1适应症和用途

继发性甲状旁腺功能亢进

Sensipar用于透析治疗的慢性肾脏病（CKD）成人患者的继发性甲状旁腺功能亢进症（HPT） [见临床研究（ 14.1 ）]。

使用限制：

由于低钙血症的风险增加，未建议Sensipar用于不接受透析的CKD患者[见警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

甲状旁腺癌

Sensipar适用于成人甲状旁腺癌高钙血症的治疗[见临床研究（ 14.2 ）] 。

原发性甲状旁腺功能亢进

Sensipar适用于成人原发性HPT患者高钙血症的治疗，根据血清钙水平可对其进行甲状旁腺切除术，但不能进行甲状旁腺切除术[见临床研究（ 14.3 ）] 。

2剂量和给药

行政

Sensipar应随食物或饭后服用。

Sensipar片剂口服，应始终完整服用，不得咀嚼，压碎或分开。

慢性肾脏病透析患者继发性甲状旁腺功能亢进

Sensipar的建议起始口服剂量为每天30 mg。在开始或调整Sensipar的剂量后1至4周内应测量血清钙和血清磷，并应在1至4周内测量完整的甲状旁腺激素（iPTH） [参见剂量和用法（ 2.3 ）] 。通过每天一次30、60、90、120和180 mg的连续剂量，Sensipar的滴定频率应不超过每2至4周一次，以将iPTH的目标水平定为150至300 pg / mL。血清iPTH水平应在服用Sensipar后不超过12小时进行评估。

Sensipar可单独使用或与维生素D固醇和/或磷酸盐粘合剂结合使用。

在剂量滴定过程中，应经常监测血清钙水平，如果其水平降至正常范围以下，则应采取适当的步骤来增加血清钙水平，例如通过补充钙，开始或增加钙基磷酸盐结合剂的剂量，开始或增加维生素D甾醇的剂量，或暂时停止使用Sensipar的治疗[见剂量和用法（ 2.4 ）和警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

甲状旁腺癌和原发性甲状旁腺功能亢进症患者

Sensipar的建议起始口服剂量为每天两次30 mg。

为了使血清钙水平正常化，Sensipar的剂量应每2至4周滴定一次，依次为每天两次30 mg，60 mg每天两次，90 mg每天两次，90 mg每天3或4次。在开始或调整Sensipar的剂量后1周内应测量血清钙[见剂量和用法（ 2.4 ）和警告和注意事项（ 5.1 ）]。

从帕萨比夫（依替卡泊肽）切换至Sensipar

在开始使用Sensipar之前，至少应停用ecalccalcetide 4周。在开始使用Sensipar之前，请确保校正后的血清钙水平处于正常值的下限或以上[见警告和注意事项（ 5.1 ）] 。以每天一次30 mg的起始剂量开始Sensipar治疗。

监测低钙血症

一旦该维持剂量已经建立，血清钙应大约每月测量患者的透析用CKD继发性甲状旁腺功能亢进，并每2个月的患者甲状旁腺癌或原发性甲状旁腺功能亢进[见剂量和给药（ 2.2 ， 2.3 ）]。

对于继发性甲状旁腺功能亢进症且接受CKD透析的患者，如果血清钙降至8.4 mg / dL以下，但仍高于7.5 mg / dL，或者如果发生低钙血症症状，则可使用含钙的磷酸盐结合剂和/或维生素D固醇来升高血清钙。如果血清钙降至7.5 mg / dL以下，或低钙血症症状持续且维生素D剂量无法增加，则停止给予Sensipar，直到血清钙水平达到8.0 mg / dL和/或低钙血症症状消失。应使用次低剂量的Sensipar重新开始治疗[参见剂量和用法（ 2.2 ） ] 。

3剂型和强度

Sensipar可作为薄膜衣片使用。

Sensipar片剂配制成浅绿色，薄膜包衣的椭圆形片剂，在30 mg，60 mg或30 mg的一侧标有“ AMG”，另一侧标有“ 30”或“ 60”或“ 90”。分别为90毫克。

