Protonix的适应症和用法

胃食管反流病与糜烂性食管炎病史相关

Protonix IV适用于患有胃食管反流病（GERD）和糜烂性食管炎（EE）的成年患者的短期治疗（7至10天）。

尚未证明Protonix IV治疗GERD和EE史超过10天的患者的安全性和有效性。

包括Zollinger-Ellison综合征在内的病理性过度分泌

Protonix IV适用于治疗成年人的病理性分泌过多疾病，包括Zollinger-Ellison（ZE）综合征。

Protonix剂量和管理

与糜烂性食管炎病史相关的胃食管反流疾病的剂量

Protonix IV的成人推荐剂量为40毫克，每天一次，静脉内输注7至10天。

与Protonix®IV一旦病人停止治疗是能够与Protonix缓释片剂或口服混悬液接受治疗。

没有关于[见适应症和用法（1） ]所述条件以外的其他条件（例如危及生命的上消化道出血）的安全有效剂量数据。每天一次的Protonix IV 40 mg不能将胃的pH升高到足以帮助治疗这种危及生命的疾病的水平。

与糜烂性食管炎病史相关的胃食管反流病的制备和给药说明

仅用于静脉输液；不建议其他肠胃外给药途径。

十五分钟输液

1.用10 mL的0.9％氯化钠注射液（USP）重构Protonix IV。

2.进一步用100 mL 5％葡萄糖注射液USP，0.9％氯化钠注射液USP或乳酸林格氏注射液USP稀释至终浓度约0.4 mg / mL。

3.在给药前和给药过程中，目视检查稀释的Protonix IV溶液中是否有特殊物质和变色。

4.在约15分钟内以约7 mL / min的速度静脉内给药。

存储

在进一步稀释之前，重构的溶液可以在室温下保存长达6小时。混合后的溶液可以在室温下保存，并且必须在最初重新配制后的24小时内使用。重构溶液和混合溶液都不需要避光。

不要冷冻重新配制的溶液。

两分钟输液

1.用10 mL的0.9％氯化钠注射液USP重构Protonix IV，使其终浓度约为4 mg / mL。

2.在给药前和给药过程中，目视检查稀释的Protonix IV溶液中是否有特殊物质和变色。

3.至少2分钟内静脉内给药。

存储

在静脉内输注之前，重构的溶液可以在室温下保存长达24小时，并且不需要避光。

不要冷冻重新配制的溶液。

包括Zollinger-Ellison综合征在内的病理性过度分泌的剂量

Protonix IV的成人推荐剂量为每12小时静脉注射80 mg。可以根据酸输出的测量值，根据个人患者的需要调整给药频率。在那些需要更高剂量的患者中，预计每8小时静脉滴注80 mg可使酸输出保持在10 mEq / h以下。尚未研究日剂量大于240毫克或给药超过6天[见临床研究（14） ] 。胃酸抑制剂从口服到静脉内以及从静脉到口服的过渡应以确保抑制酸分泌作用的连续性的方式进行。 ZE综合征的患者即使在短期内失去有效抑制作用后，也可能容易遭受严重的临床并发症，即增加产酸量。

包括Zollinger-Ellison综合征在内的病理性过度分泌的制备和给药说明

仅用于静脉输液；不建议其他肠胃外给药途径。

十五分钟输液

1.用10 mL的0.9％氯化钠注射液USP重建每个小瓶的Protonix IV。

2.合并两个小瓶的内容物，并进一步用80 mL的5％葡萄糖注射液USP，0.9％氯化钠注射液USP或乳酸林格氏注射液USP稀释至总体积为100 mL，终浓度为约0.8 mg / mL。

