Latuda的适应症和用法

Latuda用于：

• 成人和青少年（13至17岁）精神分裂症的治疗[参见临床研究（ 14.1 ）] 。
• 成人和儿童患者（10至17岁）伴有双相性I型障碍（双相性抑郁症）的重度抑郁发作的单药治疗[见临床研究（ 14.2 ）] 。
• 在患有双相性I型障碍（双相性抑郁）的重度抑郁发作的成年患者中，锂或丙戊酸辅助治疗[见临床研究（ 14.2 ）] 。

Latuda剂量和管理

精神分裂症

大人

Latuda的建议起始剂量为每天40毫克。不需要初始剂量滴定。拉图达已被证明在每天40毫克至每天160毫克的剂量范围内有效[见临床研究（ 14.1 ）] 。建议的最大剂量为每天160毫克。

青少年（13 – 17岁）

Latuda的建议起始剂量为每天40毫克。不需要初始剂量滴定。拉图达已被证明在每天40毫克至每天80毫克的剂量范围内有效[见临床研究（ 14.1 ）] 。建议的最大剂量为每天80毫克。

躁郁症伴发的抑郁发作

大人

Latuda的建议起始剂量为20 mg，每天一次，作为单药治疗或锂或丙戊酸盐辅助治疗。不需要初始剂量滴定。拉托达已被证明在每天20毫克至120毫克的单药治疗或锂或丙戊酸盐辅助治疗中有效[见临床研究（ 14.2 ）] 。单药治疗或锂或丙戊酸盐辅助治疗的最大推荐剂量为每天120 mg。在单药治疗研究中，与较低剂量范围（每天20至60 mg）相比，较高剂量范围（每天80 mg至120 mg）平均没有提供更多功效[见临床研究（ 14.2 ）] 。

儿科患者（10 – 17岁）

Latuda的建议起始剂量为20 mg，每天一次，作为单药治疗。不需要初始剂量滴定。根据临床反应，一周后可增加剂量。拉托达已被证明在每天20 mg至每天80 mg的单药治疗中有效。在临床研究结束时，大多数患者（67％）每天接受20 mg或40 mg [见临床研究（ 14.2 ）] 。建议的最大剂量为每天80毫克。

Latuda在治疗与躁郁症有关的躁狂症方面的疗效尚未确定。

行政资讯

Latuda应该与食物一起食用（至少350卡路里）。与食物一起服用会大大增加Latuda的吸收。随食物一起服用可将AUC增加约2倍，将Cmax增加约3倍。在临床研究中，Latuda与食物一起服用[请参阅临床药理学（ 12.3 ）] 。

对照研究尚未确定Latuda长期使用（即超过6周）的有效性。因此，选择长期使用Latuda的医师应定期重新评估该药物对个别患者的长期有效性[请参阅剂量和用法（2.1和2.2）] 。

肾功能不全的剂量调整

建议在中度（肌酐清除率：30至<50 mL / min）和严重肾功能不全（肌酐清除率<30 mL / min）患者中调整剂量。推荐的起始剂量为每天20 mg。这些患者的剂量不应超过每天80毫克[请参见在特定人群中使用（ 8.6 ）]。

肝功能不全的剂量修改

建议中度（Child-Pugh评分= 7至9）和严重肝功能不全（Child-Pugh评分= 10至15）的患者调整剂量。推荐的起始剂量为每天20 mg。中度肝功能不全患者的剂量不应超过每天80 mg，重度肝功能不全患者的剂量不应超过40 mg /天[见在特定人群中使用（ 8.7 ）]。

由于CYP3A4抑制剂和CYP3A4诱导剂的药物相互作用引起的剂量修饰

与CYP3A4抑制剂同时使用

Latuda不应与强效CYP3A4抑制剂（例如，酮康唑，克拉霉素，利托那韦，伏立康唑，米贝拉地等）同时使用[参见禁忌症（ 4 ）] 。

如果处方拉图达并在治疗中加入中度CYP3A4抑制剂（如地尔硫卓，阿扎那韦，红霉素，氟康唑，维拉帕米等），则拉图达剂量应减至原始剂量水平的一半。同样，如果开出中度CYP3A4抑制剂的处方并且将Latuda添加到治疗中，则Latuda的推荐起始剂量为每天20 mg，并且Latuda的最大推荐剂量为每天80 mg [参见禁忌症（ 4 ），药物互动（ 7.1 ）] 。

