吉宝XR

Keppra-XR的适应症和用法

KEPPRA XR®表示在患者中12岁及以上的部分性发作的治疗。

Keppra-XR剂量和用法

推荐剂量

对于成人和青少年患者，推荐的单药治疗和辅助治疗剂量是相同的；如下所述。

体重在50公斤或以上的12岁及12岁以上的成年人和青少年

每天一次，以1000 mg的剂量开始治疗。每天一次的剂量可以每2周以1000 mg的增量进行调整，直到每天一次的最大推荐日剂量为3000 mg / day。

行政

KEPPRA XR每天给药一次。 KEPPRA XR片剂应完全吞咽。片剂不得咀嚼，破碎或压碎。

成人肾功能不全患者的剂量调整

KEPPRA XR剂量必须根据患者的肾功能状况进行个性化设置。表1列出了成人的推荐剂量调整。为了计算肾功能不全患者的推荐剂量，必须计算针对身体表面积调整的肌酐清除率。为此，必须首先使用以下公式计算以毫升/分钟为单位的患者肌酐清除率（CLcr）估算值：

然后按以下方式针对身体表面积（BSA）调整CLcr：

KEPPRA XR停产

避免从KEPPRA XR突然退出，以减少癫痫发作频率和癫痫持续状态增加的风险[请参阅警告和注意事项（5.7） ]。

剂型和优势

KEPPRA XR片剂为白色，长方形，薄膜包衣的缓释片剂，在一侧印有红色的“ UCB 500XR”字样，含有500毫克左乙拉西坦。

KEPPRA XR片剂为白色，长方形，薄膜包衣的缓释片剂，一侧印有红色“ UCB 750XR”，内含750 mg左乙拉西坦。

禁忌症

KEPPRA XR禁用于对左乙拉西坦过敏的患者。反应包括过敏反应和血管性水肿[见警告和注意事项（5.4） ] 。

警告和注意事项

行为异常和精神病症状

KEPPRA XR可能会导致行为异常和精神病性症状。 KEPPRA XR治疗的患者应监测精神症状和体征。

行为异常

KEPPRA XR平板电脑

接受KEPPRA XR治疗的患者中，有7％经历了非精神病性行为障碍（据报道为易怒和攻击性疾病），而接受安慰剂治疗的患者中只有0％。据报道，有7％的KEPPRA XR治疗的患者易怒。据报道，有1％的KEPPRA XR治疗的患者有攻击性。

没有患者因这些不良反应而停药或剂量减少。

在对照试验中，暴露于KEPPRA XR的患者人数远少于暴露于速释KEPPRA片剂的患者人数。因此，在速释KEPPRA对照试验中观察到的某些不良反应很可能发生在接受KEPPRA XR的患者中。

立即发布KEPPRA平板电脑

速释KEPPRA治疗的成年患者和13％的小儿患者（4至16岁）中，共有13％经历了非精神病性行为症状（据报告为攻击性，激动，愤怒，焦虑，冷漠，人格解体，抑郁，情绪不稳定，敌意，运动亢进，易怒，神经质，神经官能症和人格障碍），相比之下，使用安慰剂的成人和儿科患者分别为6％和19％。进行了一项随机，双盲，安慰剂对照研究，以评估速释KEPPRA片剂作为辅助治疗对4岁至16岁儿童的神经认知和行为作用。一项探索性分析表明，在该研究中，使用速释KEPPRA片剂治疗的患者的攻击行为恶化了[请参见“在特定人群中使用（8.4） ”） 。

接受行为释放不良反应的成年人中，接受速释KEPPRA治疗的成人患者总数为1.7％，而安慰剂治疗的患者为0.2％。在使用速释KEPPRA治疗的成年患者中，治疗剂量降低了0.8％，而在安慰剂治疗的患者中，治疗剂量降低了0.5％。总体而言，接受速释KEPPRA治疗的小儿患者中有11％出现了与停药或剂量降低有关的行为症状，而安慰剂治疗的小儿患者中则为6.2％。