4禁忌症

如果血清钙水平低于正常范围的下限，则禁止使用Sensipar治疗[见警告和注意事项（ 5.1 ）]。

5警告和注意事项

低钙血症

Sensipar降低血清钙并可能导致低钙血症[见不良反应（ 6.1 ）]。血清钙的显着降低会引起感觉异常，肌痛，肌肉痉挛，手足抽搐，癫痫发作，QT间期延长和室性心律失常。据报道，在使用Sensipar治疗的患者中，包括儿科患者，与低钙血症相关的威胁生命的事件和致命结果。尚未确定Sensipar在儿童患者中的安全性和有效性[参见儿童使用（ 8.4 ）]。

Sensipar不适合治疗CKD不在透析[见我ndications和使用情况（ 1 ）]。对于未经透析的继发性HPT和CKD患者，Sensipar的长期安全性和疗效尚未确定。临床研究表明，与未接受透析的Sensipar治疗的CKD患者相比，未接受透析的CKD患者发生低钙血症的风险增加，这可能是由于基线钙水平较低所致。在一项为期32周的3期研究中，包括404名未接受透析的CKD患者（302西那卡塞特，102安慰剂），其中西那卡塞特的中位剂量为每天60 mg，研究完成时，Sensipar-80％接受安慰剂治疗的患者至少有一个血清钙值<8.4 mg / dL，而接受安慰剂的患者为5％。

QT间期延长和V entricular A RRħythmia

血清钙的减少也会延长QT间隔，可能导致室性心律失常。 Sensipar治疗的患者中报告了QT延长和室性心律不齐的病例。先天性长QT综合征，QT间隔延长的病史，长QT综合征的家族病史或心源性猝死以及其他可能导致QT间隔延长和室性心律失常的患者，如果他们患有QT间隔延长和室性心律失常的风险增加，由于Sensipar导致低钙血症。密切监测有风险接受Sensipar的患者的校正后的血清钙和QT间隔。

癫痫发作

在临床研究中，在1.4％（43/3049）的Sensipar治疗的患者和0.7％（5/687）的安慰剂治疗的患者中观察到癫痫发作（主要是全身性或强直性阵挛性）。虽然尚不清楚报道的癫痫发作率差异的依据，但血清钙水平的显着降低降低了癫痫发作的阈值。监测接受Sensipar治疗的癫痫发作患者的血清钙水平。

与其他降钙药同时给药

将Sensipar与包括其他钙敏感受体激动剂在内的降钙药物同时给药可能会导致严重的低钙血症。密切监测接受Sensipar的患者的血清钙和已知降低血清钙水平的伴随疗法。

病人教育和低钙血症治疗

对患者进行低钙血症症状的教育，并建议他们在发生这种情况时与医疗保健提供者联系。如果校正后的血清钙降至正常值的下限以下或出现低血钙症状，请开始或增加钙的补充（包括钙，含钙的磷酸盐结合剂和/或维生素D固醇或增加透析液钙的浓度）。 Sensipar剂量的减少或Sensipar的停用可能是必要的[参见剂量和用法（ 2.2 ）]。

上消化道出血

上市后和临床试验来源使用包括Sensipar在内的拟钙剂的患者中发生胃肠道出血的病例，主要是上消化道出血。这些患者胃肠道出血的确切原因尚不清楚。

有上消化道出血危险因素的患者（例如已知的胃炎，食管炎，溃疡或严重呕吐）在接受Sensipar治疗时可能会增加胃肠道出血的风险。监测患者是否有与Sensipar相关的常见胃肠道恶心和呕吐不良反应[见不良反应（ 6.1 ）] ，以及在Sensipar治疗期间胃肠道出血和溃疡的体征和症状。及时评估和治疗任何可疑的胃肠道出血。