3.在给药前和给药过程中，目视检查稀释的Protonix IV溶液中是否有特殊物质和变色。

4.在约15分钟内以约7 mL / min的速度静脉内给药。

存储

在进一步稀释之前，重构的溶液可以在室温下保存长达6小时。混合后的溶液可以在室温下保存，并且必须在最初重新配制后的24小时内使用。重构溶液和混合溶液都不需要避光。

不要冷冻重新配制的溶液。

两分钟输液

1.每瓶用10 mL的0.9％氯化钠注射液USP重构Protonix IV，使其最终浓度约为4 mg / mL。

2.在给药前和给药过程中，目视检查稀释的Protonix IV溶液中是否有特殊物质和变色。

3.在至少2分钟的时间内静脉内注射两个小瓶的总体积。

存储

在静脉内输注之前，重构的溶液可以在室温下保存长达24小时，并且不需要避光。

不要冷冻重新配制的溶液。

相容性资讯

• 通过专用线路或通过Y站点静脉内管理Protonix IV。
• 在服用Protonix IV之前和之后，用5％葡萄糖注射液USP，0.9％氯化钠注射液USP或乳酸林格氏注射液USP冲洗静脉管线。
• 当通过Y部位给药时，Protonix IV与以下溶液兼容：5％葡萄糖注射液USP，0.9％氯化钠注射液USP或乳酸林格氏注射液USP。
• 盐酸咪达唑仑已被证明与Protonix IV的Y部位给药不相容
• Protonix IV可能与含锌产品不兼容[请参阅警告和注意事项（5.4） ]。
• 当通过Y部位施用Protonix IV时，如果出现沉淀或变色，请立即停止使用。

剂型和优势

注射：在单剂量小瓶中将40 mg潘托拉唑白色至灰白色冷冻干燥粉末重新配制。

禁忌症

• Protonix IV禁用于已知的超敏反应患者，包括对制剂过敏[见警告和注意事项（5.2） ]或任何取代的苯并咪唑。过敏反应可能包括过敏反应，过敏性休克，血管性水肿，支气管痉挛，急性间质性肾炎和荨麻疹[见不良反应（6） ] 。
• 质子泵抑制剂（PPI），包括Protonix IV，在接受含rilpivirine产品的患者中禁用[见药物相互作用（7） ] 。

警告和注意事项

胃恶性肿瘤的存在

在成人中，对Protonix IV治疗的症状反应并不排除胃恶性肿瘤的存在。在完成PPI治疗后，反应欠佳或早期症状复发的成年患者中，可以考虑进行其他随访和诊断测试。对于年龄较大的患者，也应考虑内镜检查。

过敏和严重的皮肤反应

已报告使用Protonix IV引起过敏反应和其他严重反应，如多形性红斑，Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死溶解（TEN），这些可能需要紧急医疗[见不良反应（6.2） ] 。

注射部位反应

血栓性静脉炎与Protonix IV的给药有关

锌缺乏症加重的潜力

Protonix IV包含乙二胺四乙酸二钠（EDTA的盐形式），它是包括锌在内的金属离子的螯合剂。因此，对于容易缺锌的Protonix IV患者，应考虑补充锌。当其他含EDTA的产品也同​​时静脉给药时，应谨慎[见剂量和给药方法（2.5） ] 。

急性间质性肾炎

在服用包括Protonix IV在内的PPI的患者中已观察到急性间质性肾炎急性间质性肾炎可能在PPI治疗期间的任何时候发生，通常归因于特发性超敏反应。如果发生急性间质性肾炎，请停用Protonix IV [请参阅禁忌症（4） ] 。

艰难梭菌相关性腹泻

已发表的观察性研究表明，像Protonix IV这样的PPI治疗可能与艰难梭菌相关性腹泻的风险增加有关，尤其是在住院患者中。对于没有改善的腹泻应考虑这种诊断[见不良反应（6.2） ]。

患者应使用与所治疗疾病相适应的最低剂量和最短持续时间的PPI治疗。

骨折

几项已发表的观察性研究表明，PPI治疗可能与髋部，腕部或脊柱骨质疏松症相关骨折的风险增加有关。接受高剂量（定义为每日多次服用）和长期PPI治疗（一年或更长时间）的患者发生骨折的风险增加。患者应使用与所治疗疾病相适应的最低剂量和最短持续时间的PPI治疗。有骨质疏松症相关骨折风险的患者应根据既定的治疗指南进行治疗[见剂量和用法（ 2.2、2.4），不良反应（6） ] 。

皮肤性和系统性红斑狼疮

据报道，服用PPI（包括pan托拉唑钠）的患者皮肤红斑狼疮（CLE）和系统性红斑狼疮（SLE）。这些事件既发生在新的发作中，也加剧了现有的自身免疫性疾病。大多数由PPI引起的狼疮红斑病例为CLE。

在接受PPI治疗的患者中，最常见的CLE形式是亚急性CLE（SCLE），发生在连续药物治疗后数周至数年内，从婴儿到老年人。通常，观察到组织学结果而没有器官参与。

在接受PPI的患者中，系统性红斑狼疮（SLE）的报道少于CLE。与PPI相关的SLE通常比非药物诱发的SLE轻。 SLE的发作通常在开始治疗后的几天至几年内发生，主要发生在从年轻人到老年人的患者中。大多数患者出现皮疹；但是，也有关节痛和血细胞减少症的报道。

