加比特利描述

Gabitril®（噻加宾盐酸盐）可作为2毫克，4毫克，12毫克和16个毫克片剂用于口服给药的药物抗癫痫。它的化学名称是（-）-（R）-1- [4,4-双（3-甲基-2-噻吩基）-3-丁烯基]盐酸盐酸，其分子式为C 20 H 25 NO 2 S 2 HCl，其分子量为412.0。盐酸替加滨是白色至灰白色，无味的结晶性粉末。不溶于庚烷，微溶于水，溶于碱水溶液。结构式为：

非活性成分

加比特利片剂含有以下非活性成分：抗坏血酸，胶体二氧化硅，交聚维酮，氢化植物油蜡，羟丙基纤维素，羟丙甲纤维素，乳糖，硬脂酸镁，微晶纤维素，预胶化淀粉，硬脂酸和二氧化钛。

此外，单个平板电脑还包含：

2毫克片剂：FD＆C黄色6号。

4毫克片剂：D＆C 10号黄色。

12毫克片剂：D＆C黄色10号和FD＆C蓝色1号。

16毫克片剂：FD＆C蓝色2号。

Gabitril-临床药理学

作用机理

tiagabine发挥抗癫痫作用的确切机制尚不清楚，尽管据信它与体外实验中证明的增强中枢神经主要抑制神经递质γ氨基丁酸（GABA）活性的能力有关。系统。这些实验表明，tiagabine与与GABA吸收载体相关的识别位点结合。人们认为，通过这种作用，替加滨可以阻止GABA被突触前神经元吸收，从而使更多的GABA可用于突触后细胞表面的受体结合。对于突触体，神经元细胞培养物和神经胶质细胞培养物，已显示出对GABA吸收的抑制作用。在大鼠来源的海马切片中，替加滨已显示出可延长GABA介导的突触后抑制潜能。替加滨增加了ED 50和ED 85剂量的大鼠苍白球，腹侧苍白球和黑质细胞外空间中可用的GABA量，以抑制戊四氮（PTZ）引起的强直性癫痫发作。这表明替加滨可以阻止神经冲动的传播，而神经冲动是通过GABA刺激作用引起癫痫发作的。

Tiagabine已在几种癫痫发作动物模型中显示出功效。它有效抵抗小鼠和大鼠皮下PTZ诱发的癫痫的强直期，小鼠惊厥性DMCM诱发的癫痫发作，易发基因癫痫的大鼠（GEPR）的听觉性癫痫发作以及大鼠的杏仁核样癫痫发作。 Tiagabine对大鼠最大的电击发作几乎没有疗效，对皮下PTZ引起的小鼠阵挛性癫痫发作，小鼠由微毒素引起的强直性癫痫发作，大鼠的双小分子诱导的癫痫发作和光敏狒狒的光化性癫痫发作仅部分有效。 Tiagabine产生针对PTZ和DMCM引起的惊厥的双相剂量反应曲线，在高剂量下其效力减弱。

根据体外结合研究，替加宾滨不会明显抑制多巴胺，去甲肾上腺素，5-羟色胺，谷氨酸或胆碱的摄取，并且与多巴胺D1和D2，毒蕈碱，5-羟色胺5HT1A，5HT2和5HT3，β-1几乎没有结合。和2个肾上腺素，α-1和α-2肾上腺素，组胺H2和H3，腺苷A1和A2，鸦片μ和K1，鸦片NMDA和GABAA受体（100 µM）。它还对钠或钙通道缺乏明显的亲和力。 Tiagabine与组胺H1、5-羟色胺5HT1B，苯二氮卓和氯离子通道受体的结合浓度是抑制GABA吸收的20到400倍。

药代动力学

Tiagabine被很好地吸收，食物会减慢吸收速度，但不会改变吸收程度。在正常志愿者中，替加滨的消除半衰期为7至9小时。在癫痫临床试验中，大多数患者正在接受肝酶诱导剂（例如，卡马西平，苯妥英钠，奎尼酮和苯巴比妥）。诱导型患者的药代动力学特征与非诱导型人群显着不同（请参见注意事项，一般，在非诱导型患者中使用）。替加宾的全身清除率约高60％，导致血浆浓度明显降低，消除半衰期为2至5小时。考虑到清除率的这种差异，诱导人群中32 mg /天剂量后的全身暴露量有望与非诱导人群中12 mg /天剂量后的全身暴露量相当。类似地，预期诱导人群中56 mg /天的剂量后的全身暴露与非诱导人群中22 mg /天的剂量后的全身暴露相当。

吸收和分布： tiagabine的吸收迅速，在禁食状态下口服约45分钟后，血浆峰值浓度出现。 Tiagabine几乎被完全吸收（> 95％），绝对口服生物利用度约为90％。高脂肪餐会降低速率（平均T max延长至2.5小时，平均C max降低约40％），但不会增加替加滨的吸收程度（AUC）。在所有的临床试验中，替加滨都随餐服用。

tiagabine的药代动力学在2至24 mg的单剂量范围内呈线性关系。多次给药后，在2天内达到稳定状态。

替加宾碱在10 ng / mL至10,000 ng / mL的浓度范围内与人血浆蛋白（主要与血清白蛋白和α1酸性糖蛋白）结合96％。尽管目前尚不清楚替加滨血浆浓度与临床反应之间的关系，但在对照临床试验中，以30至56 mg /天的剂量观察到的谷血浆浓度在<1 ng / mL至234 ng / mL的范围内。