用速释KEPPRA治疗的成年患者中有1％和2％的儿科患者出现精神病症状，而成年和安慰剂治疗的儿科患者分别为0.2％和2％。在一项评估速释KEPPRA对4至16岁小儿患者的神经认知和行为影响的对照研究中，与未接受安慰剂治疗的患者相比，经KEPPRA治疗的患者中有1.6％患有妄想症。与未接受安慰剂治疗的患者相比，有3.1％的使用速释KEPPRA治疗的患者出现了混乱状态[见特殊人群的使用（8.4） ] 。

精神病症状

立即发布KEPPRA片剂

KEPPRA治疗的成年患者中有1％患有精神病症状，而安慰剂治疗的患者中则有0.2％。

两名（0.3％）接受KEPPRA治疗的成年患者住院，并且由于精神病而中断了治疗。两种事件均被报告为精神病，在治疗的第一周内发生，并在停药后1至2周内消退。药物和安慰剂治疗的患者之间因精神病和非精神病性不良反应而终止治疗的儿童患者的发生率没有差异。

自杀行为和观念

包括KEPPRA XR在内的抗癫痫药（AED）会增加服用这些药物用于任何适应症的患者发生自杀念头或行为的风险。应监测接受任何AED治疗的任何适应症患者的抑郁症，自杀念头或行为和/或情绪或行为的任何异常变化的出现或恶化。

对199种安慰剂对照的11种不同AED的临床试验（单一疗法和辅助疗法）的汇总分析显示，随机分配到其中一种AED的患者发生自杀的风险约为两倍（调整后相对风险1.8，95％CI：1.2，2.7）。与随机接受安慰剂的患者相比。在这些中位治疗时间为12周的试验中，在27,863例接受AED治疗的患者中，自杀行为或意念的估计发生率为0.43％，相比之下，在1,029例接受安慰剂治疗的患者中，自杀行为或意念的发生率为0.24％，增加了约一倍。每530名接受治疗的患者有自杀念头或行为。在试验中，接受药物治疗的患者中有四种自杀，而在接受安慰剂治疗的患者中没有自杀，但是数量太少，无法得出有关药物对自杀影响的任何结论。

最早在开始使用AED进行药物治疗后一周，就观察到AED产生自杀念头或行为的风险增加，并且一直持续到所评估的治疗期间。因为分析中包括的大多数试验都没有超过24周，所以无法评估24周后有自杀念头或行为的风险。

在所分析的数据中，自杀想法或行为的风险在药物之间通常是一致的。发现不同作用机制的AED和跨一系列适应症增加的风险提示，该风险适用于任何适应症的所有AED。在所分析的临床试验中，该风险因年龄（5-100岁）而没有显着变化。表2通过指示显示了所有评估的AED的绝对和相对风险。

在癫痫症的临床试验中，自杀想法或行为的相对风险高于在精神病或其他疾病的临床试验中，但对于癫痫症和精神病指征，绝对风险差异相似。

任何考虑开处方KEPPRA XR或任何其他AED的人都必须在自杀念头或行为的风险与未经治疗的疾病的风险之间取得平衡。开具AED的癫痫病和许多其他疾病本身与发病率和死亡率以及自杀念头和行为的风险增加有关。如果在治疗期间出现自杀念头和行为，则处方者需要考虑在任何给定患者中这些症状的出现是否与所治疗的疾病有关。

嗜睡和疲劳

KEPPRA XR可能会引起嗜睡和疲劳。应监测患者的这些症状和体征，并建议他们不要驾驶或操作机器，除非他们在KEPPRA XR上具有足够的经验，以评估其是否会对他们的驾驶或操作机器的能力产生不利影响。

嗜睡

KEPPRA XR平板电脑

在KEPPRA XR双盲对照试验中，对于部分发作的患者，有8％的KEPPRA XR治疗的患者出现了嗜睡感，而安慰剂治疗的患者为3％。

没有患者因这些不良反应而停药或剂量减少。

在对照试验中，暴露于KEPPRA XR的患者人数明显少于暴露于速释KEPPRA片剂的患者人数。因此，在速释KEPPRA对照试验中观察到的某些不良反应很可能发生在接受KEPPRA XR的患者中。