服用拉达达的患者应避免使用葡萄柚和葡萄柚汁，因为它们可能会抑制CYP3A4并改变拉达达的浓度[见药物相互作用（ 7.1 ） ]。

与CYP3A4诱导剂同时使用

Latuda不应与强CYP3A4诱导剂（如利福平，阿伐西米，圣约翰草，苯妥英钠，卡马西平等）同时使用[见禁忌症（ 4 ）；药物相互作用（ 7.1 ）] 。如果Latuda与中度CYP3A4诱导剂同时使用，则在用CYP3A4诱导剂进行慢性治疗（7天或更长时间）后可能需​​要增加Latuda剂量。

剂型和优势

Latuda片剂具有以下形状和颜色（表1 ），并具有相应的单侧凹陷。

禁忌症

• 已知对盐酸路拉西酮或制剂中任何成分的超敏反应。观察到卢拉西酮有血管性水肿[见不良反应（ 6.1 ）] 。
• 强效CYP3A4抑制剂（例如，酮康唑，克拉霉素，利托那韦，伏立康唑，米贝拉地等） [参见药物相互作用（ 7.1 ）]。
• CYP3A4的强诱导剂（如利福平，阿伐西米，圣约翰草，苯妥英钠，卡马西平等） [见药物相互作用（ 7.1 ）]。

警告和注意事项

老年痴呆症相关精神病患者死亡率增加

接受抗精神病药治疗的老年痴呆症相关精神病患者的死亡风险增加。对17项安慰剂对照试验（模式持续时间为10周）的分析（主要是在服用非典型抗精神病药的患者中）显示，药物治疗患者的死亡风险为安慰剂治疗患者的1.6至1.7倍。在一个典型的10周对照试验过程中，药物治疗患者的死亡率约为4.5％，而安慰剂组的死亡率约为2.6％。尽管死亡原因多种多样，但大多数死亡似乎是自然界的心血管疾病（例如，心力衰竭，猝死）或传染性疾病（例如，肺炎）。 Latuda未获准用于治疗与痴呆症相关的精神病患者[请参阅带框警告，警告和注意事项（ 5.3 ）] 。

小儿和年轻成人患者的自杀思想和行为

在安慰剂对照的抗抑郁药试验（SSRI和其他抗抑郁药类别）的汇总分析中，包括约77,000名成年患者和超过4,400名儿科患者，在接受抗抑郁药治疗的小儿和成年患者中，自杀念头和行为的发生率更高患者比接受安慰剂治疗的患者高。表2提供了每1000名接受治疗的自杀-思想和行为的药物-安慰剂差异。

在任何儿科研究中均未发生自杀。成人研究中有自杀事件，但数量不足以得出有关抗抑郁药对自杀的影响的任何结论。

尚不清楚小儿和成年患者自杀意念和行为的风险是否会延长至长期使用，即超过四个月。然而，在患有MDD的成年人中，安慰剂对照的维持性研究有大量证据表明抗抑郁药会延迟抑郁症的复发。

监测所有接受抗抑郁药治疗的患者的临床恶化情况，以及自杀念头和行为的出现，尤其是在药物治疗的最初几个月以及剂量变化时。为患者的家庭成员或护理人员提供法律顾问，以监测行为变化并向医疗保健提供者发出警报。考虑对抑郁持续恶化或正在出现自杀念头或行为的患者改变治疗方案，包括可能停止使用Latuda。

老年痴呆症相关精神病患者的脑血管不良反应，包括中风

在老年痴呆症患者中使用利培酮，阿立哌唑和奥氮平进行的安慰剂对照试验中，与安慰剂治疗的受试者相比，包括死亡在内的脑血管不良反应（脑血管意外和短暂性脑缺血发作）的发生率更高。 Latuda未获准用于治疗与痴呆症相关的精神病患者[请参阅带框警告，警告和注意事项（ 5.1 ）]。

抗精神病药恶性综合症

据报道，与包括Latuda在内的抗精神病药物的使用相关联，一种潜在的致命症状复合物有时被称为神经安定性恶性综合症（NMS）。 NMS的临床表现为高热，肌肉僵硬，精神状态改变和植物神经不稳定的证据。其他体征可能包括肌酸磷酸激酶升高，肌红蛋白尿（横纹肌溶解）和急性肾衰竭。