代谢和消除：尽管尚未完全阐明替加宾的代谢，但体内和体外研究表明，已在人体内鉴定出至少两种替加宾的代谢途径：1）噻吩环氧化导致形成5-氧-替加滨2）葡萄糖醛酸化。 5-氧-tiagabine代谢产物对tiagabine的药理活性没有帮助。

根据体外数据，尽管未排除CYP 1A2，CYP 2D6或CYP 2C19对tiagabine代谢的贡献，但tiagabine可能主要由肝细胞色素P450（CYP 3A）的3A亚型代谢。

约2％的替加宾碱口服剂量不变地排泄，剩余剂量的25％和63％分别作为代谢产物排泄到尿液和粪便中，其中至少2种尚未被鉴定。在健康受试者中，平均全身血浆清除率为109 mL / min（CV = 23％），替加滨的平均消除半衰期为7至9小时。与未诱发的癫痫患者相比，肝酶诱发的癫痫患者的消除半衰期降低了50％至65％。

观察到对替加滨的药代动力学有昼夜影响。晚上的平均稳态Cmin值比早上低40％。与早间服药后的AUC相比，晚间服药后的Tiagabine稳态AUC值也降低了15％。

特殊人群

肾功能不全：肾功能正常（肌酐清除率> 80 mL / min）的受试者和轻度（肌酐清除率40至80 mL / min），中度（肌酐清除率20至39）的受试者的总和未结合的替加滨的药代动力学相似。 mL / min）或严重（肌酐清除率5至19 mL / min）肾功能不全。在需要血液透析的肾衰竭患者中，总的和未结合的替加滨的药代动力学也不受影响。

肝功能不全：在中度肝功能不全（Child-Pugh B级）患者中，未结合的替加滨的清除率降低了约60％。与肝功能正常的患者相比，肝功能受损的患者可能需要减少初始剂量和维持剂量的替加滨和/或更长的给药间隔（请参阅注意事项）。

老年：替加滨的药代动力学特征在健康的老年人和健康的年轻人中相似。

儿科：尚未对12岁以下患者进行充分且对照良好的临床试验中的Tiagabine进行研究。在25例儿童中，单位面积或每公斤Tiagabine的表观清除率和分布体积相当相似（年龄：3岁到10岁）以及成年人服用酶诱导的抗癫痫药（[AED]，例如卡马西平或苯妥英钠）。在服用非诱导性AED的儿童（例如丙戊酸）中，基于体重和体表面积的替加滨的清除率分别比非诱导性癫痫成人高2倍和1.5倍。

性别，种族和香烟吸烟：未进行具体的药代动力学研究来研究性别，种族和吸烟对替加滨的处置的影响。然而，回顾性药代动力学分析表明，调整体重后，男性和女性中替加滨的清除率在临床上没有重要的区别。人群药代动力学分析表明，在癫痫的高加索人（N = 463），黑人（N = 23）或西班牙裔（N = 17）患者中，替加比滨清除率值无显着差异，并且烟草使用对替加巴滨清除率值无显着影响。

与其他抗癫痫药的相互作用：替加滨的清除率受肝酶诱导抗癫痫药共同给药的影响。与未接受这种治疗的患者相比，一直服用肝酶诱导药物（如卡马西平，苯妥英钠，奎尼酮和苯巴比妥）的患者中的Tiagabine清除速度更快（请参见预防措施，药物相互作用）。

与其他药物的相互作用：请参见预防措施，药物相互作用。

临床研究

在3项多中心，双盲，安慰剂对照，平行组的临床试验中，对769例难治性部分性癫痫发作的患者进行了至少1例肝病治疗，研究了Gabitril作为辅助治疗（与其他抗癫痫药一起使用）的有效性。酶诱导抗癫痫药（AED），以及两项针对90位患者的安慰剂对照的交叉研究。在平行组试验中，患者至少有六次复杂的部分性癫痫病史（研究1和研究2，美国研究），或至少有六种任何类型的部分性癫痫病史（研究3，欧洲研究），单独或联合发生。尽管接受一种或多种治疗浓度的AED，但在首次研究访视前的8周内没有发生任何其他类型的癫痫发作。

在前两项研究中，主要方案指定的结局指标是治疗期间4周复杂部分性发作（CPS）率相对于基线的中位数降低。在第三项研究中，方案指定的主要结局指标是治疗期间所有部分性癫痫发作的4周癫痫发作率均比基线降低50％或更多的患者比例。以下给出的结果包括每个研究中复杂的部分发作和意向治疗人群的所有部分发作的数据（所有接受至少一剂治疗和至少一项发作评估的患者）。

研究1是一项双盲，安慰剂对照，平行组试验，比较了Gabitril 16 mg /天，Gabitril 32 mg /天，Gabitril 56 mg /天和安慰剂。研究药物一天四次给药。在预期的基线期12周后，将患者随机分为上述四个治疗组之一。 16周治疗阶段包括4周滴定期，然后是12周固定剂量期，在此期间，伴随的AED剂量保持恒定。与安慰剂相比，评估了合并的32和56 mg / day组的主要结局。

