirdine并用，因为可能会失去病毒学应答，并可能对delavirdine或对非核苷类逆转录酶抑制剂产生抗药性。

警告和注意事项

退出突然发作，癫痫持续状态

癫痫患者苯妥英钠的突然退出可能会导致癫痫持续状态。根据临床医生的判断，当出现需要减少剂量，停药或替代抗惊厥药物替代药物时，应逐步进行治疗。但是，在发生过敏或超敏反应时，可能需要更快速地替代治疗。在这种情况下，替代疗法应为不属于乙内酰脲类化学药品的抗惊厥药。

自杀行为和观念

包括地兰亭在内的抗癫痫药（AED）会增加服用这些药物用于任何适应症的患者发生自杀念头或行为的风险。应监测接受任何AED治疗的任何适应症患者的抑郁症，自杀念头或行为和/或情绪或行为的任何异常变化的出现或恶化。

对199种安慰剂对照的11种不同AED的临床试验（单一疗法和辅助疗法）的汇总分析显示，随机分配到其中一种AED的患者发生自杀的风险约为两倍（调整后相对风险1.8，95％CI：1.2，2.7）。与随机接受安慰剂的患者相比。在这些中位治疗时间为12周的试验中，在27,863例接受AED治疗的患者中，自杀行为或意念的估计发生率为0.43％，相比之下，在1,029例接受安慰剂治疗的患者中，自杀行为或意念的发生率为0.24％，大约增加了1每530名接受治疗的患者有自杀念头或行为。在试验中，接受药物治疗的患者中有四种自杀，而在接受安慰剂治疗的患者中没有自杀，但是数量太少，无法得出有关药物对自杀影响的任何结论。

最早在开始使用AED进行药物治疗后一周，就观察到AED产生自杀念头或行为的风险增加，并且在评估的治疗期间一直存在。由于分析中包括的大多数试验都没有超过24周，因此无法评估24周后有自杀念头或行为的风险。

在所分析的数据中，自杀想法或行为的风险在药物之间通常是一致的。发现具有不同作用机制且适应症范围广泛的AED会增加患病风险，这表明该风险适用于用于任何适应症的所有AED。在所分析的临床试验中，该风险在年龄（5至100岁）之间没有显着变化。

表1通过指示显示了所有评估的AED的绝对和相对风险。

在癫痫症的临床试验中，自杀想法或行为的相对风险高于在精神病或其他疾病的临床试验中，但对于癫痫症和精神病指征，绝对风险差异相似。

任何考虑开处方Dilantin或任何其他AED的人都必须在自杀念头或行为的风险与未经治疗的疾病的风险之间取得平衡。开具AED的癫痫病和许多其他疾病本身与发病率和死亡率以及自杀念头和行为的风险增加有关。如果在治疗过程中出现自杀念头和行为，则处方者需要考虑在任何给定患者中这些症状的出现是否与所治疗的疾病有关。

应告知患者，其护理人员和家属，AED会增加自杀念头和行为的风险，并应告知需要警惕抑郁症的迹象和症状的出现或恶化，情绪或行为的任何异常变化，或自杀念头，行为或关于自我伤害的念头的出现。关注的行为应立即报告给医疗保健提供者。

严重的皮肤病反应

Dilantin可能导致严重的皮肤不良反应（SCAR），可能致命。苯妥英钠治疗的患者报告的反应包括毒性表皮坏死溶解症（TEN），史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS），急性全身性皮疹性脓疱病（AGEP）以及与嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应（DRESS） [请参阅警告和注意事项（5.4 ） ]。症状的发作通常在28天内，但可以在以后发生。除非出现明显的皮疹与药物无关，否则在出现皮疹的最初迹象时应停止使用Dilantin。如果体征或症状表明存在严重的皮肤不良反应，则不应恢复使用该药，应考虑替代疗法。如果发生皮疹，应评估患者的SCAR症状和体征。