低血压，恶化的心力衰竭和/或心律不齐

在上市后安全监测中，据报道，心功能受损的患者出现个别的低血压，心力衰竭和/或心律失常的特发性病例，其中与Sensipar的因果关系无法完全排除，且可能由降低Sensipar介导血清钙水平[见不良反应 （ 6.2 ）]。

无动力性骨病

如果iPTH水平被抑制在100 pg / mL以下，可能会导致无动力性骨病。一项临床研究评估了接受Sensipar治疗1年的患者的骨组织形态计量学。在研究开始时，三名患有轻度甲状旁腺功能亢进的骨病患者在使用Sensipar治疗期间发生了无动力性骨病。在研究期间的多个时间点，其中两个患者的iPTH水平低于100 pg / mL。在针对CKD透析患者进行的三个为期6个月的3期研究中，在Sensipar治疗的患者中，有11％的iPTH平均值在疗效评估阶段低于100 pg / mL。如果用Sensipar治疗的患者的iPTH水平降至150 pg / mL以下，则应减少Sensipar和/或维生素D固醇的剂量或停止治疗。

6不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下不良反应：

• 低钙血症[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]
  
• 上消化道出血[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]
  
• 低血压，恶化的心力衰竭和/或心律不齐[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]
  
• 无动力性骨病[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映出临床实践中观察到的不良反应率。

继发性甲状旁腺功能亢进 慢性肾脏病透析

在三个双盲，安慰剂对照的临床试验中，接受透析的1126例CKD患者接受研究药物（656 Sensipar，470个安慰剂）治疗长达6个月。表1列出了最常报告的不良反应。

在所有完成的安慰剂对照试验中，观察到1.4％（13/910）的Sensipar治疗的患者和0.7％（5/641）的安慰剂治疗的患者发作。

在一项针对3883例继发性HPT和CKD接受透析的患者的随机，双盲安慰剂对照研究中，患者接受了长达64个月的治疗（Sensipar组的平均治疗时间为21个月），其中最常见的不良反应为表2列出了反应（Sensipar组的发生率≥5％，与安慰剂相比的差异≥1％）。

长期，随机，双盲安慰剂对照研究得出的针对Sensipar与安慰剂的其他不良反应发生率如下：癫痫发作（2.5％，1.6％），皮疹（2.2％，1.9％），超敏反应（9.4％ ，8.3％）。

甲状旁腺癌和原发性甲状旁腺功能亢进症患者

在这些患者人群中，Sensipar的安全性与透析中CKD患者的安全性基本一致。单臂研究中有46例患者接受Sensipar治疗，甲状旁腺癌29例，pHPT顽固治疗17例。 9名（20％）患者因不良事件而退出研究。在这些患者人群中，最常见的不良反应和最常见的撤药原因是恶心和呕吐。严重或长期的恶心和呕吐情况可能导致脱水和高钙血症，因此建议对有这些症状的患者进行电解质监测。

在该研究中，有8例患者在使用Sensipar治疗期间死亡，7例甲状旁腺癌（24％）和1例（6％）顽固性pHPT死亡。死亡原因为心血管（5例），多器官衰竭（1例），胃肠道出血（1例）和转移性癌（1例）。据报道三名患者发生低血钙不良事件（7％）。

在所有临床研究中，观察到0.7％（1/140）的西那卡塞治疗的患者和0.0％（0/46）的安慰剂治疗的患者癫痫发作。

在一项对67例原发性甲状旁腺功能亢进症患者进行的随机双盲，安慰剂对照研究中，根据血清钙水平进行甲状旁腺切除术但不能接受手术治疗的患者，最常见的不良反应列于表4。

表4 。 ≥发生的不良反应 原发性甲状旁腺功能亢进症患者双盲，安慰剂对照研究中有10％的受试者

低钙血症

在对透析后的继发性HPT和CKD患者进行的为期26周的研究中，接受Sensipar的患者中有66％接受了Sensipar治疗，而接受安慰剂的患者中有25％接受了至少一种血清钙值低于8.4 mg / dL，而接受Sensipar的患者中有29％相比之下，接受安慰剂的患者中有11％的人至少有一个血清钙值低于7.5 mg / dL。每组中只有不到1％的患者由于血钙过低而永久停用研究药物。