研究2是一项双盲，安慰剂对照，平行组试验，包括8周的基线阶段和12周的治疗阶段，其中前4周为滴定期，后8周为固定剂量-剂量期。这项研究将Gabitril 16 mg BID和8 mg QID与安慰剂进行了比较。协议指定的主要结局指标针对接受Gabitril治疗的各组分别进行评估。

下表显示了这两个试验的分析结果。

* p <0.05
†未评估统计学意义的减少百分比中位数。

* p <0.027，由于进行多次比较，具有统计学意义。
†未评估统计学意义的减少百分比中位数。

图1-4显示了三项安慰剂对照辅助研究中所有基线癫痫发作率相对于基线的减少百分比至少与Y轴上指示的百分比相同的患者比例（X轴）（研究1、2和3）。 Y轴上的正值表示相对于基线有所改善（即癫痫发作率降低），而负值表示较基线较差（即癫痫发作率增加）。因此，在这种类型的显示器中，用于有效治疗的曲线向安慰剂曲线的左侧移动。

图1表明，与研究1的安慰剂组相比，加比特利32 mg和56 mg联合治疗组的癫痫发作降低率达到特定水平的患者比例一直较高。例如，图1表明，约24％的癫痫发作接受Gabitril治疗的患者减少50％或更多，相比之下，安慰剂组减少4％。

图1：研究1

图2还显示了研究1的结果，该研究是按治疗组进行的剂量反应研究，未合并Gabitril剂量组。图2表示了三个盖比特利组之间的剂量反应关系。随着Gabitril剂量的增加，所有部分癫痫发作率均达到特定水平降低的患者比例一直较高。例如，图2表明，安慰剂组中约4％的患者所有部分癫痫发作率降低了50％或更高，而Gabitril 16 mg / day组为10％，Gabitril 32 mg为21％ /天组和30％的Gabitril 56 mg /天组。

图2：研究1

图3表明，服用Gabitril的患者实现部分癫痫发作任何特定水平的降低的比例始终高于研究2中服用安慰剂的患者的比例（研究2将安慰剂与Gabitril的剂量比较为32 mg /天; Gabitril组之一接受8毫克的QID，另一组卡比特利则接受16毫克的BID。例如，图3表明，安慰剂组中约7％的患者部分性癫痫发作率降低了50％或更高，而Gabitril 8 mg QID组中约23％的患者和安慰剂组中约28％的患者Gabitril 16 mg BID组。

图3：研究2

研究3是一项双盲，安慰剂对照，平行组试验，该试验将Gabitril 10 mg TID（N = 77）与安慰剂（N = 77）进行了比较。在该试验中，在12周的基线期中对患者进行前瞻性随访，然后在18周的治疗期中将患者随机分配接受研究药物。在治疗的前6周（滴定期）中，将患者滴定至30 mg /天，然后在12周的固定剂量期内维持该剂量。协议规定的主要结局指标（部分癫痫发作率比基线降低至少50％的患者比例）未达到统计学意义。但是，进行了4周部分癫痫发作率相对于基线的中位数降低（以上针对研究1和研究2进行的分析），结果显示，与安慰剂相比，所有部分和复杂的部分癫痫发作率都有统计学意义的改善（表3）。 ）：

* p <0.05
†未评估统计学意义的减少百分比中位数。
•安慰剂和Gabitril分别为N = 72和75。

图4表明在研究3中，服用Gabitril的患者癫痫发作活动达到任何特定水平的患者比例始终高于服用安慰剂的患者。例如，图4表明，安慰剂组中约5％的患者经历了癫痫发作。与Gabitril组中约10％的患者相比，他们的部分癫痫发作率降低了50％或更多。

图4：研究3

检验Gabitril有效性的其他两项安慰剂对照试验是小型交叉试验（N = 46和44）。两项试验都包括一个开放的筛选阶段，在此阶段将患者滴定至最佳剂量，然后再用该剂量治疗4周。在开放期之后，患者被随机分配到两个盲法治疗序列之一（Gabitril，然后是安慰剂或安慰剂，然后是Gabitril）。双盲阶段包括两个治疗阶段，每个阶段持续7周（两个阶段之间有3周的冲刷时间）。结局指标是安慰剂和Gabitril治疗期之间在4周复杂的部分和全部癫痫发作率中的患者差异。两项研究中癫痫发作率的降低均具有统计学意义。

加比特利的适应症和用法

加比特利（盐酸替加滨）在成人和部分发作的12岁及12岁以上儿童中被认为是辅助治疗。

禁忌症

对于对这种药物或其成分有超敏反应的患者，禁忌使用Gabitril。

警告事项

无癫痫病患者的癫痫发作：上市后的报告显示，使用加比特利与无癫痫病患者的新发作和癫痫持续状态有关。剂量可能是癫痫发作的重要诱因，尽管据报道每日服用Gabitril剂量低至4 mg / day的患者发生癫痫发作。在大多数情况下，患者正在使用被认为可降低癫痫发作阈值的药物（抗抑郁药，抗精神病药，兴奋剂，麻醉药）。即使在事先稳定给药一段时间后，一些癫痫发作也会在剂量增加时发生。