对中国血统患者的研究发现，在使用卡马西平的患者中，发生SJS / TEN的风险与HLA-B * 1502（HLA B基因的遗传等位基因变体）的存在密切相关。有限的证据表明，HLA-B * 1502可能是亚洲血统患者服用其他与SJS / TEN相关的抗癫痫药物（包括苯妥英）的SJS / TEN发生的危险因素。对于HLA-B * 1502阳性的患者，应考虑避免使用苯妥英钠替代卡马西平。

HLA-B * 1502基因分型的使用具有重要的局限性，绝不能替代适当的临床警惕和患者管理。尚未研究过其他可能因素在SJS / TEN发生和发病中的作用，例如抗癫痫药（AED）剂量，依从性，合并用药，合并症和皮肤病学监测水平。

嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS）/多器官超敏反应的药物反应

据报道，服用抗癫痫药（包括狄兰汀）的患者出现嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS）的药物反应，也称为多器官超敏反应。其中一些事件是致命的或威胁生命的。 DRESS通常（尽管不是唯一）表现为发烧，皮疹，淋巴结病和/或面部肿胀，并伴有其他器官系统受累，例如肝炎，肾炎，血液学异常，心肌炎或有时类似于急性病毒感染的肌炎。嗜酸性粒细胞增多症经常存在。因为这种疾病的表达是可变的，所以可能涉及此处未提及的其他器官系统。重要的是要注意，即使皮疹不明显，也可能出现过敏的早期表现，例如发烧或淋巴结肿大。如果出现此类征兆或症状，应立即对患者进行评估。如果无法确定其他迹象或症状的病因，则应停用地兰汀。

过敏症

曾对苯妥英钠超敏反应的患者禁忌使用Dilantin和其他乙内酰脲[见禁忌症（4）和警告和注意事项（5.7） ] 。此外，在这些相同的患者中，考虑替代结构相似的药物，例如羧酰胺（例如卡马西平），巴比妥酸盐，琥珀酰亚胺和恶唑烷二酮（例如三甲二酮）。同样，如果患者或直系亲属对这些结构相似的药物有过敏反应史，请考虑使用狄兰汀的替代药物。

心脏效应

在以Dilantin治疗的患者中，报告了苯妥英推荐的剂量和水平以及苯妥英毒性相关的心动过缓和心脏骤停的病例[见剂量过量（10） ] 。关于心脏骤停的大多数报告发生在患有基础性心脏病的患者中。

血管性水肿

据报道，上市后使用狄兰汀治疗的患者出现血管性水肿。如果出现血管性水肿症状，例如面部，口周或上呼吸道肿胀，应立即停用地兰汀。如果无法建立明确的反应替代病因，应永久停用地兰汀。

肝损伤

狄兰汀已报道了急性肝毒性病例，包括罕见的急性肝衰竭病例。这些事件可能是DRESS频谱的一部分，也可能是孤立发生的事件[请参阅警告和注意事项（5.4） ] 。其他常见表现包括黄疸，肝肿大，血清转氨酶水平升高，白细胞增多和嗜酸性粒细胞增多。急性苯妥英钠肝毒性的临床病程从迅速恢复到致命结果不等。在这些具有急性肝毒性的患者中，应立即停用地兰汀，而不重新给药。

造血并发症

与地兰汀的给药有关的造血并发症有时是致命的。这些包括血小板减少症，白细胞减少症，粒细胞减少症，粒细胞缺乏症和全血细胞减少症，伴有或不伴有骨髓抑制。

有许多报告表明苯妥英钠与淋巴结病（局部或全身性）的发展之间存在关系，包括良性淋巴结增生，假性淋巴瘤，淋巴瘤和霍奇金病。尽管尚未建立因果关系，但淋巴结病的发生表明需要将这种疾病与其他类型的淋巴结病理加以区分。淋巴结受累可能伴有或不伴有DRESS的症状和体征[见警告和注意事项（5.4） ] 。