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在患有部分发作的癫痫成年患者的对照试验中，接受KEPPRA治疗的患者中有15％报告嗜睡，而接受安慰剂治疗的患者中则为8％。直到3000 mg /天，没有明显的剂量反应。在一项没有滴定的研究中，大约45％的接受4000毫克/天的患者报告有嗜睡感。在KEPPRA治疗组中，有0.3％的患者认为嗜睡严重，而安慰剂组为0％。约3％的KEPPRA治疗的患者因嗜睡而中止治疗，而安慰剂治疗的患者为0.7％。在1.4％的KEPPRA治疗的患者和0.9％的安慰剂治疗的患者中，剂量减少了，而0.3％的治疗的患者由于嗜睡而住院。

虚弱

立即发布KEPPRA平板电脑

在患有部分发作的癫痫成年患者的对照试验中，KEPPRA治疗的患者中有15％表现为乏力，而安慰剂治疗的患者中只有9％。 0.8％KEPPRA治疗的患者因虚弱而停止治疗，而安慰剂治疗患者为0.5％。在0.5％的KEPPRA治疗的患者和0.2％的安慰剂治疗的患者中，由于虚弱而减少了剂量。

在治疗的前4周内，嗜睡和乏力最常见。

过敏反应和血管性水肿

首次给药后或治疗期间的任何时候，KEPPRA XR均可引起过敏性反应或血管性水肿。在上市后报道的左乙拉西坦治疗患者的体征和症状包括低血压，荨麻疹，皮疹，呼吸窘迫以及面部，嘴唇，嘴巴，眼睛，舌头，喉咙和脚肿胀。在某些报告的病例中，反应危及生命，需要紧急治疗。如果患者出现过敏性反应或血管性水肿的体征或症状，应停止使用KEPPRA XR，并应立即就医。如果无法确定该反应的明确病因，则应永久终止KEPPRA XR [见禁忌症（4） ] 。

严重的皮肤病反应

左乙拉西坦治疗的患者发生了严重的皮肤病反应，包括史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）和中毒性表皮坏死溶解（TEN）。据报道中位发病时间为14至17天，但据报道，开始治疗后至少四个月才发病。用左乙拉西坦再激发后严重皮肤反应的复发也有报道。除非出现明显的皮疹与药物无关，否则在出现皮疹的最初迹象时应停止使用KEPPRA XR。如果体征或症状提示为SJS / TEN，则不应恢复使用该药，应考虑替代疗法。

协调难点

在KEPPRA XR对照试验中未观察到协调困难，但是，暴露于KEPPRA XR的患者人数明显少于暴露于速释KEPPRA片剂的患者。但是，在速释KEPPRA对照试验中观察到的不良反应也可能发生在接受KEPPRA XR的患者中。

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总计3.4％的接受KEPPRA治疗的患者经历了协调困难（报告为共济失调，步态异常或不协调），而安慰剂治疗的患者为1.6％。在对照试验中，总共有0.4％的患者因共济失调而中止了KEPPRA治疗，而安慰剂治疗的患者为0％。在0.7％的KEPPRA治疗的患者和0.2％的安慰剂治疗的患者中，由于协调困难而降低了剂量，而其中一名KEPPRA治疗的患者由于既往共济失调的恶化而住院。这些事件在治疗的前4周内最常发生。

应监测患者的这些体征和症状，并建议患者不要驾驶或操作机器，直到他们在KEPPRA上获得足够的经验以评估其是否会对驾驶或操作机器的能力产生不利影响。

抽搐发作

与大多数抗癫痫药一样，通常应逐渐停用KEPPRA XR，因为这可能增加癫痫发作频率和癫痫持续状态。如果由于严重的不良反应而需要停药，可以考虑快速停药。

血液学异常

KEPPRA XR会引起血液学异常。血液学异常发生在临床试验中，包括白细胞（WBC），嗜中性粒细胞和红细胞（RBC）数量减少；血红蛋白和血细胞比容降低；并增加嗜酸性粒细胞计数。上市后也有粒细胞缺乏症，全血细胞减少症和血小板减少症的病例报道。对于有明显虚弱，发热，反复感染或凝血功能异常的患者，建议进行全血细胞计数。