在一项接受透析的继发性HPT和CKD患者的随机，双盲，安慰剂对照研究中，该患者接受了长达64个月的治疗（西那卡塞组的平均治疗时间为21个月），其中75％的患者接受了透析Sensipar与接受安慰剂的患者中有29％的至少一名血清钙值低于8.4 mg / dL相比较，而cinacalcet患者则为33％，与接受安慰剂的患者中有12％的至少一名血清钙值低于7.5 mg / dL相比较。大多数严重低钙血症的病例少于7.5 mg / dL（21/33 = 64％）在头6个月内发生。在该试验中，由于低钙血症，接受Sensipar的患者中有1.1％接受安慰剂的患者中有0.1％的患者永久停用了研究药物。

在一项52周研究的安慰剂对照部分中，根据校正后的总血清钙（> 11.3 mg / dL [2.82 mmol / L]和≤12.5 mg / dL [3.12]，满足甲状旁腺切除术标准的原发性HPT患者mmol / L]），在6.1％（2/33）的Sensipar治疗的患者和0％（0/34）的安慰剂治疗的患者中观察到血清钙低于8.4 mg / dL。

上市后经验

在批准批准使用Sensipar的过程中已发现以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

• 皮疹和超敏反应（包括血管性水肿和荨麻疹）和肌痛
  
• 据报道，心脏功能受损的患者出现个别的低血压，心力衰竭加重和/或心律失常的特例
  
• 胃肠道出血
  
• 焦磷酸软骨钙化病（急性假痛风）

7药物相互作用

强效CYP3A4抑制剂

西那卡塞被CYP3A4部分代谢。如果患者开始或终止使用强效CYP3A4抑制剂（例如，酮康唑，伊曲康唑）的治疗，可能需要调整Sensipar的剂量。这些患者应密切监测iPTH和血清钙浓度[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

CYP2D6底物

Cinacalcet是CYP2D6的强抑制剂。对于主要由CYP2D6代谢的合并用药（例如地昔帕明，美托洛尔和卡维地洛），尤其是治疗指数较窄的药物（例如氟卡尼和大多数三环抗抑郁药），可能需要调整剂量[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

8在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

在孕妇中使用Sensipar的病例报道有限，不足以告知与药物相关的不良发育结果的风险。在动物生殖研究中，当雌性大鼠在器官发生期间暴露于西那卡塞至断奶时，其最大推荐人剂量（MRHD）为180 mg /天，是围产期全身药​​物水平（基于AUC）的2-3倍，在母体低钙血症的情况下，观察到了早期和产后幼仔的减少和幼仔体重的减少[参见数据] 。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

数据

动物资料

在妊娠期间口服灌胃剂量分别为2,25、50 mg / kg /天西那卡塞的雌性雌性大鼠中，最高剂量为50 mg / kg /天时未观察到致畸性（人类口服剂量为180倍时暴露量为暴露量的4倍）毫克/天（根据AUC比较）。在所有剂量下，胎儿体重均下降（根据AUC比较，小于人类口服剂量180 mg /天的1至4倍），并伴有母体毒性（食物消耗和体重增加减少）。

在妊娠期间口服强力补充剂量为2、12、25 mg / kg /天西那卡塞的雌性母兔中，未观察到胎儿不良反应（根据AUC比较，暴露量少于人类口服剂量180 mg / day）。剂量为12和25 mg / kg / day时，孕妇的食物消耗和体重增加减少。西那卡塞已被证明可穿过兔的胎盘屏障。