在所有淋巴结肿大病例中，都需要长期随访观察，应尽一切努力使用其他抗癫痫药来控制癫痫发作。

对维生素D和骨骼的影响

苯妥英钠在癫痫患者中的长期使用与骨矿物质密度降低（骨质减少，骨质疏松和骨软化症）和骨折有关。苯妥英钠诱导肝代谢酶。这可能会增强维生素D的代谢并降低维生素D的水平，这可能导致维生素D缺乏症，低血钙和低磷血症。应酌情考虑进行与骨相关的实验室和放射学检查以进行筛查，并根据既定指南启动治疗计划。

肾或肝功能障碍或低白蛋白血症

由于肾或肝病患者或低白蛋白血症患者的未结合苯妥英分数增加，因此应根据这些患者的未结合分数监测苯妥英血清水平。

紫癜加重

鉴于有关苯妥英钠与卟啉症加重的单独报道，在患有这种疾病的患者中应谨慎使用这种药物。

致畸性和对新生儿的其他危害

对孕妇服用地兰汀可能会造成胎儿伤害。产前暴露于苯妥英钠可能会增加先天性畸形和其他不良发育结果的风险[见特定人群的使用（8.1） ] 。

据报导，主要畸形（如口面部裂口和心脏缺损）的频率增加，以及胎儿乙内酰脲综合征的特征异常，包括畸形的颅骨和面部特征，指甲和手指发育不全，生长异常（包括小头畸形）和认知缺陷。由在怀孕期间单独服用苯妥英或与其他抗癫痫药合用的癫痫妇女所生的孩子。有几例恶性肿瘤的报道，包括神经母细胞瘤。

与子宫内苯妥英钠接触的新生儿可能发生与降低维生素K依赖性凝血因子水平有关的潜在威胁生命的出血性疾病。维生素K可以通过在分娩前向母亲和分娩后的新生儿服用维生素K来预防。

苯妥英钠的慢代谢者

已显示接受苯妥英钠治疗的人中有一小部分会缓慢代谢药物。酶供应有限和缺乏诱导作用可能导致新陈代谢缓慢；它似乎是由基因决定的。如果出现剂量相关中枢神经系统（CNS）毒性的早期迹象，应立即检查血清水平。

高血糖症

据报道，由于该药物对胰岛素释放的抑制作用而引起的高血糖症。苯妥英钠可能还会增加糖尿病患者的血糖水平。

血清苯妥英水平高于治疗范围

维持在治疗范围之上的苯妥英的血清水平可能产生被称为“妄想症”，“精神病”或“脑病”的混乱状态，或很少发生不可逆的小脑功能障碍和/或小脑萎缩。因此，在出现急性毒性的第一个迹象时，应立即检查血清水平。如果血清水平过高，则表明应降低苯妥英治疗的剂量。如果症状持续，建议终止治疗。

不良反应

标签上其他地方描述了以下严重不良反应：

• 退出突然发作，癫痫持续状态[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 自杀行为和想法[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 严重的皮肤病反应[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS）/多器官超敏反应的药物反应[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 过敏[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 心脏效应[请参阅警告和注意事项（5.6） ]
• 血管性水肿[请参阅警告和注意事项（5.7） ]
• 肝损伤[请参阅警告和注意事项（5.8） ]
• 造血并发症[请参阅警告和注意事项（5.9） ]
• 对维生素D和骨的影响[请参阅警告和注意事项（5.10） ]
• 卟啉症加重[请参阅警告和注意事项（5.12） ]
• 对新生儿的致畸性和其他危害[请参阅警告和注意事项（5.13） ]
• 高血糖[请参阅警告和注意事项（5.15） ]

在临床研究或上市后报告中发现了以下与使用Dilantin相关的不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

车身整体：在皮疹的形式过敏反应，很少更严重的形式和DRESS已经观察到，如血管神经性水肿具有[见警告和注意事项（5.3 ， 5.4 ， 5.7） ]。也有过敏反应的报道。

