Toprol-XL的适应症和用法

高血压

Toprol-XL适用于治疗高血压，降低血压。降低血压可以降低致命和非致命性心血管事件（主要是中风和心肌梗塞）的风险。在包括美托洛尔在内的多种药理学类别的抗高血压药物的对照试验中已经看到了这些益处。

高血压的控制应成为全面心血管风险管理的一部分，包括适当的脂质控制，糖尿病管理，抗血栓治疗，戒烟，运动和钠摄入量受限。许多患者需要多种药物才能达到血压目标。有关目标和管理的具体建议，请参见已发布的指南，例如国家高血压教育计划的全国预防，检测，评估和治疗高血压联合委员会（JNC）的指南。

随机对照试验显示，来自各种药理学类别且作用机制不同的多种降压药可降低心血管疾病的发病率和死亡率，可以得出结论，这是降低血压，而不是降低其某些药理特性。药物，这是造成这些好处的主要原因。最大和最一致的心血管结局获益是降低中风风险，但也经常观察到心肌梗塞和心血管死亡率的降低。

收缩压或舒张压升高会增加心血管疾病的风险，而在较高的血压下，每mmHg的绝对危险度增加更大，因此，即使是轻度降低严重的高血压也可以带来实质性的益处。在绝对风险不同的人群中，降低血压带来的相对风险降低是相似的，因此，相对于高血压独立处于较高风险中的患者（例如糖尿病或高脂血症患者），绝对收益更大。受益于更积极的治疗以降低血压目标。

一些抗高血压药对黑人患者的血压影响较小（如单一疗法），许多抗高血压药还具有其他批准的适应症和作用（例如，对心绞痛，心力衰竭或糖尿病肾病）。这些考虑因素可以指导治疗的选择。

Toprol-XL可以与其他降压药一起使用。

心绞痛

Toprol-XL用于长期治疗心绞痛，可减少心绞痛发作并提高运动耐量。

心脏衰竭

Toprol-XL适用于治疗缺血性，高血压或心肌病起源的稳定的，有症状的（NYHA II类或III类）心力衰竭。在已经接受ACE抑制剂，利尿剂和大多数情况下使用洋地黄的患者中进行了研究。在这些人群中，Toprol-XL降低了死亡率和住院率，主要是通过降低心血管疾病死亡率和心力衰竭住院率。

Toprol-XL剂量和给药

Toprol-XL是用于每日一次给药的延长释放片剂。为了治疗高血压和心绞痛，当从速释美托洛尔切换为托普洛-XL时，应使用相同的每日总剂量托普洛-XL。个性化Toprol-XL的剂量。在某些患者中可能需要滴定。

对Toprol-XL片剂进行评分并可以划分；但是，请勿压碎或咀嚼整片或半片。

高血压

成人：通常的初始剂量为单剂量每天25至100 mg。可以每周（或更长时间）间隔增加剂量，直到实现最佳血压降低。通常，任何给定剂量水平的最大作用在治疗1周后将显而易见。尚未研究每天400毫克以上的剂量。

≥6岁的儿童高血压患者：一项针对6至16岁患者的儿童临床高血压研究未达到其主要终点（降低SBP的剂量反应）；但是，其他一些端点也显示出了有效性[请参见在特定人群中使用（8.4） ] 。如果选择治疗，Toprol-XL的建议起始剂量为每天1 mg / kg，但最大初始剂量不应超过50 mg。剂量应根据血压反应而调整。尚未在儿科患者中研究过每日2 mg / kg（或超过200 mg）的剂量[见临床药理学（12.3） ]。

6岁以下的小儿患者不建议使用Toprol-XL [请参见在特定人群中使用（8.4） ] 。

心绞痛

个性化Toprol-XL的剂量。通常的初始剂量是每天100毫克，以单剂量服用。每周间隔逐渐增加剂量，直到获得最佳的临床反应或心率明显减慢。尚未研究每天400毫克以上的剂量。如果要中止治疗，请在1-2周内逐渐减少剂量[请参阅警告和注意事项（5） ]。

心脏衰竭

剂量必须个性化并在滴定期间受到严格监控。在开始使用Toprol-XL之前，请稳定其他心力衰竭药物治疗的剂量。对于NYHA II级心力衰竭患者，Toprol-XL的建议起始剂量为每天25 mg，持续两周，对于重度心力衰竭患者，建议起始剂量为每天12.5 mg。每两周将剂量加倍至患者可以耐受的最高剂量水平，或最多200 mg的Toprol-XL。最初的滴定困难不应排除以后引入Toprol-XL的尝试。如果患者出现症状性心动过缓，请减少Toprol-XL的剂量。如果发生暂时性心力衰竭恶化，请考虑使用增加剂量的利尿剂治疗，降低Toprol-XL剂量或暂时停药。在恶化恶化的心力衰竭症状之前，不应增加Toprol-XL的剂量。

剂型和优势

25 mg片剂刻有“ A /β”的白色，椭圆形，双凸，薄膜衣刻痕片。

50 mg片剂：白色，圆形，双凸，薄膜包衣的刻有“ A / mo”字样的刻痕片剂。

100毫克片剂：白色，圆形，双凸，薄膜包衣的刻有“ A / ms”的刻痕片剂。

200毫克药片：白色，椭圆形，双凸，薄膜包衣的刻有“ A / my”字样的刻痕药片。

禁忌症

Toprol-XL禁用于严重的心动过缓，二级或三级心脏传导阻滞，心源性休克，失代偿性心力衰竭，病态窦房结综合征（除非有永久性起搏器）以及对本产品任何成分过敏的患者。