如果怀疑存在NMS，请立即停用Latuda并提供深入的对症治疗和监测。

迟发性运动障碍

迟发性运动障碍是由潜在的不可逆的，非自愿的，运动障碍性运动组成的综合症，在使用抗精神病药治疗的患者中会发展。尽管该综合征的患病率似乎在老年人中尤其是老年妇女中最高，但是在抗精神病药物治疗开始时，不可能依靠患病率估计来预测哪些患者可能患上该综合征。抗精神病药产品引起迟发性运动障碍的潜力是否不同尚不清楚。

据信，随着治疗时间的延长和向患者施用的抗精神病药物的总累积剂量增加，发生迟发性运动障碍的风险及其变得不可逆的可能性也会增加。但是，该综合征可以在相对短暂的低剂量治疗期后发展，甚至可能在停止治疗后出现，尽管不常见。

如果取消抗精神病药物治疗，则该综合征可部分或全部缓解。然而，抗精神病药物治疗本身可能会抑制（或部分抑制）综合征的症状和体征，从而可能掩盖潜在的过程。症状抑制对综合征的长期病程的影响尚不清楚。

考虑到这些考虑因素，应该以最有可能将迟发性运动障碍发生的可能性降至最低的方式开处方Latuda。慢性抗精神病药物治疗通常应针对患有以下疾病的患者：（1）已知对抗精神病药物有反应；以及（2）无法获得或不适合使用替代的同等有效但危害较小的药物。在确实需要长期治疗的患者中，应寻求产生满意临床反应的最小剂量和最短治疗时间。持续治疗的必要性应定期重新评估。

如果拉图达患者出现迟发性运动障碍的体征和症状，应考虑停药。然而，尽管存在该综合征，一些患者仍可能需要使用Latuda进行治疗。

代谢变化

非典型抗精神病药已与可能会增加心血管/脑血管风险的代谢变化相关。这些代谢变化包括高血糖，血脂异常和体重增加。虽然已证明该类别中的所有药物都会产生某些代谢变化，但每种药物都有其特定的风险特征。

高血糖和糖尿病

在非典型抗精神病药治疗的患者中，据报道高血糖症在某些情况下是极端的，并与酮症酸中毒或高渗性昏迷或死亡有关。非典型抗精神病药使用与葡萄糖异常之间的关系的评估由于患有精神分裂症患者的糖尿病背景风险增加以及普通人群中糖尿病发生率增加的可能性而变得复杂。考虑到这些混杂因素，尚未完全了解非典型抗精神病药的使用与高血糖相关的不良事件之间的关系。然而，流行病学研究表明，使用非典型抗精神病药治疗的患者发生高血糖相关不良事件的风险增加。

对于非典型抗精神病药已开始确诊的糖尿病患者，应定期监测其血糖控制情况是否恶化。开始使用非典型抗精神病药治疗的具有糖尿病危险因素（例如，肥胖，糖尿病家族史）的患者应在治疗开始时和治疗期间定期进行禁食血糖测试。应监测任何接受非典型抗精神病药治疗的患者的高血糖症状，包括烦躁，多尿，多食和虚弱。在非典型抗精神病药治疗期间出现高血糖症状的患者应接受空腹血糖测试。在某些情况下，停用非典型抗精神病药后，高血糖症已缓解；然而，尽管停用了可疑药物，但仍有一些患者需要继续抗糖尿病治疗。

精神分裂症

大人

表3列出了短期，安慰剂对照的精神分裂症研究的汇总数据。

在不受控制的长期精神分裂症研究（主要是开放标签扩展研究）中，Latuda与第24周的血糖平均变化为+1.8 mg / dL（n = 355），第36周的平均血糖变化为+0.8 mg / dL （n = 299）和第52周时+2.3 mg / dL（n = 307）。

青少年

在青少年和成人精神分裂症的研究中，空腹血糖的变化相似。在青少年的短期安慰剂对照研究中，安慰剂的空腹血糖平均值为-1.3 mg / dL（n = 95），40 mg / day的空腹血糖平均值为+0.1 mg / dL（n = 90）和+ 1.8 mg / dL每天80 mg（n = 92）。

双相抑郁

大人

单一疗法

表4列出了成人短期，灵活剂量，安慰剂对照的单药治疗双相抑郁症研究的数据。

在一项不受控制的，开放标签的长期双相抑郁症研究中，在短期研究中接受Latuda单一疗法并在长期研究中继续的患者，每周平均血糖变化为+1.2 mg / dL 24（n = 129）。

锂或丙戊酸盐辅助治疗

表5列出了来自成人短期，灵活剂量，安慰剂对照的辅助治疗双相抑郁症研究的数据。

在一项不受控制的，开放标签的长期双相抑郁症研究中，短期研究中接受Latuda锂或丙戊酸盐辅助治疗并在长期研究中继续的患者的平均血糖变化为+在第24周时为1.7 mg / dL（n = 88）。