也有面部特征粗化，系统性红斑狼疮，结节性动脉炎和免疫球蛋白异常的报道。

消化系统：急性肝功能衰竭，中毒性肝炎，肝损伤，恶心，呕吐，便秘，嘴唇增大和牙龈增生。

血液和淋巴系统：与苯妥英钠给药有关的造血并发症，偶有致命性。这些包括血小板减少症，白细胞减少症，粒细胞减少症，粒细胞缺乏症和全血细胞减少症，伴有或不伴有骨髓抑制。尽管发生了巨细胞增多症和巨幼细胞性贫血，但这些情况通常对叶酸治疗有反应。淋巴结病包括良性淋巴结增生，假性淋巴瘤，淋巴瘤和霍奇金病已有报道[见警告和注意事项（5.9） ] 。

实验室检查异常：苯妥英钠可降低血清甲状腺激素（T4和T3）的浓度，有时伴随甲状腺刺激激素（TSH）的增加，但通常在没有临床甲状腺功能减退的情况下。对于地塞米松或甲吡酮试验，苯妥英钠可能也会产生低于正常值的现象。苯妥英钠可能导致血清葡萄糖水平升高[见警告和注意事项（5.15） ] ，碱性磷酸酶和γ-谷氨酰转肽酶（GGT）。

神经系统：苯妥英治疗最常见的不良反应是神经系统反应，通常与剂量有关。反应包括眼球震颤，共济失调，言语不清，协调能力下降，嗜睡和精神错乱。还观察到头晕，眩晕，失眠，短暂性神经紧张，运动性抽搐，感觉异常和头痛。苯妥英钠诱导的运动障碍也很少见，包括舞蹈病，肌张力障碍，震颤和星状，与吩噻嗪和其他抗精神病药诱导的运动障碍相似。小脑萎缩已有报道，在苯妥英水平升高和/或长期使用苯妥英的情况下更容易出现[见警告和注意事项（5.16） ] 。

在接受长期苯妥英治疗的患者中，主要是感觉性周围性多发性神经病。

皮肤和附属物：有时伴有发烧的皮肤病表现包括疤痕lat状或丝状皮疹。丝状皮疹（麻疹样）是最常见的。其他类型的皮炎很少见。其他可能致命的更严重形式包括大疱性，剥脱性或紫癜性皮炎，急性全身性皮炎性脓疱病，Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死[见警告和注意事项（5.3） ] 。也有关于多毛症和荨麻疹的报道。

特殊感觉：味觉改变，包括金属味。

泌尿生殖系统：佩罗尼氏病

药物相互作用

苯妥英广泛结合血浆蛋白，容易发生竞争性置换。苯妥英钠是通过肝细胞色素P450酶CYP2C9和CYP2C19代谢的，特别容易受到抑制性药物相互作用的影响，因为它会发生饱和代谢。抑制代谢可能会导致循环中苯妥英钠浓度显着增加，并增加药物毒性的风险。当怀疑药物相互作用时，建议监测苯妥英血清水平。

苯妥英钠是肝药物代谢酶的有效诱导剂。

影响苯妥英浓度的药物

表2包括影响苯妥英浓度的常见药物相互作用。但是，此列表并不旨在包含所有内容。应咨询有关药物的个人处方信息。

在苯妥英治疗的患者中添加或停用这些药物可能需要调整苯妥英剂量以达到最佳临床效果。

苯妥英钠影响的药物

表3列出了受苯妥英影响的常见药物相互作用。但是，此列表并不旨在包含所有内容。应咨询个别药品包装说明书。在与这些药物同时治疗期间苯妥英钠的添加或停用可能需要调整这些药物的剂量，以达到最佳的临床效果。

药物肠内喂养/营养制剂的相互作用

文献报道表明，接受肠内喂养准备和/或相关营养补充剂的患者苯妥英血清水平低于预期水平。因此建议不要将苯妥英与肠内喂养制剂同时服用。这些患者可能需要更频繁地监测血清苯妥英水平。