避免PPI的给药时间超过医学指示的时间。如果在接受Protonix IV的患者中发现与CLE或SLE一致的体征或症状，请停药并转诊至适当的专家进行评估。大多数患者仅在4至12周内停止PPI即可改善症状。血清学检测（例如ANA）可能是阳性的，而血清学检测结果升高可能需要比临床表现更长的时间才能解决。

肝功能

在临床研究中观察到轻度，短暂的转氨酶升高。在大量服用Protonix IV的受试者中这一发现的临床意义尚不清楚[见不良反应（6） ]。

低镁血症

PPI治疗至少三个月以及大多数情况下经过一年的治疗后，很少有症状性和无症状的低镁血症发生。严重的不良事件包括破伤风，心律不齐和癫痫发作。在大多数患者中，低镁血症的治疗需要镁的替代和PPI的停用。

对于预期要接受长期治疗或使用地高辛或可能引起低镁血症的药物（例如利尿剂）服用PPI的患者，医疗保健专业人员可以考虑在开始PPI治疗之前并定期监测镁水平[请参阅不良反应（ 6.2） ]。

胃底息肉

PPI的使用会导致胃底腺息肉的风险增加，长期使用尤其是一年以上会增加风险。大多数发展为有底腺息肉的PPI使用者是无症状的，在内窥镜检查中偶然发现了有底腺息肉。使用最短的PPI治疗时间以适合所治疗的疾病。

干扰神经内分泌肿瘤的研究

药物引起的胃酸性降低，血清嗜铬粒蛋白A（CgA）水平升高。 CgA水平升高可能会在神经内分泌肿瘤的诊断研究中导致假阳性结果。医疗保健提供者应在评估CgA水平之前至少14天暂时停止Protonix IV治疗，如果初始CgA水平较高，则应考虑重复测试。如果进行了串行测试（例如，用于监测），则应使用同一商业实验室进行测试，因为测试之间的参考范围可能会有所不同[请参见临床药理学（12.2） ] 。

干扰THC的尿液检查

top托拉唑钠可能会对THC（四氢大麻酚）产生假阳性尿液筛查[参见药物相互作用（7） ] 。

Protonix IV与甲氨蝶呤的同时使用

文献表明，PPI与甲氨蝶呤同时使用（主要是高剂量；参见甲氨蝶呤处方信息）可能会升高并延长血清甲氨蝶呤和/或其代谢产物的水平，可能导致甲氨蝶呤的毒性。在高剂量甲氨蝶呤给药中，某些患者可考虑暂时停用PPI [参见药物相互作用（7） ]。

不良反应

以下和标签中其他地方描述了以下严重不良反应：

• 过敏和严重的皮肤反应[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 注射部位的反应[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 锌缺乏症加重的可能性[见警告和注意事项（5.4） ]
• 急性间质性肾炎[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 艰难梭菌相关性腹泻[见警告和注意事项（5.6） ]
• 骨骨折[请参阅警告和注意事项（5.7） ]
• 皮肤性和系统性红斑狼疮[请参阅警告和注意事项（5.8） ]
• 肝功能[请参阅警告和注意事项（5.9） ]
• 低镁血症[请参阅警告和注意事项（5.10） ]
• 胃底息肉[请参阅警告和注意事项（5.11） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

在世界范围内，在涉及各种剂量和治疗持续时间的临床试验中，已使用pan托拉唑治疗了约80,500名患者。

胃食管反流病（GERD）

在针对GERD患者的9项美国随机比较临床试验中，安全性包括1473例口服Protonix（20 mg或40 mg），299例H 2受体拮抗剂，46例其他PPI和82例安慰剂。表1列出了最常见的不良反应。

在比较研究中使用Protonix IV治疗的患者数量有限；然而，所见不良反应与口服研究中所见相似。血栓性静脉炎是Protonix IV识别出的唯一新的不良反应

以下按人体系统列出了在美国临床试验中口服Protonix所报告的≤2％的其他不良反应：

整个身体：过敏反应，发烧，光敏反应，面部浮肿，血栓性静脉炎（仅静脉注射）

胃肠道：便秘，口干，肝炎

血液学：白细胞减少症（仅在美国以外的临床试验中报告），血小板减少症

代谢/营养： CPK（肌酸磷酸激酶）升高，全身性水肿，甘油三酸酯升高，肝功能检查异常

肌肉骨骼：肌痛

神经紧张：抑郁，眩晕

皮肤和附属物：荨麻疹，皮疹，瘙痒

特殊感官：视力模糊

佐林格-埃里森（ZE）综合征

在ZE综合征的临床研究中，每天服用Protonix IV剂量为80 mg至240 mg的35名患者长达两年的不良反应与成人GERD患者相似。

上市后经验

在批准使用Protonix和Protonix IV的过程中，已经确认了以下不良反应。由于这些反应是自愿报告的，来自不确定大小的人群，因此，始终无法可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