当前用于治疗癫痫症的标签中的Gabitril剂量建议是基于12岁及以上的部分癫痫患者的使用，其中大多数患者正在服用诱导酶的抗癫痫药（AED；例如卡马西平，苯妥英钠，奎尼酮和苯巴比妥）通过诱导新陈代谢降低Gabitril的血浆水平。在没有酶诱导抗癫痫药的情况下使用加比特利，其血液水平大约是当前剂量建议所依据的研究中所达到的血液水平的两倍（参见剂量和管理）。

除作为成人和部分12岁以上儿童癫痫的辅助治疗以外，尚未确定Gabitril的安全性和有效性。

在接受Gabitril治疗时出现癫痫发作的非癫痫患者中，应停用Gabitril，并对患者进行潜在的癫痫发作评估。

癫痫发作和癫痫持续状态的一些已知Gabitril过量（见发生药物过量）。

自杀行为和观念：包括Gabitril在内的抗癫痫药（AED）会增加服用这些药物用于任何适应症的患者发生自杀念头或行为的风险。应监测接受任何AED治疗的任何适应症患者的抑郁症，自杀念头或行为和/或情绪或行为的任何异常变化的出现或恶化。

对199种安慰剂对照的11种不同AED的临床试验（单一疗法和辅助疗法）的汇总分析显示，随机分配到其中一种AED的患者发生自杀的风险约为两倍（调整后相对风险1.8，95％CI：1.2，2.7）。与随机接受安慰剂的患者相比。在这些中位治疗时间为12周的试验中，在27,863例接受AED治疗的患者中，自杀行为或意念的估计发生率为0.43％，相比之下，在1,029例接受安慰剂治疗的患者中，自杀行为或意念的发生率为0.24％，增加了约一倍。每530名接受治疗的患者有自杀念头或行为。在试验中，接受药物治疗的患者中有四种自杀，而在接受安慰剂治疗的患者中没有自杀，但是数量太少，无法得出有关药物对自杀影响的任何结论。

最早在开始使用AED进行药物治疗后一周，就观察到AED产生自杀念头或行为的风险增加，并且一直持续到所评估的治疗期间。因为分析中包括的大多数试验都没有超过24周，所以无法评估24周后有自杀念头或行为的风险。

在所分析的数据中，自杀想法或行为的风险在药物之间通常是一致的。发现不同作用机制的AED和跨一系列适应症增加的风险提示，该风险适用于任何适应症的所有AED。在所分析的临床试验中，该风险因年龄（5-100岁）而没有显着变化。

表4通过指示显示了所有评估的AED的绝对和相对风险。

在癫痫症的临床试验中，自杀想法或行为的相对风险高于在精神病或其他疾病的临床试验中，但对于癫痫症和精神病指征，绝对风险差异相似。

任何考虑开具Gabitril或任何其他AED处方的人都必须权衡自杀念头或行为的风险与未治疗疾病的风险。开具AED的癫痫病和许多其他疾病本身与发病率和死亡率以及自杀念头和行为的风险增加有关。如果在治疗期间出现自杀念头和行为，则处方者需要考虑在任何给定患者中这些症状的出现是否与所治疗的疾病有关。

应告知患者，其护理人员和家属，AED会增加自杀念头和行为的风险，并应告知需要警惕抑郁症的迹象和症状的出现或恶化，情绪或行为的任何异常变化，或自杀念头，行为或关于自我伤害的念头的出现。关注的行为应立即报告给医疗保健提供者。

癫痫发作的戒断：通常，由于可能增加癫痫发作的频率，因此不应突然停用抗癫痫药。在一项安慰剂对照，双盲，剂量反应研究（《临床研究》中描述的研究1）中，部分旨在研究Gabitril引起抽搐发作的能力，该研究药物在16周后的4周内逐渐缩小数周的治疗。将患者在这4周戒断期内的癫痫发作频率与基线癫痫发作频率（研究药物之前）进行比较。对于每种部分性癫痫发作类型，对于所有部分性癫痫发作类型的组合，以及对于第二次全身性强直阵挛性癫痫发作，在三个Gabitril组的戒断期间，其癫痫发作频率增加的患者多于安慰剂组。癫痫发作频率的增加不受剂量影响。除非有安全方面的考虑要求更快撤药，否则应逐渐撤出Gabitril，以最大程度地减少癫痫发作频率的可能性。

认知/神经精神疾病不良事件：最经常与使用Gabitril相关的不良事件与中枢神经系统有关。其中最重要的可分为两大类：1）注意力不集中，言语或语言问题以及混乱（对思维过程的影响）； 2）嗜睡和疲劳（对意识水平的影响）。这些事件多数为轻度至中度。在受控的临床试验中，这些事件导致6％（494例31）的患者停用Gabitril的治疗，而安慰剂治疗组则为2％（275例5的）。在对照试验中，总共有1.6％（494例中的8例）接受Gabitril治疗的患者因这些事件的发生而住院，而安慰剂治疗的患者为0％。其中一些事件与剂量有关，通常在初始滴定期间开始。

据报道，有脑电图上有尖峰和波放电史的患者其与这些认知/神经精神病学事件相关的脑电图异常加剧。在某些情况下，这增加了这些临床事件可能是潜在的癫痫发作活动的表现的可能性（请参见预防措施，实验室测试，EEG ）。在有认知/神经精神病学事件的脑电图上出现尖峰和波状放电的案例中，患者通常继续使用替加滨，但需要调整剂量。