药物/实验室测试的相互作用

使用免疫分析方法测量血清苯妥英浓度时应小心。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕暴露登记

有一个怀孕暴露注册表可以监视怀孕期间接触抗癫痫药物（AED）（例如Dilantin）的妇女的妊娠结局。建议医师建议服用Dilantin的孕妇参加北美抗癫痫药物（NAAED）怀孕登记。可以通过拨打免费电话1-888-233-2334来完成，并且必须由患者自己完成。关于注册表的信息也可以在以下网站找到：http://www.aedpregnancyregistry.org/

风险摘要

在人类中，产前暴露于苯妥英钠可能会增加先天畸形和其他不良发育结果的风险。产前苯妥英钠暴露与严重畸形（包括口面部裂痕和心脏缺损）的发生率增加相关。此外，据报道，在单独或联合服用苯妥英钠的癫痫妇女所生的孩子中，胎儿乙内酰脲综合症，颅骨和面部畸形，指甲和趾甲发育不全，发育异常（包括小头畸形）和认知缺陷等异常情况也有所报道。在怀孕期间与其他抗癫痫药合用[参见数据] 。在母亲怀孕期间服用苯妥英钠的儿童中，有几例恶性肿瘤病例报道，包括神经母细胞瘤。

在临床相关剂量下，对怀孕的动物服用苯妥英钠会导致多种物种的胎儿畸形和其他发育毒性表现（包括胚胎胎儿死亡，生长障碍和行为异常）的发生率增加[参见数据]。

在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇风险

由于苯妥英钠药代动力学的改变，妊娠期癫痫发作频率可能增加。定期测量血清苯妥英钠浓度在孕妇的治疗中可能是有价值的，可以作为适当调整剂量的指南[见剂量和用法（ 2.3，2.7） ] 。但是，产后恢复原始剂量可能会被指示[见临床药理学（12.3） ]。

胎儿/新生儿不良反应

与子宫内苯妥英钠接触的新生儿可能发生与维生素K依赖性凝血因子水平降低有关的潜在威胁生命的出血性疾病。维生素K可以通过在分娩前向母亲和分娩后的新生儿服用维生素K来预防。

数据

人数据

荟萃分析使用来自已发表的观察性研究和注册表的数据，估计与对照组相比，产前苯妥英钠暴露儿童的任何重大畸形的风险增加约2.4倍。据报道，心脏缺损，面部裂痕和手指发育不全的风险增加。胎儿乙内酰脲综合征是先天性异常的一种模式，包括颅面异常，指甲和指骨发育不全，产前发作的生长缺陷和神经发育缺陷。

动物资料

在器官发生过程中向怀孕的大鼠，兔子和小鼠施用苯妥英钠会导致胚胎胎儿死亡，胎儿畸形和胎儿生长下降。在大鼠，兔子和小鼠中分别以低至100、75和12.5 mg / kg的剂量观察到畸形（包括颅面，心血管，神经，肢体和指趾异常）。

哺乳期

风险摘要

苯妥英钠是人乳中分泌的。应当考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对狄兰汀的临床需求以及狄兰汀或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

儿科用

最初为5毫克/千克/天，分为两或三等分剂量，随后的剂量个体化为每天最多300毫克。建议的每日维持剂量通常为4至8 mg / kg。 6岁以上的儿童和青少年可能需要最低成人剂量（300 mg /天） [参见剂量和用法（2.2） ] 。

老人用

苯妥英钠清除率倾向于随着年龄的增长而降低[见临床药理学（12.3） ] 。可能需要降低或降低频率[见剂量和用法（2.6） ] 。

肾和/或肝功能障碍或低白蛋白血症

肝脏是苯妥英钠生物转化的主要部位。肝功能受损的患者，老年患者或重病患者可能会出现中毒的早期迹象。

由于肾或肝病患者或低白蛋白血症患者的未结合苯妥英分数增加，因此对苯妥英血清水平的监测应基于这些患者的未结合百分数。

过量

小儿患者的致死剂量未知。成人的致死剂量估计为2至5克。最初的症状是眼球震颤，共济失调和构音障碍。其他体征包括震颤，反射亢进，嗜睡，言语不清，视力模糊，恶心和呕吐。患者可能会昏迷和降压。心动过缓和心脏骤停的报道[见警告和注意事项（5.6） ] 。死亡是由呼吸和循环系统压抑引起的。