在患有部分发作的癫痫患者的速释KEPPRA片剂对照试验中，与安慰剂相比，总平均RBC计数（0.03×10 6 / mm 3 ），平均血红蛋白（0.09 g / dL）较轻度降低，但具有统计学意义在速释KEPPRA治疗的患者中观察到平均血细胞比容（0.38％）。

总计有3.2％的KEPPRA治疗组和1.8％的安慰剂治疗组患者至少有一项可能显着降低（≤2.8×10 9 / L）的白细胞减少，以及2.4％的KEPPRA治疗组和1.4％的安慰剂治疗组患者至少有一个可能的中性粒细胞减少（≤1.0×10 9 / L）。在中性粒细胞计数低的KEPPRA治疗的患者中，除一名患者外，其余所有患者在继续治疗时均升至基线或接近基线。没有患者因中性粒细胞计数低而中断。

与安慰剂相比，在即刻KEPPRA治疗的患者中，小儿患者（4岁至<16岁）的WBC和中性粒细胞计数显着下降。速释KEPPRA组与基线相比的平均下降分别为-0.4×10 9 / L和-0.3×10 9 / L，而安慰剂组的上升幅度很小。立即释放KEPPRA治疗的患者中，平均相对淋巴细胞计数显着增加了1.7％，而使用安慰剂的患者则下降了4％。

在对照的儿科试验中，与无安慰剂的患者相比，在速释KEPPRA治疗的患者中有3％观察到了可能具有临床意义的异常低WBC值。但是，治疗组之间在嗜中性粒细胞计数方面没有明显差异。没有患者因WBC或中性粒细胞计数低而中断。

在对照的儿科认知和神经心理安全性研究中，安慰剂组中的两个受试者（6.1％）和速释KEPPRA治疗组中的5个受试者（8.6％）的嗜酸性粒细胞计数值较高，可能具有临床意义（≥10％）或≥0.7×10 9 / L）。

怀孕期间的癫痫发作控制

在整个怀孕期间，生理变化可能会逐渐降低左乙拉西坦的血浆水平。在孕晚期，这种下降更为明显。建议在怀孕期间仔细监测患者。产后应继续密切监测，特别是在怀孕期间改变剂量的情况下。

不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下不良反应：

• 行为异常和精神病症状[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 自杀行为和想法[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 嗜睡和疲劳[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 过敏反应和血管性水肿[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 严重的皮肤病反应[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 协调困难[请参阅警告和注意事项（5.6） ]
• 血液学异常[请参阅警告和注意事项（5.8） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

KEPPRA XR平板电脑

在部分发作性癫痫患者的对照临床研究中[见临床研究（14.1） ]， KEPPRA XR联合其他AED的患者中，最常见的不良反应是烦躁和嗜睡，发生率高于安慰剂。

表3列出了在安慰剂对照研究中至少有5％接受KEPPRA XR治疗的癫痫患者发生的不良反应，并且在数值上比接受安慰剂治疗的患者更常见。在这项研究中，KEPPRA XR或安慰剂被添加到同时的AED治疗中。

KEPPRA XR对照临床研究中的停药或减量

在对照临床研究中，由于不良反应，停用KEPPRA XR的患者中有5％接受安慰剂，而接受安慰剂的3％。导致停药的不良反应是无力，癫痫，口腔溃疡，皮疹和呼吸衰竭，这些不良反应导致停药，而在KEPPRA XR治疗的患者中发生的频率更高。这些不良反应均导致在KEPPRA XR治疗的患者中终止治疗，而无安慰剂治疗的患者中止治疗。