小儿患者（10至17岁）

在对10至17岁的小儿患者以及患有双相抑郁症的成年人的研究中，空腹血糖的变化相似。在为期6周的双相抑郁儿科患者的安慰剂对照研究中，对于20至80 mg / d的Latuda患者，空腹血糖的平均变化为+1.6 mg / dL（n = 145），对于安慰剂为-0.5 mg / dL（ n = 145）。

小儿患者（6至17岁）

在一项为期104周的开放标签研究中，对患有精神分裂症，双相抑郁或自闭症的儿童患者，基线空腹血糖正常的患者中有7％在接受卢拉西酮治疗时出现终点偏高的现象。

血脂异常

在非典型抗精神病药治疗的患者中观察到脂质的不良变化。

精神分裂症

大人

表6列出了来自短期，安慰剂对照的精神分裂症研究的汇总数据。

在不受控制的长期精神分裂症研究（主要是开放标签扩展研究）中，拉图达与总胆固醇和甘油三酸酯的平均变化在-3.8（n = 356）和-15.1（n = 357）mg / dL相关。第24周，第36周时为-3.1（n = 303）和-4.8（n = 303）mg / dL，第52周时为-2.5（n = 307）和-6.9（n = 307）mg / dL。

青少年

在青春期短期，安慰剂对照研究中，安慰剂的空腹血清胆固醇平均值为-9.6 mg / dL（n = 95），40 mg / day的空腹血清胆固醇平均值为-4.4 mg / dL（n = 89）和+1.6每天80 mg / dL（n = 92），空腹血清甘油三酸酯的平均值对于安慰剂为+0.1 mg / dL（n = 95），-0.6 mg / dL对于40 mg / day（n = 89）和+8.5 mg / dL每天80 mg（n = 92）。

双相抑郁

大人

单一疗法

表7列出了成人短期，灵活剂量，安慰剂对照，单药治疗双相抑郁症研究的数据。

在不受控制的，开放标签的长期双相抑郁症研究中，短期内接受Latuda单一疗法并在长期研究中继续接受治疗的患者的总胆固醇和甘油三酸酯平均变化为-0.5 mg / dL（在第24周时分别为n = 130）和-1.0 mg / dL（n = 130）。

锂或丙戊酸盐辅助治疗

表8列出了成人短期，灵活剂量，安慰剂对照，辅助治疗双相抑郁症研究的数据。

在一项不受控制的，开放标签的长期双相抑郁症研究中，短期研究中接受Latuda锂或丙戊酸盐辅助治疗的患者在长期研究中继续进行，其总胆固醇和第24周的甘油三酸酯分别为-0.9（n = 88）和+5.3（n = 88）mg / dL。

小儿患者（10至17岁）

在为期10周至17岁的小儿科患者进行的为期6周的安慰剂对照双相抑郁研究中，Latuda 20至80 mg /天（n = 144）和-1.4 mg / dL的空腹胆固醇平均变化为-6.3 mg / dL（n = 144）对于安慰剂（n = 145），空腹甘油三酯的平均变化对于Latuda 20至80 mg / day（n = 144）为-7.6 mg / dL，对于安慰剂（n = 145）为+5.9 mg / dL。

小儿患者（6至17岁）

在一项为期104周，针对精神分裂症，躁郁症或自闭症的儿科患者的开放标签研究中，基线空腹胆固醇从正常水平变化到终点的高胆固醇水平据报道为12％（总胆固醇），3％（LDL胆固醇） ，据报道有27％（HDL胆固醇）的患者接受了拉拉西酮治疗后基线从正常水平降低到较低水平。在基线空腹甘油三酸酯正常的患者中，有12％的患者经历了向高空转变。

体重增加

服用非典型抗精神病药后体重增加。建议对体重进行临床监测。

精神分裂症

大人

表9列出了短期，安慰剂对照的精神分裂症研究的汇总数据。 Latuda治疗的患者的平均体重增加为+0.43 kg，而安慰剂治疗的患者为-0.02 kg。在研究3和研究5中，奥氮平的基线重量变化为+4.15 kg，喹硫平的缓释剂量为+2.09 kg [请参见临床研究（ 14.1 ）] 。在Latuda治疗的患者中，体重增加≥7％（在终点处）的患者比例为4.8％，在安慰剂治疗的患者中为3.3％。