关于苯妥英钠血清水平，个体之间存在明显差异，可能会发生毒性。眼球震颤在侧视时通常以20 mcg / mL出现，共济失调以30 mcg / mL出现。当血清浓度超过40 mcg / mL时会出现构音障碍和嗜睡，但据报道高达50 mcg / mL的浓度却没有毒性证据。已经服用了多达25倍的治疗剂量，以使血清浓度超过100 mcg / mL，并且完全恢复。已有不可逆的小脑功能障碍和萎缩的报道。

治疗：治疗是非特异性的，因为没有已知的解毒剂。

应当仔细观察呼吸和循环系统的充分性，并采取适当的支持措施。可以考虑进行血液透析，因为苯妥英钠未完全结合血浆蛋白。全交换输血已用于治疗小儿患者的严重中毒。

在急性过量时，应牢记其他中枢神经系统抑制剂（包括酒精）的可能性。

Dilantin说明

地兰汀（苯妥英钠）在化学结构上与巴比妥类药物有关，但具有五元环。化学名称为5,5-二苯基-2,4咪唑烷二酮，具有以下结构式：

每个口服的30 mg Dilantin-（延长的苯妥英钠胶囊，USP）含有30 mg苯妥英钠，USP。还含有乳糖一水合物，NF；糖果糖，NF；美国滑石粉;和硬脂酸镁，NF。胶囊壳的瓶盖和瓶身成分中含有二氧化钛（瓶盖和瓶身）；明胶（帽子和身体）； D＆C黄色10号（盖帽）； FD＆C红色3号（盖帽）。产品体内性能的特点是吸收速度缓慢且扩展，预计在4至12小时内达到峰值血药浓度，而提示药苯妥英钠胶囊（USP）则具有快速吸收，预计在1½至3小时内达到峰值血药浓度。

每100毫克地兰汀-100毫克（口服苯妥英钠胶囊，美国药典）含有100毫克苯妥英钠。还含有乳糖一水合物，NF；糖果糖，NF；美国滑石粉;和硬脂酸镁，NF。胶囊主体包含二氧化钛USP和明胶NF。胶囊盖包含FD＆C红色28号； FD＆C黄色6号；和明胶NF。产品体内性能的特点是吸收速度缓慢且扩展，预计在4至12小时内达到峰值血药浓度，而提示药苯妥英钠胶囊（USP）则具有快速吸收，预计在1½至3小时内达到峰值血药浓度。

Dilantin-临床药理学

作用机理

苯妥英钠发挥其治疗作用的确切机制尚未确定，但被认为涉及膜钠通道的电压依赖性阻断，从而导致持续的高频神经元放电减少。

药代动力学

吸收性

For Dilantin capsules, peak serum levels occur 4 to 12 hours after administration. Steady-state therapeutic levels are achieved at least 7 to 10 days (5–7 half-lives) after initiation of therapy with recommended doses of 300 mg/day. When serum level determinations are necessary, they should be obtained at least 5–7 half-lives after treatment initiation, dosage change, or addition or subtraction of another drug to the regimen so that equilibrium or steady-state will have been achieved.

分配

Phenytoin is extensively bound to serum plasma proteins.

消除

The plasma half-life in man after oral administration of phenytoin averages 22 hours, with a range of 7 to 42 hours.

代谢

Phenytoin is metabolized by hepatic cytochrome P450 enzymes CYP2C9 and CYP2C19. Because phenytoin is hydroxylated in the liver by an enzyme system which is saturable at high serum levels, small incremental doses may increase the half-life and produce very substantial increases in serum levels, when these are in the upper range. The steady-state level may be disproportionately increased, with resultant intoxication, from an increase in dosage of 10% or more.