这些不良反应按身体系统列出如下：

一般疾病和给药条件：虚弱，疲劳，不适

免疫系统疾病：过敏反应（包括过敏性休克），系统性红斑狼疮

调查：体重变化

皮肤和皮下组织疾病：严重的皮肤病学反应（有些是致命的），包括多形红斑，史蒂文斯-约翰逊综合征，中毒性表皮坏死症（TEN），血管性水肿（昆克水肿）和皮肤性红斑狼疮

肌肉骨骼疾病：横纹肌溶解，骨折

肾和泌尿系统疾病：间质性肾炎

肝胆疾病：肝细胞损伤导致黄疸和肝功能衰竭

精神病：幻觉，精神错乱，失眠，嗜​​睡

代谢和营养失调：低钠血症，低镁血症

感染和侵染：艰难梭菌相关性腹泻

血液学：全血细胞减少症，粒细胞缺乏症

神经性：老年性痴呆

胃肠道疾病：胃底息肉

药物相互作用

表2列出了具有临床重要性的药物相互作用以及与Protonix IV并用时与诊断剂相互作用的药物，以及预防或管理它们的说明。

请查阅伴随使用的药物的标签，以获得有关与PPI相互作用的更多信息。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

已发表的观察性研究的可用数据未显示潘托拉唑与主要畸形或其他不良妊娠结局相关。

在动物繁殖研究中，pan托拉唑未观察到不良发展结果的证据。已在大鼠中以最高20 mg / kg /天的静脉内剂量（推荐人剂量的4倍）进行了生殖研究，在兔子以最高15 mg / kg /天的静脉内剂量（推荐人剂量的6倍）下进行了生殖研究。 pregnant托拉唑在怀孕动物的器官发生过程中，在这项研究中没有证据显示pan托拉唑对胎儿有伤害（参见数据） 。

用pan托拉唑钠对大鼠进行了产前和产后发育毒性研究，并评估了其对骨发育的影响。从妊娠第6天到哺乳日（LD），给怀孕的女性口服5、15和30 mg / kg / day的剂量的pantoprazole（约为人类40 mg / day剂量的1、3和6倍） ）21.在哺乳期间以及从出生后第4天（PND）到PND 21口服给药，观察到在子宫内和通过牛奶暴露于潘托拉唑的幼犬的骨骼形态变化，以及口服给药的情况[请参见在特定人群中的使用（8.4） ] 。在母体动物中没有与药物有关的发现。告知孕妇可能造成胎儿伤害的风险。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，在临床认可的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

数据

人数据

已发表的观察性研究的可用数据未能证明与妊娠相关的不良后果与使用pan托拉唑之间存在关联。这些观察性研究的方法学局限性不能明确确定或排除怀孕期间与药物相关的任何风险。在欧洲术语学信息服务网络的一项前瞻性研究中，将一组接受每日平均剂量40 mg pan托拉唑的53名孕妇的结果与未服用任何质子泵抑制剂（PPI）的868名孕妇的对照组进行了比较。 。暴露于PPI的女性和对照组之间的主要畸形率没有差异，对应的相对风险（RR）= 0.55，[95％可信区间（CI）0.08–3.95]。在一项基于人群的回顾性队列研究中，涵盖了1996年至2008年丹麦的所有活产婴儿，在分析549例活产婴儿的头三个月暴露于潘托拉唑的过程中，主要出生缺陷没有显着增加。一项荟萃分析比较了至少早孕期的1,530名孕妇和133,410名未暴露的孕妇，发现先天性畸形或自然流产与PPIs接触的风险没有显着增加（严重畸形OR = 1.12（[95％ CI 0.86–1.45]和自然流产OR = 1.29 [95％CI 0.84–1.97]。

动物资料

已在大鼠中以高达20 mg / kg /天的静脉注射pan托拉唑剂量（基于人体表面积的建议人类剂量的4倍）和在兔子以静脉内剂量达到15毫克/千克/天（建议剂量的6倍）进行生殖研究人剂量（基于体表面积））在怀孕动物的器官发生过程中给予pan托拉唑钠，尚无因pan托拉唑导致生育力受损或对胎儿造成伤害的证据。