在怀孕期间通过哺乳期给予5、15、25 mg / kg /天西那卡塞口服灌胃剂量的怀孕大鼠中，在5 mg / kg / day时，未观察到胎儿或幼仔（断奶后）的不良反应（暴露量低于服用根据AUC比较得出的人类治疗剂量为180 mg /天）。服用15和25 mg / kg /天的西那卡塞剂量更高（根据AUC比较，人口服剂量为180 mg /天，暴露量为2至3倍），并伴有孕产妇低钙血症的迹象（围产期死亡率和出生后早期幼仔流失），以及减少产后产妇和幼犬体重增加。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中存在Sensipar或对母乳喂养婴儿或产奶量有影响的数据。对大鼠的研究表明，西那卡塞已从牛奶中排出。应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Sensipar的临床需求以及Sensipar或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

儿科用

Sensipar的安全性和有效性尚未在儿科患者中确立。

在两项随机对照研究（小儿研究1和研究2）中评估了Sensipar在透析型CKD儿科患者中继发HPT的使用，其中47名6岁至18岁以下的儿科患者接受了至少一剂Sensipar的一项研究和一项单臂研究（儿科研究3）中，年龄在28天至6岁以下的17名儿科患者至少接受了一剂Sensipar。在儿科研究1中，由于Sensipar治疗的个体死亡，停止了Sensipar的给药。注意到该人在死亡时严重低血钙。死亡原因是多方面的，不能排除Sensipar对死亡的贡献[见警告和注意事项（ 5.1 ）] 。在儿童研究2和研究3中实施死亡后，终止研究1并更改Sensipar剂量，以最大程度地降低严重低钙血症的风险。儿科研究2和3中的数据不足以建立Sensipar透析治疗小儿CKD患者继发性HPT的安全性和有效性。总体而言，儿科研究并未为儿科人群建立安全有效的Sensipar给药方案。

老人用

Sensipar临床研究的受试者总数（n = 1136）中，有26％为65岁及以上，有9％为75岁及以上。在这些受试者与较年轻受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年与较年轻受试者之间反应的差异，但不能排除某些老年患者的敏感性更高[请参见临床研究。 （ 14 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。

肾功能不全

肾功能不全无需调整剂量[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

肝功能不全

患者的中度和严重肝损伤应该有血清钙，血清磷，iPTH水平在整个治疗与Sensipar密切监视，因为西那卡塞暴露（AUC 0 - INF inite）分别增加2.4和4.2倍，在这些患者中[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

10过量

Sensipar的过量使用可能导致低血钙。如果发生过量，应监测患者的低钙血症征象和症状，并采取适当措施纠正血清钙水平[见警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

由于Sensipar高度结合蛋白质，因此血液透析不是过量使用Sensipar的有效方法。

11说明

Sensipar片剂含有活性成分Cinacalcet的盐酸盐，Cinacalcet是钙敏感受体的正调节剂。西那卡塞的经验公式为C 22 H 22 F 3 N•HCl，分子量为393.9 g / mol（盐酸盐）和357.4 g / mol（游离碱）。它具有一个具有R绝对构型的手性中心。 R-对映异构体是更有效的对映异构体，并已显示出其药效学活性。西那卡塞的盐酸盐为白色至类白色结晶固体，可溶于甲醇或95％乙醇，微溶于水。西那卡塞盐酸盐的化学描述为N- [1-（R）-（-）-（1-萘基）乙基] -3- [3-（三氟甲基）苯基] -1-氨基丙烷盐酸盐，并具有以下结构式：

Sensipar片剂被配制为浅绿色，薄膜包衣的椭圆形片剂，口服时的浓度为30 mg，60 mg和90 mg西那卡塞，其游离碱当量（33 mg，66 mg和99 mg分别为盐酸盐）。

非活性成分

以下是Sensipar片剂中的非活性成分：预糊化淀粉，微晶纤维素，聚维酮，交聚维酮，胶体二氧化硅和硬脂酸镁。片剂用颜色（欧巴代®II绿色），透明薄膜包衣（欧巴代®清晰），和巴西棕榈蜡。