此外，有上市后报道出现认知/神经精神症状的患者，其中一些伴有脑电图异常，如广泛性的尖峰和波活动，据报道为非惊厥性癫痫持续状态。一些报告描述了降低剂量或停用Gabitril后的恢复。

癫痫持续状态：在三项双盲，安慰剂对照，平行组研究（研究1、2和3）中，接受治疗的患者中任何类型的癫痫持续状态（简单，复杂或全身性强直阵挛）的发生率加比特利为0.8％（494名患者中的4名），而接受安慰剂的为0.7％（275名患者中的2名）。在所有癫痫研究（对照和非对照）中，接受Gabitril治疗的患者中，有5％患有某种形式的癫痫持续状态。在5％的患者中，有57％的患者经历了复杂的部分癫痫持续状态。癫痫持续状态的关键危险因素是既往史。 33％的具有癫痫持续状态病史的患者在接受Gabitril治疗期间复发。因为没有足够的关于未接受Gabitril治疗的类似癫痫患者的癫痫持续状态发生率的足够信息，所以无法说明Gabitril治疗与癫痫持续状态的发生率高低有关比未使用Gabitril进行治疗的类似人群预期发生的情况要多。

癫痫猝死（SUDEP）：在25.31名癫痫患者（3831病人-年）中，在替加比滨的临床发展过程中，共有10例突然意外死亡。

这表示每位患者每年0.0026例死亡。该比率在未接受Gabitril的癫痫患者的猝死和意外死亡发生率的估计范围内（一般癫痫人群的0.0005至0.003至0.004的临床试验人群） Gabitril（难治性癫痫患者的0.005）。接受Gabitril的患者中估计的SUDEP率也与接受其他化学上与Gabitril不相关的抗癫痫药的患者所观察到的相似，这些抗癫痫药大约在同一时间在相似的人群中进行了临床测试。该证据表明SUDEP比率反映的是人口比率，而不是药物作用。

预防措施

一般

在非诱导型患者中的使用：接受至少一种伴随酶诱导的抗癫痫药（AED）的癫痫病患者，几乎所有的Gabitril经验均已获得，这可降低替加滨的血浆水平。在非诱发性患者中使用时需要较低剂量的Gabitril。与诱导患者相比，这些患者可能还需要更慢的Gabitril滴定速度（请参见剂量和管理）。应考虑同时服用诱导剂和非诱导剂（例如卡马西平和丙戊酸盐）的患者被诱导。不接受肝酶诱导剂的患者称为非诱导患者。

全身无力：中度失能全身乏力有报道继2531（约1％）癫痫患者28 Gabitril的管理。在降低剂量或停用卡比特利后，在所有情况下均无力缓解。

在眼睛和其他含有黑色素的组织中的结合：当狗接受单剂量的放射性标记的替加滨时，有证据表明在3周后（在最近的时间点测量）视网膜和葡萄膜有残余结合。尽管未直接测量，但建议使用黑色素结合。尚无可用的检测方法来检测替加滨与含黑色素的组织结合的潜在不良后果（如果有）的能力，并且在Gabitril的临床开发过程中没有系统地监测相关的眼科变化。但是，对替加滨的长期（至一年）毒理学研究表明，没有与治疗有关的检眼镜变化，对肉眼进行宏观和微观检查均无明显意义。因此，尽管没有针对定期眼科监测的具体建议，但开药者应意识到长期眼科影响的可能性。

在肝功能不全患者中的使用：由于在患有肝病的患者中tiagabine的清除率降低，因此这些患者可能需要减少剂量。

严重皮疹：在该产品的上市前临床测试中，有4位接受替加滨治疗的患者出现了严重皮疹。在两名患者中，皮疹被描述为斑丘疹。在其中一种被描述为囊泡性；在第四例中，诊断为史蒂文斯·约翰逊综合症。在这4例病例中，没有一个可以肯定的是替加滨是皮疹的主要或什至起因。 Nevertheless, drug associated rash can, if extensive and serious, cause irreversible morbidity, even death.

给患者的信息

Patients should be informed of the availability of a Medication Guide, and they should be instructed to read it prior to taking Gabitril. The complete text of the Medication Guide is provided at the end of this labeling.

Suicidal Thinking and Behavior: Patients, their caregivers, and families should be counseled that AEDs, including Gabitril, may increase the risk of suicidal thoughts and behavior and should be advised of the need to be alert for the emergence or worsening of symptoms of depression, any unusual changes in mood or behavior, or the emergence of suicidal thoughts, behavior, or thoughts about self-harm. Behaviors of concern should be reported immediately to healthcare providers.

Patients should be advised that Gabitril may cause dizziness, somnolence, and other symptoms and signs of CNS depression. Accordingly, patients should be advised neither to drive nor to operate other complex machinery until they have gained sufficient experience on Gabitril to gauge whether or not it affects their mental and/or motor performance adversely. Because of the possible additive depressive effects, caution should also be used when patients are taking other CNS depressants in combination with Gabitril.

Because teratogenic effects were seen in the offspring of rats exposed to maternally toxic doses of tiagabine and because experience in humans is limited, patients should be advised to notify their physicians if they become pregnant or intend to become pregnant during therapy.

Because of the possibility that tiagabine may be excreted in breast milk, patients should be advised to notify those providing care to themselves and their children if they intend to breastfeed or are breastfeeding an infant.