立即发布KEPPRA平板电脑

表4列出了速释KEPPRA片剂对部分发作的成年患者的对照研究中的不良反应[参见临床研究（14.2） ]。尽管KEPPRA XR研究中的不良反应模式似乎与速释KEPPRA片剂的部分发作癫痫控制研究中所观察到的有些不同，但这可能是由于该研究中的患者数量比即刻服用KEPPRA的患者少得多。发布平板电脑研究。 KEPPRA XR的不良反应预计与速释KEPPRA片剂相似。

大人

在部分发作的成人中，速释KEPPRA片剂作为其他AED辅助治疗的对照临床研究中，嗜睡，乏力，感染，头晕是最常见的不良反应，其发生率高于安慰剂。

表4列出了在安慰剂对照研究中至少有1％的接受速释KEPPRA片剂的成年癫痫患者发生的不良反应，并且在数值上比接受安慰剂治疗的患者更常见。在这些研究中，将速释KEPPRA片剂或安慰剂添加到同步AED治疗中。

儿科患者4年至<16年

在一项针对部分发作性癫痫发作的4至16岁儿童的两项对照儿科临床研究的汇总分析中[参见临床研究（14.3） ] ，最常见的不良反应是将速释KEPPRA与其他药物结合使用AED与疲劳，攻击性，鼻塞，食欲下降和易怒有关，且发生频率高于安慰剂患者。

表5列出了至少2％的使用速释KEPPRA治疗的小儿患者发生的不良反应，并且比使用安慰剂的小儿患者更常见。在这些研究中，立即释放的KEPPRA或安慰剂被添加到同时的AED治疗中。不良反应的强度通常为轻度至中度。

在4-16岁患者的对照儿科临床研究中，因不良事件而中断了7％立即接受KEPPRA片剂治疗的患者和9％接受安慰剂的患者的治疗。

另外，在速释KEPPRA片剂的其他对照研究中还观察到以下不良反应：平衡障碍，注意力障碍，湿疹，运动亢进，记忆力减退，肌痛，人格障碍，瘙痒和视力模糊。

性别，年龄和种族的比较

KEPPRA XR没有足够的数据来支持有关按性别，年龄和种族划分的不良反应分布的声明。

上市后经验

在批准速释KEPPRA片剂的批准后使用期间，发现了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

该列表按字母顺序排列：肝功能异常检查，急性肾损伤，过敏反应，血管性水肿，粒细胞缺乏症，胆脂症，与嗜酸性粒细胞增多症和全身症状（DRESS）的药物反应，运动障碍，多形性红斑，肝功能衰竭，肝炎，低血钠，肌无力，胰腺炎，全血细胞减少症（在某些情况下发现有骨髓抑制作用），惊恐发作，血小板减少症，体重减轻和癫痫发作恶化。据报道脱发症与速释KEPPRA使用有关。在立即释放KEPPRA的大多数情况下，观察到恢复。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕暴露登记

有一个怀孕暴露注册表可以监视怀孕期间接触包括KEPPRA XR在内的抗癫痫药物（AED）的妇女的怀孕结局。通过拨打1-888-233-2334或访问http://www.aedpregnancyregistry.org/，鼓励怀孕期间服用KEPPRA XR的妇女参加北美抗癫痫药物（NAAED）怀孕登记。

风险摘要

根据已发表的文献，包括孕妇登记处的数据，反映了过去二十年的经验[参见《人类数据》 ] ，根据孕妇在KEPPRA方面的长期经验尚未发现与药物相关的重大先天缺陷或流产风险。在动物研究中，左乙拉西坦以与人类治疗剂量相似的剂量产生发育毒性（增加胚胎胎儿和后代死亡率，增加胎儿结构异常的发生率，减少胚胎胎儿和后代生长，后代的神经行为改变） [见动物数据] 。