In most patients maintained at a steady dosage, stable phenytoin serum levels are achieved. There may be wide interpatient variability in phenytoin serum levels with equivalent dosages. Patients with unusually low levels may be noncompliant or hypermetabolizers of phenytoin. Unusually high levels result from liver disease, variant CYP2C9 and CYP2C19 alleles, or drug interactions which result in metabolic interference. The patient with large variations in phenytoin serum levels, despite standard doses, presents a difficult clinical problem. Serum level determinations in such patients may be particularly helpful. As phenytoin is highly protein bound, free phenytoin levels may be altered in patients whose protein binding characteristics differ from normal.

Excretion

Most of the drug is excreted in the bile as inactive metabolites which are then reabsorbed from the intestinal tract and excreted in the urine. Urinary excretion of phenytoin and its metabolites occurs partly with glomerular filtration but, more importantly, by tubular secretion.

Specific Populations

Age: Geriatric Population:

Phenytoin clearance tends to decrease with increasing age (20% less in patients over 70 years of age relative to that in patients 20 to 30 years of age). Since phenytoin clearance is decreased slightly in elderly patients, lower or less frequent dosing may be required [see Dosage and Administration (2.6) ].

Sex/Race:

Gender and race have no significant impact on phenytoin pharmacokinetics.

Renal or Hepatic Impairment :

Increased fraction of unbound phenytoin in patients with renal or hepatic disease, or in those with hypoalbuminemia has been reported.

怀孕：

It has been reported in the literature that the plasma clearance of phenytoin generally increased during pregnancy, reached a peak in the third trimester and returned to the level of pre-pregnancy after few weeks or months of delivery.

Drug Interaction Studies

Phenytoin is metabolized by hepatic cytochrome P450 enzymes CYP2C9 and CYP2C19. Phenytoin is a potent inducer of hepatic drug-metabolizing enzymes [see Drug Interactions (7.1 , 7.2) ] .

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

Carcinogenesis [see Warnings and Precautions (5.9) ]

In carcinogenicity studies, phenytoin was administered in the diet to mice (10, 25, or 45 mg/kg/day) and rats (25, 50, or 100 mg/kg/day) for 2 years. The incidences of hepatocellular tumors were increased in male and female mice at the highest dose. No increases in tumor incidence were observed in rats. The highest doses tested in these studies were associated with peak serum phenytoin levels below human therapeutic concentrations.

In carcinogenicity studies reported in the literature, phenytoin was administered in the diet for 2 years at doses up to 600 ppm (approximately 160 mg/kg/day) to mice and up to 2400 ppm (approximately 120 mg/kg/day) to rats. The incidences of hepatocellular tumors were increased in female mice at all but the lowest dose tested. No increases in tumor incidence were observed in rats.

Mutagenesis

Phenytoin was negative in the Ames test and in the in vitro clastogenicity assay in Chinese hamster ovary (CHO) cells.

In studies reported in the literature, phenytoin was negative in the in vitro mouse lymphoma assay and the in vivo micronucleus assay in mouse. Phenytoin was clastogenic in the in vitro sister chromatid exchange assay in CHO cells.

Fertility

Phenytoin has not been adequately assessed for effects on male or female fertility.

How Supplied/Storage and Handling

How Supplied

Dilantin (extended phenytoin sodium capsules, USP) is supplied as follows:

Dilantin 30 mg extended capsules are available as a size 4 hemispherical Coni-Snap capsule with a white opaque body and pale pink opaque cap containing a white powder. Capsule is imprinted with black rectified radial print, "PD" on cap and "Dilantin 30 mg" on body.

Dilantin 100 mg extended capsules are available as hard, filled No. 3 capsules containing a white powder. The medium orange cap having "PD" printed in black ink and the white, opaque body having "Dilantin" over "100 mg" printed in black ink.