Patients should be encouraged to enroll in the North American Antiepileptic Drug (NAAED) Pregnancy Registry if they become pregnant. This registry is collecting information about the safety of antiepileptic drugs during pregnancy. To enroll, patients can call the toll free number 1-888-233-2334 (see PRECAUTIONS, Pregnancy ).

实验室测试

Therapeutic Monitoring of Plasma Concentrations of Tiagabine: A therapeutic range for tiagabine plasma concentrations has not been established. In controlled trials, trough plasma concentrations observed among patients randomized to doses of tiagabine that were statistically significantly more effective than placebo ranged from <1 ng/mL to 234 ng/mL (median, 10 th and 90 th percentiles are 23.7 ng/mL, 5.4 ng/mL, and 69.8 ng/mL, respectively). Because of the potential for pharmacokinetic interactions between Gabitril and drugs that induce or inhibit hepatic metabolizing enzymes, it may be useful to obtain plasma levels of tiagabine before and after changes are made in the therapeutic regimen.

Clinical Chemistry and Hematology: During the development of Gabitril, no systematic abnormalities on routine laboratory testing were noted. Therefore, no specific guidance is offered regarding routine monitoring; the practitioner retains responsibility for determining how best to monitor the patient in his/her care.

EEG: Patients with a history of spike and wave discharges on EEG have been reported to have exacerbations of their EEG abnormalities associated with cognitive/neuropsychiatric events. This raises the possibility that these clinical events may, in some cases, be a manifestation of underlying seizure activity (see WARNINGS, Cognitive/Neuropsychiatric Adverse Events ). In the documented cases of spike and wave discharges on EEG with cognitive/neuropsychiatric events, patients usually continued tiagabine, but required dosage adjustment.

药物相互作用

In evaluating the potential for interactions among co-administered antiepilepsy drugs (AEDs), whether or not an AED induces or does not induce metabolic enzymes is an important consideration. Carbamazepine, phenytoin, primidone, and phenobarbital are generally classified as enzyme inducers; valproate and gabapentin are not. Gabitril is considered to be a non-enzyme inducing AED (see PRECAUTIONS, General, Use in Non-Induced Patients ).

The drug interaction data described in this section were obtained from studies involving either healthy subjects or patients with epilepsy.

Effects of Gabitril on other Antiepilepsy Drugs (AEDs):

Phenytoin : Tiagabine had no effect on the steady-state plasma concentrations of phenytoin in patients with epilepsy.

Carbamazepine : Tiagabine had no effect on the steady-state plasma concentrations of carbamazepine or its epoxide metabolite in patients with epilepsy.

Valproate : Tiagabine causes a slight decrease (about 10%) in steady-state valproate concentrations.

Phenobarbital or Primidone : No formal pharmacokinetic studies have been performed examining the addition of tiagabine to regimens containing phenobarbital or primidone. The addition of tiagabine in a limited number of patients in three well-controlled studies caused no systematic changes in phenobarbital or primidone concentrations when compared to placebo.

Effects of other Antiepilepsy Drugs (AEDs) on Gabitril:

Carbamazepine : Population pharmacokinetic analyses indicate that tiagabine clearance is 60% greater in patients taking carbamazepine with or without other enzyme-inducing AEDs.

Phenytoin : Population pharmacokinetic analyses indicate that tiagabine clearance is 60% greater in patients taking phenytoin with or without other enzyme-inducing AEDs.

Phenobarbital (Primidone) : Population pharmacokinetic analyses indicate that tiagabine clearance is 60% greater in patients taking phenobarbital (primidone) with or without other enzyme-inducing AEDs.

Valproate : The addition of tiagabine to patients taking valproate chronically had no effect on tiagabine pharmacokinetics, but valproate significantly decreased tiagabine binding in vitro from 96.3 to 94.8%, which resulted in an increase of approximately 40% in the free tiagabine concentration. The clinical relevance of this in vitro finding is unknown.

Interaction of Gabitril with Other Drugs:

Cimetidine : Co-administration of cimetidine (800 mg/day) to patients taking tiagabine chronically had no effect on tiagabine pharmacokinetics.

Theophylline : A single 10 mg dose of tiagabine did not affect the pharmacokinetics of theophylline at steady state.

Warfarin : No significant differences were observed in the steady-state pharmacokinetics of R-warfarin or S-warfarin with the addition of tiagabine given as a single dose. Prothrombin times were not affected by tiagabine.

Digoxin : Concomitant administration of tiagabine did not affect the steady-state pharmacokinetics of digoxin or the mean daily trough serum level of digoxin.

Ethanol or Triazolam : No significant differences were observed in the pharmacokinetics of triazolam (0.125 mg) and tiagabine (10 mg) when given together as a single dose. The pharmacokinetics of ethanol were not affected by multiple-dose administration of tiagabine. Tiagabine has shown no clinically important potentiation of the pharmacodynamic effects of triazolam or alcohol. Because of the possible additive effects of drugs that may depress the nervous system, ethanol or triazolam should be used cautiously in combination with tiagabine.

Oral Contraceptives : Multiple dose administration of tiagabine (8 mg/day monotherapy) did not alter the pharmacokinetics of oral contraceptives in healthy women of child-bearing age.