用pan托拉唑钠对大鼠进行了产前和产后发育毒性研究，并评估了其对骨发育的影响。从妊娠日（GD）起，对怀孕的女性口服5、15和30 mg / kg /天的口服pan托拉唑剂量（约40毫克/天的人剂量的1、3和6倍）从哺乳期（LDD）第6天到第21天。在出生后第一天（PND 4）至PND 21，给幼崽口服剂量分别为5、15和30 mg / kg /天（约为暴露量的1、2.3和3.2倍，剂量为40毫克）。在母体动物中没有药物相关的发现。在接受断奶的幼仔断奶前阶段（PND 4至21）期间，接受40例的40例人类的死亡率和/或垂死性增加，体重和体重增加减少（大约相等的暴露量（AUC））毫克剂量）和更高剂量。在PND 21上，后代以5 mg / kg /天（在40 mg剂量的人中大约相等的暴露量（AUC））在后代中观察到平均股骨长度和体重下降，股骨骨质量和几何形状发生了变化。股骨的发现包括较低的总面积，骨矿物质含量和密度，骨膜和骨内膜周长以及横截面惯性矩。股骨远端，胫骨近端或窒息关节无镜面变化。恢复期后，骨骼参数的变化可部分逆转，PND 70的发现仅限于雌性幼犬的股骨干physi端皮层/皮层下骨矿物质密度为5 mg / kg / day（人类在40岁时的暴露量大致相等）毫克剂量）和更高剂量。

哺乳期

风险摘要

口服40毫克pan托拉唑后，在哺乳母亲的母乳中检测到托拉唑。对母乳喂养的婴儿没有影响（参见数据） 。没有有关潘托拉唑对牛奶产量的影响的数据。

应当考虑母乳喂养对发育和健康的好处，以及母亲对Protonix IV的临床需求以及pan托拉唑或潜在母体疾病对母乳喂养孩子的任何潜在不利影响。

数据

对一名42岁妇女在产后10个月接受40 mg口服pan托拉唑的母乳进行了24小时研究，以证明母乳中存在少量潘托拉唑。给药后仅2和4小时，牛奶中的top托拉唑含量分别约为36 mcg / L和24 mcg / L。给药后2小时的乳浆比为0.022。给药后6、8和24小时在牛奶中未检出Pantoprazole（<10 mcg / L）。婴儿的相对剂量估计为7.3 mcg top托拉唑，相当于体重调整的母亲剂量的0.14％。母亲未报告婴儿的不良事件。

儿科用

尚未在儿科患者中确定Protonix IV的安全性和有效性。

动物毒性数据

在大鼠的产前和产后发育毒性研究中，对幼崽在出生后一天（PND 4）至PND 21分别口服了剂量分别为5、15和30 mg / kg / day的潘托拉唑，口服剂量为PND 21通过牛奶。在PND 21上，以5 mg / kg /天和更高的剂量在后代中观察到平均股骨长度和体重降低，股骨骨质量和几何形状发生变化。在恢复期之后，骨参数的变化是部分可逆的[请参见在特定人群中使用（8.1） ] 。

在新生/幼年动物（大鼠和狗）中，毒性与成年动物相似，包括胃部改变，红细胞量减少，脂质增加，酶诱导和肝细胞肥大。在重复剂量研究中，在胃的胃底粘膜中观察到成年和新生/幼年大鼠嗜酸性主要细胞的发生率增加，成年大鼠和新生/幼年犬的主要细胞萎缩。在恢复期之后，在两个年龄组的动物中均注意到这些作用的全部或部分恢复。

老人用

在286名患有GERD和EE史的静脉注射潘托拉唑钠的临床研究中，有86名（43％）年龄在65岁以上。在这些受试者和较年轻的受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，其他报道的口服pan托拉唑钠的临床经验也未发现老年患者和较年轻患者的反应差异，但是不能排除某些老年患者的敏感性更高。

过量

服用极高剂量pan托拉唑（大于240毫克）的患者的经验有限。自发的过量报告中出现的不良反应通常反映了pan托拉唑的已知安全性。

血液透析不能清除托拉唑。如果过量，应对症治疗和支持治疗。

潘托拉唑单次静脉注射剂量分别为378、230和266 mg / kg（基于人体表面积的推荐人剂量的38、46和177倍），分别对小鼠，大鼠和狗具有致死性。急性毒性的症状是活动不足，共济失调，驼背坐姿，四肢张开，侧卧，分离，耳反射消失和震颤。