在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。

临床注意事项

KEPPRA XR水平在怀孕期间可能会降低[请参阅警告和注意事项（5.9） ]。

怀孕期间的生理变化可能会影响左乙拉西坦的浓度。怀孕期间观察到左乙拉西坦血浆浓度降低。在孕晚期，这种下降更为明显。为了维持临床反应，可能需要调整剂量。

数据

人数据

尽管现有的研究不能确切地确定没有风险，但已发表的文献和妊娠登记中的数据并未证明与孕期使用左乙拉西坦和严重的先天性缺陷或流产有关。

动物资料

在器官发生期间向怀孕的大鼠口服左乙拉西坦（0、400、1200或3600 mg / kg /天）时，在测试的最高剂量下观察到胎儿体重减轻和胎儿骨骼变异发生率增加。没有母体毒性的证据。对大鼠胚胎胎儿发育不利影响的无效剂量（1200 mg / kg /天）约为人体表面积（mg / m 2 ）的最大推荐人剂量（MRHD）3000 mg的4倍。

在器官发生期间对怀孕的兔子口服左乙拉西坦（0、200、600或1800 mg / kg / day）会导致胚胎死亡率增加和中，高剂量时胎儿骨骼变异的发生率降低，胎儿体重减轻并增加高剂量胎儿畸形的发生率与母体毒性有关。对兔子胚胎胎儿发育产生不利影响的无影响剂量（200 mg / kg /天）大约相当于以mg / m 2为基础的MRHD。

在整个妊娠和哺乳期给雌性大鼠口服左乙拉西坦（0、70、350或1800 mg / kg /天）导致胎儿骨骼变异的发生率增加，胎儿体重降低以及中后期的后代生长减少在最高测试剂量下，高剂量会增加后代的幼仔死亡率和神经行为改变。没有母体毒性的证据。对大鼠出生前和产后发育的不良影响的无影响剂量（70 mg / kg /天）小于以MR / m 2为基础的MRHD。

妊娠后期和整个哺乳期对大鼠口服左乙拉西坦对剂量高达1800 mg / kg / day（以mg / m 2为基础的MRHD的6倍）不会产生不利的发育或母体影响。

哺乳期

风险摘要

左乙拉西坦从人乳中排出。没有关于KEPPRA XR对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的影响的数据。

应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对KEPPRA XR的临床需求以及KEPPRA XR或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

儿科用

已根据使用KEPPRA XR在成人和青少年中的药代动力学数据以及使用速释KEPPRA的对照儿科研究的有效性和安全性数据，确定了12岁及12岁以上患者的安全性和有效性[见不良反应（6.1） ，临床药理学（ 12.3）和临床研究（14.1） ]。

尚未确定12岁以下小儿患者的安全性和有效性。

进行了一项为期3个月，随机，双盲，安慰剂对照的研究，以评估98至4岁至16岁的部分癫痫发作控制不佳的儿科患者中速释KEPPRA作为辅助治疗的神经认知和行为影响（KEPPRA N = 64；安慰剂N = 34）。速释KEPPRA的目标剂量为60 mg / kg /天。神经认知作用通过Leiter-R注意力和记忆（AM）电池进行测量，该电池可评估儿童记忆和注意力的各个方面。尽管在该电池组中从安慰剂和KEPPRA治疗组之间的基线变化中位数未观察到实质性差异，但该研究不足以评估药物与安慰剂之间的正式统计学非劣效性。这项研究还评估了Achenbach儿童行为清单（CBCL / 6-18），这是一种用于评估孩子的能力和行为/情感问题的标准化验证工具。对CBCL / 6-18的分析表明，接受KEPPRA治疗的患者的攻击行为恶化，这是八种综合症评分之一[见警告和注意事项（5.1） ] 。

幼兽毒性数据

左乙拉西坦在幼年大鼠（出生后第4至52天给药）和狗（出生后第3至7周给药）的研究中，最高剂量分别为1800 mg / kg /天（分别是建议的最大儿科剂量的7倍和24倍）以mg / m 2为基础的60 mg / kg /天的剂量）未显示出对出生后发育的不利影响。