Antipyrine : Antipyrine pharmacokinetics were not significantly different before and after tiagabine multiple-dose regimens. This indicates that tiagabine does not cause induction or inhibition of the hepatic microsomal enzyme systems responsible for the metabolism of antipyrine.

St. John's wort : Concomitant use of St. John's wort may enhance the metabolism of tiagabine.

Interaction of Gabitril with Highly Protein Bound Drugs:

In vitro data showed that tiagabine is 96% bound to human plasma protein and therefore has the potential to interact with other highly protein bound compounds. Such an interaction can potentially lead to higher free fractions of either tiagabine or the competing drug.

致癌，诱变，生育力受损

Carcinogenesis: In rats, a study of the potential carcinogenicity associated with tiagabine HCl administration showed that 200 mg/kg/day (plasma exposure [AUC] 36 to 100 times that at the maximum recommended human dosage [MRHD] of 56 mg/day) for 2 years resulted in small, but statistically significant increases in the incidences of hepatocellular adenomas in females and Leydig cell tumors of the testis in males. The significance of these findings relative to the use of Gabitril in humans is unknown. The no effect dosage for induction of tumors in this study was 100 mg/kg/day (17 to 50 times the exposure at the MRHD). No statistically significant increases in tumor formation were noted in mice at dosages up to 250 mg/kg/day (20 times the MRHD on a mg/m 2 basis).

Mutagenesis: Tiagabine produced an increase in structural chromosome aberration frequency in human lymphocytes in vitro in the absence of metabolic activation. No increase in chromosomal aberration frequencies was demonstrated in this assay in the presence of metabolic activation. No evidence of genetic toxicity was found in the in vitro bacterial gene mutation assays, the in vitro HGPRT forward mutation assay in Chinese hamster lung cells, the in vivo mouse micronucleus test, or an unscheduled DNA synthesis assay.

Impairment of Fertility: Studies of male and female rats administered dosages of tiagabine HCl prior to and during mating, gestation, and lactation have shown no impairment of fertility at doses up to 100 mg/kg/day. This dose represents approximately 16 times the maximum recommended human dose (MRHD) of 56 mg/day, based on body surface area (mg/m 2 ). Lowered maternal weight gain and decreased viability and growth in the rat pups were found at 100 mg/kg, but not at 20 mg/kg/day (3 times the MRHD on a mg/m 2 basis).

怀孕：

Tiagabine has been shown to have adverse effects on embryo-fetal development, including teratogenic effects, when administered to pregnant rats and rabbits at doses greater than the human therapeutic dose.

An increased incidence of malformed fetuses (various craniofacial, appendicular, and visceral defects) and decreased fetal weights were observed following oral administration of 100 mg/kg/day to pregnant rats during the period of organogenesis. This dose is approximately 16 times the maximum recommended human dose (MRHD) of 56 mg/day, based on body surface area (mg/m 2 ). Maternal toxicity (transient weight loss/reduced maternal weight gain during gestation) was associated with this dose, but there is no evidence to suggest that the teratogenic effects were secondary to the maternal effects. No adverse maternal or embryo-fetal effects were seen at a dose of 20 mg/kg/day (3 times the MRHD on a mg/m 2 basis).

Decreased maternal weight gain, increased resorption of embryos and increased incidences of fetal variations, but not malformations, were observed when pregnant rabbits were given 25 mg/kg/day (8 times the MRHD on a mg/m 2 basis) during organogenesis. The no effect level for maternal and embryo-fetal toxicity in rabbits was 5 mg/kg/day (equivalent to the MRHD on a mg/m 2 basis).

When female rats were given tiagabine 100 mg/kg/day during late gestation and throughout parturition and lactation, decreased maternal weight gain during gestation, an increase in stillbirths, and decreased postnatal offspring viability and growth were found.没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。 Tiagabine should be used during pregnancy only if clearly needed.

To provide additional information regarding the effects of in utero exposure to Gabitril, physicians are advised to recommend that pregnant patients taking Gabitril enroll in the NAAED Pregnancy Registry. This can be done by calling the toll free number 1-888-233-2334, and must be done by patients themselves. Information on the registry can also be found at the website http://www.aedpregnancyregistry.org/ .

Use in Nursing Mothers:

Studies in rats have shown that tiagabine HCl and/or its metabolites are excreted in the milk of that species. Levels of excretion of tiagabine and/or its metabolites in human milk have not been determined and effects on the nursing infant are unknown. Gabitril should be used in women who are nursing only if the benefits clearly outweigh the risks.

儿科用途：

尚未确定12岁以下小儿患者的安全性和有效性。 The pharmacokinetics of tiagabine were evaluated in pediatric patients age 3 to 10 years (see CLINICAL PHARMACOLOGY, Special Populations, Pediatric ).

Geriatric Use:

Because few patients over the age of 65 (approximately 20) were exposed to Gabitril during its clinical evaluation, no specific statements about the safety or effectiveness of Gabitril in this age group could be made.

不良反应

The most commonly observed adverse events in placebo-controlled, parallel-group, add-on epilepsy trials associated with the use of Gabitril in combination with other antiepilepsy drugs not seen at an equivalent frequency among placebo-treated patients were dizziness/light-headedness, asthenia/lack of energy, somnolence, nausea, nervousness/irritability, tremor, abdominal pain, and thinking abnormal/difficulty with concentration or attention.