12临床药理学

作用机理

甲状旁腺主细胞表面的钙敏感受体是PTH合成和分泌的主要调节剂。西那卡塞（Cinacalcet）是Sensipar中的活性成分，是一种拟钙剂，可通过增加钙敏感受体对细胞外钙激活的敏感性来直接降低PTH水平。 PTH的降低与血清钙水平的降低有关。

药效学

iPTH水平的降低与CKD患者的血浆西那卡塞浓度有关。给药后约2至6小时，iPTH水平出现最低点，与西那卡塞的最大血浆浓度（C max ）相对应。在达到稳态西那卡塞浓度（在剂量变化的7天之内发生）后，CKD患者的给药期间血清钙浓度保持恒定。

透析和不受控制的继发性HPT患者中CKD患者PTH的降低与骨转换和骨纤维化的降低有关。

药代动力学

吸收与分布

口服西那卡塞后，大约在2至6小时内达到C max 。与健康志愿者禁食相比，高脂餐后服用Cinacalcet C max和AUC （0 - inf inite ）分别增加了82％和68％。与空腹相比，给予低脂餐前西那卡塞的C max和AUC （0 - inf inite ）分别增加了65％和50％。

吸收后，西那卡塞浓度以双相方式下降，初始半衰期约为6小时，终末半衰期为30至40小时。在7天内达到稳态药物水平，每天一次口服给药的平均蓄积率约为2。每天口服两次，中值累积比约为2至5。西那卡塞的AUC和C max在每天一次30至180 mg的剂量范围内成比例增加。西那卡塞的药代动力学特征不会随时间变化，每天一次给药30至180 mg。分配量约为1000 L，表明分布广泛。西那卡塞约与血浆蛋白结合约93％至97％。血液中的西那卡塞浓度与血浆西那卡塞浓度的比率为0.80，血液中的西那卡塞浓度为10 ng / mL。

代谢与排泄

西那卡塞经多种酶代谢，主要是CYP3A4，CYP2D6和CYP1A2。向健康志愿者服用75 mg放射性标记剂量后，西那卡塞通过以下途径代谢：1）氧化性N-去烷基化为肉桂酸和羟基氢化肉桂酸，它们再通过β-氧化和甘氨酸结合而代谢；氧化性N-脱烷基化过程也产生含有萘环的代谢物。 2）萘环在母体药物上的氧化形成二氢二醇，其进一步与葡萄糖醛酸共轭。主要循环代谢物（包括肉桂酸衍生物和葡糖醛酸二氢二醇）的血浆浓度明显超过母体药物浓度。肉桂酸代谢产物和葡糖醛酸结合物具有最小的拟钙活性或没有拟钙活性。代谢产物的肾脏排泄是消除放射性的主要途径。大约80％的剂量在尿液中恢复，而15％在粪便中恢复。

特定人群

年龄：老年P opulation

西那卡塞在老年患者（年龄≥65岁，n = 12）中的药代动力学特征与年龄<65岁的患者（n = 268）相似[见在特定人群中使用（ 8.5 ）] 。

肝功能不全

在有肝功能不全的患者和肝功能正常的患者之间比较了50 mg Sensipar单剂量的处置。健康志愿者与轻度肝功能不全患者的西那卡塞暴露量（AUC （0 - inf inite ） ）相当。但是，在患有中度和重度肝功能不全的患者中（如Child-Pugh方法所示），与健康志愿者相比，西那卡塞暴露量（AUC （0 - inf inite ） ）分别高2.4倍和4.2倍。西那卡塞的平均半衰期分别从健康志愿者的49小时增加到中度和重度肝功能不全患者的65小时和84小时。西那卡塞的蛋白质结合不受肝功能受损的影响[请参见在特定人群中使用（ 8.7 ）]。