Protonix说明

Protonix IV（pan托拉唑钠）（一种PPI）中的活性成分是取代的苯并咪唑，5-（二氟甲氧基）-2-[[[（3,4-二甲氧基-2-吡啶基）甲基]亚磺酰基] -1 H-苯并咪唑钠，一种抑制胃酸分泌的化合物。其经验公式为C 16 H 14 F 2 N 3 NaO 4 S，分子量为405.4。结构式为：

top托拉唑钠为白色至类白色结晶粉末，具有外消旋性。 top托拉唑具有较弱的碱性和酸性。 top托拉唑钠易溶于水，在pH 7.4的磷酸盐缓冲液中微溶于水，几乎不溶于正己烷。该化合物在水溶液中的稳定性取决于pH。降解速率随pH降低而增加。用于注射的Protonix IV的重构溶液的pH范围为9.0至10.5。

Protonix IV以无菌，冷冻干燥的粉末形式在单剂量透明玻璃小瓶中静脉内给药，该小瓶装有橡胶塞和压接密封件。每个小瓶包含40 mg pan托拉唑（相当于45.1 mg top托拉唑钠），乙二胺四乙酸二钠（1 mg）和氢氧化钠以调节pH。

Protonix-临床药理学

作用机理

top托拉唑是一种PPI，可通过与胃壁细胞分泌表面的（H + ，K + ）-ATPase系统共价结合来抑制胃酸生成的最后一步。不管刺激如何，该作用均导致基础胃酸分泌和刺激胃酸分泌受到抑制。与（H + ，K + ）-ATPase的结合导致抗分泌作用的持续时间，对于所有测试剂量（20 mg至120 mg），该作用持续超过24小时。

药效学

抗分泌活动

在单剂量，开放标签，安慰剂对照的剂量反应研究中评估了单剂量（20至120 mg）Protonix IV抑制五肽胃泌素刺激的酸输出（PSAO）的幅度和时间过程。这项研究的结果显示在表3中。健康受试者以1 mcg / kg / h的剂量连续注射五肽胃泌素（PG）25小时，已知该剂量可产生次最大的胃酸分泌。安慰剂组显示持续持续的酸输出25小时，验证了测试模型的可靠性。 Protonix IV在给药后15到30分钟内具有抗分泌活性。尽管血浆消除半衰期短，但20至80 mg的Protonix IV剂量可以剂量依赖性方式显着降低24小时累积PSAO。在约2小时内用80 mg可以完全抑制PSAO，而用120 mg则没有进一步的抑制作用。 Protonix IV的作用时间为24小时。

在一项针对健康受试者的胃部pH值的研究中，每天一次口服Protonix（40 mg肠溶片）或Protonix IV（40 mg），持续5天，并在第五次给药后24小时测量pH。结果测量是pH≥4的时间的中位数百分比，静脉和口服药物的结果相似。但是，该参数的临床意义尚不清楚。

血清胃泌素作用

在两项安慰剂对照研究中评估了血清胃泌素浓度。

在为期5天的健康受试者口服pan托拉唑的5天研究中，在第5天服用最后一剂之后，与安慰剂相比，在40和60毫克中，24小时血清胃泌素的中位浓度升高了3到4倍。 60 mg剂量组。但是，在最后一次服药后24小时，两组的血清胃泌素中位浓度恢复正常。

在另一项安慰剂对照的为期GERD和EE史的患者中进行的为期7天的40 mg静脉或口服pan托拉唑对照研究，与安慰剂相比，平均血清胃泌素浓度较基线增加了约50％，但仍在正常范围内。

在ZE综合征患者中重复服用Protonix IV的6天中，未观察到血清胃泌素浓度相对于基线的一致变化。

肠嗜铬细胞样（ECL）细胞效应

尚无有关静脉注射pan托拉唑钠对ECL细胞影响的数据。

在Sprague-Dawley大鼠的一项非临床研究中，口服潘托拉唑终生暴露（24个月）剂量为0.5至200 mg / kg / day导致胃ECL细胞增殖和胃神经内分泌（NE）细胞的剂量相关增加肿瘤。大鼠胃NE细胞肿瘤可能是由于血清胃泌素浓度的长期升高引起的。大鼠胃中ECL细胞的高密度使得该物种极易受到PPI产生的胃泌素浓度升高的增殖作用的影响。但是，口服pan托拉唑剂量为0.5 mg / kg /天后，没有观察到血清胃泌素升高。在单独的研究中，在1只雌性大鼠中观察到下列12个月以5mg / kg /天口服泮托拉唑和一个9月关剂量恢复给药的不伴随ECL细胞增殖的变化的胃NE-细胞瘤[见非临床[毒理学（13.1） ] 。