老人用

在癫痫对照试验中，没有足够的老年受试者来充分评估KEPPRA XR在这些患者中的有效性。预计KEPPRA XR在65岁及65岁以上的老年患者中的安全性可与速释KEPPRA片剂临床研究中观察到的安全性相媲美。

速释性KEPPRA的临床研究中有347位年龄在65岁及以上的受试者。在这些受试者和较年轻的受试者之间未观察到安全性的总体差异。在癫痫对照试验中，没有足够的老年受试者来充分评估速释KEPPRA在这些患者中的有效性。

已知左乙拉西坦基本上被肾脏排泄，肾功能受损的患者对该药物产生不良反应的风险可能更大。由于老年患者更有可能肾功能下降，因此应谨慎选择剂量，监测肾功能可能有用[见临床药理学（12.3） ] 。

肾功能不全

对照研究未评估KEPPRA XR对肾功能不全患者的影响。但是，预计对KEPPRA XR治疗的患者的作用与速释KEPPRA片剂的对照研究相似。肾功能不全患者的左乙拉西坦清除率降低，并且与肌酐清除率相关[见临床药理学（12.3） ] 。对于肾功能受损的患者，建议调整剂量[见剂量和给药方法（2.2） ] 。

过量

人体急性过量的体征，症状和实验室检查结果

KEPPRA XR用药过量的体征和症状预计与速释KEPPRA片剂相似。

在临床开发计划中，口服速释KEPPRA的最高已知剂量为6000毫克/天。除了嗜睡之外，在临床试验中，在少数已知的过量用药案例中没有不良反应。在上市后使用速释KEPPRA过量时，观察到嗜睡，躁动，攻击性，意识下降，呼吸抑制和昏迷的情况。

药物过量管理

KEPPRA XR没有过量的特效解毒剂。如果有指示，应尝试通过呕吐或洗胃消除未吸收的药物；应遵守通常的预防措施以维持呼吸道。需要对患者进行一般支持治疗，包括监测生命体征和观察患者的临床状况。应联系经认证的毒物控制中心，以获取有关使用KEPPRA XR进行药物过量管理的最新信息。

血液透析

标准的血液透析程序会导致左乙拉西坦的明显清除（4小时内约50％），如果过量，应考虑使用。尽管在少数几个用药过量的已知病例中尚未进行血液透析，但可能由患者的临床状况或严重肾功能不全的患者表明。

Keppra-XR说明

KEPPRA XR是一种抗癫痫药，口服给药有500 mg和750 mg（白色）缓释片剂。

单一对映体左乙拉西坦的化学名称为（-）-（S）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，分子式为C 8 H 14 N 2 O 2且分子量为170.21 。左乙拉西坦在化学上与现有的抗癫痫药（AED）无关。它具有以下结构式：

左乙拉西坦为白色至类白色结晶性粉末，具有淡淡的气味和苦味。它非常易溶于水（104.0 g / 100 mL）。易溶于氯仿（65.3 g / 100 mL）和甲醇（53.6 g / 100 mL），易溶于乙醇（16.5 g / 100 mL），微溶于乙腈（5.7 g / 100 mL），几乎不溶于正己烷。 （溶解度限值表示为g / 100 mL溶剂。）

KEPPRA XR片剂含有标记量的左乙拉西坦。非活性成分：胶态无水二氧化硅，羟丙甲纤维素，硬脂酸镁，聚乙二醇6000，部分水解的聚乙烯醇，二氧化钛（E171），Macrogol / PEG3350和滑石。压印油墨包含虫胶，FD＆C Red＃40，正丁醇，丙二醇，二氧化钛，乙醇和甲醇。