Storage and Handling

Store at 20 to 25°C (68 to 77°F) [See USP Controlled Room Temperature]. Preserve in tight, light-resistant containers.防潮。

Patient Counseling Information

劝告患者阅读FDA批准的患者标签（用药指南）。

Administration Information

Advise patients taking phenytoin of the importance of adhering strictly to the prescribed dosage regimen, and of informing the physician of any clinical condition in which it is not possible to take the drug orally as prescribed, eg, surgery, etc.

Advise patients not to use capsules which are discolored.

Withdrawal of Antiepileptic Drugs

Advise patients not to discontinue use of Dilantin without consulting with their healthcare provider. Dilantin should normally be gradually withdrawn to reduce the potential for increased seizure frequency and status epilepticus [see Warnings and Precautions (5.1) ] .

Suicidal Ideation and Behavior

Counsel patients, their caregivers, and families that AEDs, including Dilantin, may increase the risk of suicidal thoughts and behavior and advise them of the need to be alert for the emergence or worsening of symptoms of depression, any unusual changes in mood or behavior, or the emergence of suicidal thoughts, behavior, or thoughts about self-harm. Behaviors of concern should be reported immediately to healthcare providers [see Warnings and Precautions (5.2) ] .

Serious Dermatologic Reactions

Advise patients of the early signs and symptoms of severe cutaneous adverse reactions and to report any occurrence immediately to a physician [see Warnings and Precautions (5.3) ] .

Potential Signs of Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS) and Other Systemic Reactions

Advise patients of the early toxic signs and symptoms of potential hematologic, dermatologic, hypersensitivity, or hepatic reactions. These symptoms may include, but are not limited to, fever, sore throat, rash, ulcers in the mouth, easy bruising, lymphadenopathy, facial swelling, and petechial or purpuric hemorrhage, and in the case of liver reactions, anorexia, nausea/vomiting, or jaundice. Advise the patient that, because these signs and symptoms may signal a serious reaction, that they must report any occurrence immediately to a physician. In addition, advise the patient that these signs and symptoms should be reported even if mild or when occurring after extended use [see Warnings and Precautions (5.3 , 5.4 , 5.5 , 5.8 , 5.9) ] .

Cardiac Effects

Counsel patients that cases of bradycardia and cardiac arrest have been reported, both at recommended phenytoin doses and levels, and in association with phenytoin toxicity. Patients should report cardiac signs or symptoms to their healthcare provider [see Warnings and Precautions (5.6) and Overdosage (10) ] .

Angioedema

Advise patients to discontinue Dilantin and seek immediate medical care if they develop signs or symptoms of angioedema, such as facial, perioral, or upper airway swelling [see Warnings and Precautions (5.7) ] .

Effects of Alcohol Use and Other Drugs and Over-the-Counter Drug Interactions

Caution patients against the use of other drugs or alcoholic beverages without first seeking their physician's advice [Drug Interactions (7.1, 7.2)] .

Inform patients that certain over-the-counter medications (eg, antacids, cimetidine, and omeprazole), vitamins (eg, folic acid), and herbal supplements (eg, St. John's wort) can alter their phenytoin levels.

高血糖症

Advise patients that Dilantin may cause an increase in blood glucose levels [see Warnings and Precautions (5.15) ] .

Gingival Hyperplasia

Advise patients of the importance of good dental hygiene in order to minimize the development of gingival hyperplasia and its complications.

Neurologic Effects

Counsel patients that Dilantin may cause dizziness, gait disturbance, decreased coordination and somnolence. Advise patients taking Dilantin not to drive, operate complex machinery, or engage in other hazardous activities until they have become accustomed to any such effects associated with Dilantin.

Use in Pregnancy

Inform pregnant women and women of childbearing potential that use of Dilantin during pregnancy can cause fetal harm, including an increased risk for cleft lip and/or cleft palate (oral clefts), cardiac defects, dysmorphic skull and facial features, nail and digit hypopla