肾功能不全

轻度，中度和重度肾功能不全患者以及血液透析或腹膜透析患者75 mg Sensipar单剂的药代动力学特征与健康志愿者相当[见在特定人群中使用（ 8.6 ）] 。

药物相互作用

体外研究表明，西那卡塞特是CYP2D6的强抑制剂，但不是CYP1A2，CYP2C9，CYP2C19和CYP3A4的抑制剂。体外诱导研究表明，西那卡塞不是CYP450酶的诱导剂。表5和表6列出了体内药物相互作用的研究结果。

13毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌性
在小鼠和大鼠中进行标准的终生饮食致癌性生物测定。雄性小鼠的日剂量为15、50和125 mg / kg /天，雌性小鼠为30、70和200 mg / kg /天的日剂量给予西那卡塞（人的口服剂量为180时的暴露量的2倍）毫克/天（根据AUC比较）。雄性大鼠的日剂量为5、15和35 mg / kg /天，雌性大鼠的日剂量为5、20和35 mg / kg /天（人的口服剂量为人类口服剂量180 mg / kg的暴露剂量的2倍）根据AUC比较得出的一天）。用西那卡塞治疗后未观察到肿瘤发生率增加。

致突变性
Cinacalcet在Ames细菌致突变性测定中，在有或没有代谢活化的中国仓鼠卵巢（CHO）细胞HGPRT正向突变测定和CHO细胞染色体畸变测定中，在体内小鼠微核测定中均无遗传毒性。

生育能力受损
雌性大鼠在交配前2周开始口服灌胃剂量为5、25和75 mg / kg /天的西那卡塞，并持续至妊娠第7天。雄性大鼠在交配前4周，交配期间（3周）给予口服剂量交配后2周。在5和25 mg / kg /天的情况下，未观察到男性或女性生育力的影响（根据AUC比较，暴露量是人类口服剂量为180 mg / day时的暴露量的三倍）。每天75毫克/千克，对男性和女性有轻微的不良影响（体重和食物消耗略有减少）。

14临床研究

慢性肾脏病透析患者继发性甲状旁腺功能亢进

在透析的CKD患者中进行了三个类似设计的6个月，多中心，随机，双盲，安慰剂对照的临床研究。总共665例患者被随机分配给Sensipar，471例患者被随机分配给安慰剂。 The mean age of the patients was 54 years, 62% were male, and 52% were Caucasian. The average baseline iPTH level by the Nichols IRMA was 712 pg/mL, with 26% of the patients having a baseline iPTH level > 800 pg/mL. The mean baseline Ca x P product was 61 mg 2 /dL 2 . The average duration of dialysis prior to study enrollment was 67 months. Ninety-six percent of patients were on hemodialysis and 4% on peritoneal dialysis. At study entry, 66% of the patients were receiving vitamin D sterols and 93% were receiving phosphate binders. Sensipar (or placebo) was initiated at a dose of 30 mg once daily and titrated every 3 or 4 weeks to a maximum dose of 180 mg once daily to achieve an iPTH of ≤ 250 pg/mL. The dose was not increased if a patient had any of the following: iPTH ≤ 200 pg/mL, serum calcium < 7.8 mg/dL, or any symptoms of hypocalcemia. If a patient experienced symptoms of hypocalcemia or had a serum calcium < 8.4 mg/dL, calcium supplements and/or calcium-based phosphate binders could be increased. If these measures were insufficient, the vitamin D dose could be increased. Approximately 70% of patients in the Sensipar arm and 80% of the patients in the placebo arm completed the 6-month studies. In the primary efficacy analysis, 40% of the patients on Sensipar and 5% of placebo-treated patients achieved an iPTH ≤ 250 pg/mL (p < 0.001) (Table 7, Figure 1). These studies showed that Sensipar reduced iPTH while lowering Ca x P, calcium, and phosphorus levels (Table 7, Figure 2). The median dose of Sensipar at the completion of the studies was 90 mg. Patients with milder disease typically required lower doses.

Similar results were observed when either the iPTH or biointact PTH (biPTH) assay was used to measure PTH levels in CKD patients on dialysis; treatment with cinacalcet did not alter the relationship between iPTH and biPTH.