内分泌作用

在一项临床药理研究中，每天口服一次的潘托拉唑40 mg，持续2周，对以下激素的水平没有影响：皮质醇，睾丸激素，三碘甲状腺素（T 3 ），甲状腺素（T 4 ），促甲状腺激素，甲状腺素结合蛋白，甲状旁腺激素，胰岛素，胰高血糖素，肾素，醛固酮，促卵泡激素，促黄体激素，催乳激素和生长激素。

在一项为期40年或20 mg潘托拉唑治疗的GERD患者的研究中，T 3 ，T 4和TSH的总体水平与基线相比没有变化。

药代动力学

top托拉唑峰值血药浓度（C max ）和血药浓度-时间曲线下面积（AUC）与静脉内剂量成比例地从10 mg增加到80 mg。 top托拉唑不会累积，其药代动力学不会因每日多次给药而改变。服用Protonix IV后，pan托拉唑的血清浓度呈双指数下降，最终消除半衰期约为1小时。在具有正常肝功能的CYP2C19广泛代谢者中[参见临床药理学（12.5） ]在15分钟内以恒定速率接受40 mg剂量的Protonix IV，峰值浓度（C max ）为5.52±1.42 mcg / mL，总面积血浆浓度-时间曲线（AUC）为5.4±1.5 mcg∙hr / mL。总间隙为7.6至14 L / h。

分配

top托拉唑的表观分布体积约为11至23.6 L，主要分布在细胞外液中。 pan托拉唑的血清蛋白结合率约为98％，主要与白蛋白结合。

消除

代谢

top托拉唑通过细胞色素P450（CYP）系统在肝脏中广泛代谢。 Pantoprazole metabolism is independent of the route of administration (intravenous or oral). The main metabolic pathway is demethylation, by CYP2C19, with subsequent sulfation; other metabolic pathways include oxidation by CYP3A4. There is no evidence that any of the pantoprazole metabolites have significant pharmacologic activity. CYP2C19 displays a known genetic polymorphism due to its deficiency in some sub-populations (eg, 3% of Caucasians and African-Americans and 17 to 23% of Asians). Although these sub-populations of slow pantoprazole metabolizers have elimination half-life values from 3.5 to 10 hours, they still have minimal accumulation (23% or less) with once daily dosing.

排泄

After administration of a single intravenous dose of 14 C-labeled pantoprazole sodium to healthy, extensive CYP2C19 metabolizers, approximately 71% of the dose was excreted in the urine with 18% excreted in the feces through biliary excretion. There was no renal excretion of unchanged pantoprazole.

特定人群

老年患者

After repeated intravenous administration in elderly subjects (65 to 76 years of age), the AUC and elimination half-life values of pantoprazole were similar to those observed in younger subjects.

Male and Female Patients

After oral administration there was a modest increase in the AUC and C max of pantoprazole in women compared to men. However, weight-normalized clearance values are similar in women and men.

肾功能不全的患者

In patients with severe renal impairment, pharmacokinetic parameters for pantoprazole were similar to those of healthy subjects.

肝功能不全患者

In patients with mild to severe hepatic impairment (Child-Pugh Class A to C), maximum pantoprazole concentrations increased only slightly (1.5-fold) relative to healthy subjects when pantoprazole sodium was administered orally. Although serum half-life values increased to 7 to 9 hours and AUC values increased by 5- to 7-fold in hepatic-impaired patients, these increases were no greater than those observed in CYP2C19 poor metabolizers, where no dosage adjustment is warranted. These pharmacokinetic changes in hepatic-impaired patients result in minimal drug accumulation following once-daily, multiple-dose administration. Oral pantoprazole doses higher than 40 mg per day have not been studied in hepatically impaired patients.

药物相互作用研究

Effect of Other Drugs on Pantoprazole

Pantoprazole is metabolized mainly by CYP2C19 and to minor extents by CYPs 3A4, 2D6 and 2C9.

In in vivo drug-drug interaction studies with CYP2C19 substrates (diazepam [also a CYP3A4 substrate] and phenytoin [also a CYP3A4 inducer]), nifedipine, midazolam, and clarithromycin (CYP3A4 substrates), metoprolol (a CYP2D6 substrate), diclofenac, naproxen and piroxicam (CYP2C9 substrates) and theophylline (a CYP1A2 substrate) in healthy subjects, the pharmacokinetics of pantoprazole were not significantly altered.