该药物与药物释放控制聚合物结合，该聚合物以受控的速率提供药物释放。片剂的生物惰性成分在胃肠道转运过程中偶尔会保持完整，并会在粪便中以柔软，水合的形式被清除。

Keppra-XR-临床药理学

作用机理

左乙拉西坦发挥其抗癫痫作用的确切机制尚不清楚。

已经描述了左乙拉西坦在大鼠脑组织中的饱和和立体选择性神经元结合位点。实验数据表明，该结合位点是突触小泡蛋白SV2A，被认为与小泡胞吐作用的调控有关。尽管左乙拉西坦与突触小泡蛋白SV2A结合的分子意义尚不清楚，但左乙拉西坦和相关类似物对SV2A的亲和力显示出等级顺序，这与其在易发源性癫痫发作小鼠中的抗癫痫活性有关。这些发现表明左乙拉西坦与SV2A蛋白的相互作用可能有助于该药物的抗癫痫作用机制。

药效学

对QTc间隔的影响

KEPPRA XR对QTc延长的影响预计与速释KEPPRA相同。在随机，双盲，阳性对照（莫西沙星400 mg）和安慰剂对照KEPPRA（1000 mg或5000 mg）的交叉研究中，评估了速释KEPPRA对QTc延长的影响。最大的安慰剂调整基线校正QTc的90％置信区间的上限低于10毫秒。因此，在这项研究中没有明显的QTc延长的证据。

药代动力学

总览

KEPPRA XR片剂的生物利用度与速释KEPPRA片剂的生物利用度相似。药代动力学（AUC和C max ）显示为单剂量给药1000 mg，2000 mg和3000 mg缓释左乙拉西坦后与剂量成正比。缓释左乙拉西坦的血浆半衰期约为7小时。

左乙拉西坦口服后几乎完全吸收。左乙拉西坦的药代动力学是线性的且随时间变化的，受试者内和受试者间变异性低。左乙拉西坦未显着结合蛋白（<10％结合），其分布体积接近细胞内和细胞外水的体积。剂量的百分之六十六（66％）从肾脏排泄不变。左乙拉西坦的主要代谢途径（占剂量的24％）是乙酰胺基的酶促水解。它不是肝细胞色素P450依赖的。代谢物没有已知的药理活性，并且从肾脏排泄。跨研究的左乙拉西坦的血浆半衰期约为6-8小时。老年人（主要是由于肾脏清除功能受损）和肾功能不全患者的半衰期增加。

左乙拉西坦作为单一疗法或辅助疗法用于治疗部分发作性癫痫时的药代动力学相似。

吸收与分布

延长释放的左乙拉西坦峰值血浆浓度在约4小时内出现。延长释放的左乙拉西坦血浆浓度达到峰值的时间要比立即释放的片剂多约3小时。

每天一次单次服用两片500 mg左乙拉西坦片产生的最大血浆浓度和在血浆浓度下随时间变化的面积与空腹条件下每天两次服用一枚500 mg速释片相同。摄入多剂量缓释左乙拉西坦片后，接触程度（AUC 0-24 ）类似于摄入多剂量速释片剂后的接触程度。与多次服用速释片相比，多次服用左乙拉西坦片后的C max和C min分别降低了17％和26％。在服用缓释左乙拉西坦片之前摄入高脂肪，高热量的早餐会导致较高的峰值浓度和更长的峰值中位时间。在进食状态下，达到峰值的中位时间（T max ）长2小时。

两份750毫克的左乙拉西坦片生物等效于单次给药三份500毫克的左乙拉西坦片。

代谢

左乙拉西坦在人体中不广泛代谢。主要的代谢途径是乙酰胺基团的酶促水解，产生羧酸代谢产物ucb L057（占剂量的24％），并且不依赖于任何肝细胞色素P450同工酶。在动物癫痫发作模型中，主要的代谢产物没有活性。鉴定出两个次要代谢物是2-氧代-吡咯烷环的羟基化（剂量的2％）和2-位氧-吡咯烷环的5位开环（剂量的1％）的产物。左乙拉西坦或其主要代谢物没有对映体互变。

消除

成人左乙拉西坦血浆半衰期为7±1小时，不受剂量或重复给药的影响。左乙拉西坦是通过肾脏排泄从全身循环中消除的，而肾脏排泄是未改变的药物，占给药剂量的66％。车身总间隙为0.96 m