Approximately 21% of the 2531 patients who received Gabitril in clinical trials of epilepsy discontinued treatment because of an adverse event. The adverse events most commonly associated with discontinuation were dizziness (1.7%), somnolence (1.6%), depression (1.3%), confusion (1.1%), and asthenia (1.1%).

In Studies 1 and 2 (US studies), the double-blind, placebo-controlled, parallel-group, add-on studies, the proportion of patients who discontinued treatment because of adverse events was 11% for the group treated with Gabitril and 6% for the placebo group. The most common adverse events considered the primary reason for discontinuation were confusion (1.2%), somnolence (1.0%), and ataxia (1.0%).

Adverse Event Incidence in Controlled Clinical Trials: Table 5 lists treatment-emergent signs and symptoms that occurred in at least 1% of patients treated with Gabitril for epilepsy participating in parallel-group, placebo-controlled trials and were numerically more common in the Gabitril group. In these studies, either Gabitril or placebo was added to the patient's current antiepilepsy drug therapy. Adverse events were usually mild or moderate in intensity.

The prescriber should be aware that these figures, obtained when Gabitril was added to concurrent antiepilepsy drug therapy, cannot be used to predict the frequency of adverse events in the course of usual medical practice when patient characteristics and other factors may differ from those prevailing during clinical studies. Similarly, the cited frequencies cannot be directly compared with figures obtained from other clinical investigations involving different treatments, uses, or investigators. An inspection of these frequencies, however, does provide the prescribing physician with one basis to estimate the relative contribution of drug and non-drug factors to the adverse event incidences in the population studied.

Table 5: Treatment-Emergent Adverse Event 1 Incidence in Parallel-Group, Placebo-Controlled, Add-On Trials (events in at least 1% of patients treated with Gabitril and numerically more frequent than in the placebo group)

车身系统/ COSTART

Gabitril N=494 药物相互作用（274） 酒精/食物相互作用（1） 疾病相互作用（2） 已知共有274种药物与Gabitril（替加滨）相互作用。 3种主要药物相互作用 265种中等程度的药物相互作用 6种次要药物相互作用 在数据库中显示可能与Gabitril（tiagabine）相互作用的所有药物。 检查互动 输入药物名称以检查与Gabitril（tiagabine）的相互作用。 最常检查的互动 查看Gabitril（替加滨）与以下药物的相互作用报告。 Abilify（阿立哌唑） Adderall（苯丙胺/右旋苯丙胺） 沙丁胺醇 阿司匹林 氯硝西am mb（度洛西汀） 加巴喷丁 克罗诺平（氯硝西am） 左甲状腺素 立普妥（阿托伐他汀） 赖诺普利 抒情诗（普瑞巴林） 神经元（加巴喷丁） 思乐康（喹硫平） 睡眠（苯海拉明） 拟甲状腺素（左甲状腺素） Topamax（托吡酯） 曲唑酮 维生素D3（胆钙化固醇） Xanax（阿普唑仑） Zoloft（舍曲林） 加比特利（tiagabine）酒精/食物的相互作用 Gabitril（tiagabine）与酒精/食物有1种相互作用 加比特利（tiagabine）疾病相互作用 与Gabitril（tiagabine）有2种疾病相互作用，包括： 肝病 自杀倾向 药物相互作用分类 这些分类只是一个准则。特定药物相互作用与特定个体之间的相关性很难确定。在开始或停止任何药物治疗之前，请务必咨询您的医疗保健提供者。 重大的 具有高度临床意义。避免组合；互动的风险大于收益。 中等 具有中等临床意义。通常避免组合；仅在特殊情况下使用。 次要 临床意义不大。降低风险；评估风险并考虑使用替代药物，采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。 未知 没有可用的互动信息。 药物状态 可用性 仅处方 怀孕和哺乳 现有风险数据 CSA时间表* 不是管制药物 审批历史 FDA于1997年批准 相关药物 加巴喷丁 氯硝西am 托吡酯 拉莫三嗪 抒情诗 Lamictal 左乙拉西坦 美国日本医生 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Suzanne Reitz MD 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 Bert Hepner DO 经验：11-20年 Gregory Aaen MD 经验：11-20年 渡邊剛 经验：21年以上 宮崎総一郎 中部大学特聘教授 经验：21年以上 百村伸一 教授 经验：21年以上 村上和成 教授 经验：21年以上 中山秀章 教授 经验：21年以上 临床试验 使用TMS疗法治疗英国重度抑郁症 与肠易激综合征有关的治疗腹痛治疗中乙糖胺和五氧化氨基林 纪念碑可减少中枢神经系统肿瘤儿科患者放射治疗后的认知障碍 在中国受试者中使用锆酸钠环氧化钠的氧化透析过度高钾血症的发生率（拨打中国） 脑力和心脏保护含有临界先天性心脏病的新生儿，需要心肺旁路（关键）心脏手术（关键） 深度脑刺激（DBS）用于治疗难治性强迫症（OCD） 与ropivacaine与麦豆制胺结合术后肋间神经阻滞对胸手术后慢性疼痛的影响 抑郁症中对氯胺酮反应的生物标志物：开放标签前后的MRI和血液测定 早期的血管调整以防止先兆子痫 经皮针电解与手术治疗腕管综合征