在不受控制的长期精神分裂症研究（主要是开放标签扩展研究）中，Latuda与第24周的体重平均变化-0.69 kg（n = 755），第36周的平均体重变化-0.59 kg（n = 443） ）和第52周时的-0.73公斤（n = 377）。

青少年

表10列出了来自短期安慰剂对照的青少年精神分裂症研究的数据。 Latuda治疗组患者体重增加的平均变化为+0.5 kg，而安慰剂治疗组患者为+0.2 kg。体重增加≥7％（在终点时）的患者比例对于拉脱达治疗的患者为3.3％，而对安慰剂治疗的患者为4.5％。

双相抑郁

大人

单一疗法

表11列出了来自成人的短期，灵活剂量，安慰剂对照的单药治疗双相抑郁症研究的数据。接受Latuda治疗的患者体重增加的平均变化为+0.29 kg，而接受安慰剂治疗的患者为-0.04 kg。体重增加≥7％（在终点时）的患者比例对于拉脱达治疗的患者为2.4％，对安慰剂治疗的患者为0.7％。

在一项不受控制的，开放标签的长期双相抑郁症研究中，短期内接受Latuda单一疗法并在长期研究中继续接受治疗的患者在第24周的平均体重变化为-0.02千克（n = 130）。

锂或丙戊酸盐的辅助治疗

表12列出了来自成人短期，灵活剂量，安慰剂对照的辅助治疗双相抑郁症研究的数据。接受Latuda治疗的患者体重增加的平均变化为+0.11 kg，而接受安慰剂治疗的患者为+0.16 kg。体重增加（≥7％）（在终点处）的患者比例对于拉脱达治疗的患者为3.1％，对安慰剂治疗的患者为0.3％。

在一项不受控制的，开放标签的长期双相抑郁症研究中，短期内接受Latuda锂或丙戊酸盐作为辅助治疗的患者，并在长期研究中继续进行，这些患者的体重平均改变在第24周时为+1.28千克（n = 86）。

小儿患者（10至17岁）

表13显示了为期10周至17岁的患者进行的为期6周的安慰剂对照双相抑郁研究的数据。 Latuda治疗组患者体重增加的平均变化为+0.7 kg，而安慰剂治疗组患者为+0.5 kg。体重增加≥7％（在终点时）的患者比例对于拉脱达治疗的患者为4.0％，对安慰剂治疗的患者为5.3％。

小儿患者（6至17岁）

在一项长期，开放标签的研究中，来自三个短期，安慰剂对照试验的患有精神分裂症，躁郁症或自闭症的儿科患者入选，其中54％（378/701）接受卢拉西酮治疗104周。从开放标签基准到第104周的平均体重增加为5.85千克。为了调整正常的增长，导出了z得分（以标准差[SD]衡量），通过与年龄和性别相匹配的人口标准进行比较，可以对儿童和青少年的自然生长进行归一化。 Z得分变化<0.5 SD被认为不具有临床意义。在该试验中，z值从开放式基准到104周的平均体重变化为-0.06 SD，体重指数（BMI）为-0.13 SD，表明与体重增加的正常曲线的偏差最小。

高泌乳素血症

与其他拮抗多巴胺D 2受体的药物一样，拉达达可提高催乳素水平。

高泌乳素血症可抑制下丘脑GnRH，导致垂体促性腺激素分泌减少。反过来，这可能通过削弱女性和男性患者的性腺类固醇生成而抑制生殖功能。催乳素升高的化合物已报道溢乳，闭经，男性乳房发育不全和阳imp。与性腺功能减退相关的长期高泌乳素血症可能导致女性和男性患者的骨密度降低[见不良反应（ 6 ）]。

组织培养实验表明，大约有三分之一的人类乳腺癌在体外是催乳激素依赖性的，如果考虑在先前发现乳腺癌的患者中考虑这些药物的处方，则这是潜在的重要因素。与增加催乳素释放的化合物一样，在大鼠和小鼠中使用卢拉西酮进行的致癌性研究发现，乳腺瘤形成增加[见非临床毒理学（ 13 ）]。迄今为止，尚未进行的临床研究或流行病学研究均未显示出此类药物的长期给药与人类肿瘤发生之间的关联，但现有证据过于局限，尚无定论。

精神分裂症

大人

在短期，安慰剂对照的精神分裂症研究中，接受Latuda治疗的患者催乳素水平从基线到终点的中位变化为+0.4 ng / mL，而接受安慰剂治疗的患者为-1.9 ng / mL。中位数变化