Effect of Pantoprazole on Other Drugs

氯吡格雷

氯吡格雷被CYP2C19部分代谢为活性代谢产物。 In a crossover clinical study, 66 healthy subjects were administered clopidogrel (300 mg loading dose followed by 75 mg per day) alone and with oral pantoprazole (80 mg at the same time as clopidogrel) for 5 days. On Day 5, the mean AUC of the active metabolite of clopidogrel was reduced by approximately 14% (geometric mean ratio was 86%, with 90% CI of 79 to 93%) when pantoprazole sodium was coadministered with clopidogrel as compared to clopidogrel administered alone. Pharmacodynamic parameters were also measured and demonstrated that the change in inhibition of platelet aggregation (induced by 5 micromolar ADP) was correlated with the change in the exposure to clopidogrel active metabolite.这一发现的临床意义尚不清楚。

Mycophenolate Mofetil (MMF)

Administration of oral pantoprazole 40 mg twice daily for 4 days and a single 1000 mg dose of MMF approximately one hour after the last dose of pantoprazole to 12 healthy subjects in a cross-over study resulted in a 57% reduction in the C max and 27% reduction in the AUC of MPA. Transplant patients receiving approximately 2000 mg per day of MMF (n=12) were compared to transplant patients receiving approximately the same dose of MMF and oral pantoprazole 40 mg per day (n=21). There was a 78% reduction in the C max and a 45% reduction in the AUC of MPA in patients receiving both pantoprazole and MMF [see Drug Interactions (7) ] .

其他药物

In vivo studies also suggest that pantoprazole does not significantly affect the kinetics of other drugs (cisapride, theophylline, diazepam [and its active metabolite, desmethyldiazepam], phenytoin, metoprolol, nifedipine, carbamazepine, midazolam, clarithromycin, diclofenac, naproxen, piroxicam and oral contraceptives [levonorgestrel/ethinyl estradiol]). In other in vivo studies, digoxin, ethanol, glyburide, antipyrine, caffeine, metronidazole, and amoxicillin had no clinically relevant interactions with pantoprazole.

Although no significant drug-drug interactions have been observed in clinical studies, the potential for significant drug-drug interactions with more than once daily dosing with high doses of pantoprazole has not been studied in poor metabolizers or individuals who are hepatically impaired.

Antacids

There was also no interaction with concomitantly administered antacids.

药物基因组学

CYP2C19 displays a known genetic polymorphism due to its deficiency in some subpopulations (eg, approximately 3% of Caucasians and African-Americans and 17% to 23% of Asians are poor metabolizers). Although these subpopulations of pantoprazole poor metabolizers have elimination half-life values of 3.5 to 10.0 hours in adults, they still have minimal accumulation (23% or less) with once-daily dosing. For adult patients who are CYP2C19 poor metabolizers, no dosage adjustment is needed.

Similar to adults, pediatric patients who have the poor metabolizer genotype of CYP2C19 (CYP2C19 *2/*2) exhibited greater than a 6-fold increase in AUC compared to pediatric extensive (CYP2C19 *1/*1) and intermediate (CYP2C19 *1/*x) metabolizers. Poor metabolizers exhibited approximately 10-fold lower apparent oral clearance compared to extensive metabolizers.

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

In a 24-month carcinogenicity study, Sprague-Dawley rats were treated orally with pantoprazole doses of 0.5 to 200 mg/kg/day, about 0.1 to 40 times the exposure on a body surface area basis of a 50-kg person dosed at 40 mg/day. In the gastric fundus, treatment with 0.5 to 200 mg/kg/day produced enterochromaffin-like (ECL) cell hyperplasia and benign and malignant neuroendocrine cell tumors in a dose-related manner. In the forestomach, treatment with 50 and 200 mg/kg/day (about 10 and 40 times the recommended human dose on a body surface area basis) produced benign squamous cell papillomas and malignant squamous cell carcinomas. Rare gastrointestinal tumors associated with pantoprazole treatment included an adenocarcinoma of the duodenum with 50 mg/kg/day and benign polyps and adenocarcinomas of the gastric fundus with 200 mg/kg/day. In the liver, treatment with 0.5 to 200 mg/kg/day produced dose-related increases in the incidences of hepatocellular adenomas and carcinomas. In the thyroid gland, treatment with 200 mg/kg/day produced increased incidences of follicular cell adenomas and carcinomas for both male and female rats.

In a 24-month carcinogenicity study, Fischer 344 rats were treated orally with pantoprazole doses of 5 to 50 mg/kg/day, approximately 1 to 10 times the recommended human dose based on body surface area. In the gastric fundus, treatment with 5 to 50 mg/kg/day produced enterochromaffin-like (ECL) cell hyperplasia and benign and malignant neuroendocrine cell tumors. Dose selection for this study may not have been adequate to comprehensively evaluate the carcinogenic potential of pantoprazole.

In a 24-mo