警告和注意事项

缺血性心脏病

某些β受体阻滞剂突然停止治疗后，心绞痛加重了发作，在某些情况下还发生了心肌梗塞。当停止长期服用Toprol-XL时，尤其是在患有缺血性心脏病的患者中，应在1-2周内逐渐减少剂量并监测患者。如果心绞痛明显加重或出现急性冠状动脉缺血，应立即恢复Toprol-XL，并采取适合于不稳定型心绞痛治疗的措施。警告患者不要在没有医生指导的情况下中断治疗。由于冠状动脉疾病很常见且可能无法识别，因此避免在仅接受高血压治疗的患者中突然停用Toprol-XL。

心脏衰竭

Toprol-XL滴定期间可能会出现恶化的心力衰竭。如果出现此类症状，在增加Toprol-XL的剂量之前，应先增加利尿药并恢复临床稳定性[参见剂量和用法（2） ]。可能需要降低Toprol-XL的剂量或暂时停药。此类情况并不排除随后成功滴定Toprol-XL。

支气管痉挛病

一般而言，患有支气管痉挛性疾病的患者不应接受Beta阻滞剂。由于其相对Beta 1的心选择性的，然而，TOPROL-XL可在患者使用支气管痉挛性疾病谁不响应，或不能耐受，其他降压治疗。因为测试1 -选择性也不是绝对的，使用TOPROL-XL的最低可能剂量。支气管扩张药，包括β2 -激动剂，应该随时可用或伴随给药[见剂量和给药方法（2） ]。

嗜铬细胞瘤

如果在嗜铬细胞瘤的环境中使用Toprol-XL，则应与α受体阻滞剂联合使用，并且仅在启动α受体阻滞剂后才能使用。由于减少了骨骼肌中β介导的血管舒张，因此仅在嗜铬细胞瘤的环境中单独使用β受体阻滞剂与血压的反常升高有关。

大手术

避免在非心脏手术患者中开始使用大剂量的美托洛尔缓释药，因为在具有心血管危险因素的患者中使用美托洛尔与心动过缓，低血压，中风和死亡有关。

在大手术之前，不应常规停用长期给予β受体阻滞剂的治疗，但是，心脏对反射性肾上腺素能刺激的反应能力减弱可能会增加全身麻醉和手术程序的风险。

糖尿病和低血糖

β受体阻滞剂可能掩盖低血糖引起的心动过速，但其他症状（如头晕和出汗）可能不会受到明显影响。

肝功能不全

考虑以低于给定适应症推荐剂量的剂量开始Toprol-XL治疗；逐渐增加剂量以优化治疗，同时密切监测不良事件。

甲状腺毒症

β-肾上腺素能阻滞可能掩盖某些甲状腺功能亢进的临床体征，例如心动过速。突然停用β-受体阻滞剂可能会引发甲状腺风暴。

过敏反应

在服用β受体阻滞剂时，对多种过敏原有严重过敏反应史的患者可能对反复攻击更具反应性，并且可能对通常用于治疗过敏反应的肾上腺素剂量无反应。

周边血管疾病

β受体阻滞剂可引起或加重外周血管疾病患者的动脉供血不足症状。

钙通道阻滞剂

由于在维拉帕米和地尔硫卓类型的β受体阻滞剂和钙通道阻滞剂治疗的患者中有明显的促肌力和变时性作用，因此，在同时使用这些药物治疗的患者中应谨慎行事。

不良反应

标签上其他地方描述了以下不良反应：

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心绞痛或心肌梗塞恶化[见警告和注意事项（5） ]。

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恶化的心力衰竭[请参阅警告和注意事项（5） ]。

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房室传导阻滞加重[参见禁忌症（4） ]。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。但是，来自临床试验的不良反应信息的确为识别似乎与药物使用有关的不良事件和近似发生率提供了基础。

高血压和心绞痛：大多数不良反应是轻度和短暂的。最常见（> 2％）的不良反应是疲倦，头晕，抑郁，腹泻，呼吸急促，心动过缓和皮疹。

心力衰竭：在一项MERIT-HF研究中，将每日剂量高达200 mg（平均每天159 mg；每日一次； n = 1990）和安慰剂（n = 2001）的Toprol-XL进行比较，有10.3％的Toprol-XL患者停药不良反应占安慰剂患者的12.2％。

下表列出了MERIT-HF研究中发生的不良反应，无论是否评估因果关系，Toprol-XL组的发生率≥1％，大于安慰剂的发生率大于0.5％。

术后不良事件：在一项随机，双盲，安慰剂对照试验中，对8351名患有或有动脉粥样硬化疾病风险或正在接受非血管外科手术且未接受β受体阻滞剂治疗的患者进行了研究，使用了Toprol-XL 100 mg手术前2至4个小时，然后以每天200 mg的剂量持续30天。使用Toprol-XL与心动过缓的发生率更高（6.6％vs. 2.4％; HR，2.74; 95％CI 2.19，3.43），低血压（15％vs. 9.7％; HR 1.55; 95％CI 1.37，1.74 ），卒中（1.0％vs.0.5％; HR 2.17; 95％CI 1.26，3.74）和死亡（3.1％vs. 2.3％; HR 1.33; 95％CI 1.03，1.74）。

上市后经验

在Toprol-XL或速释美托洛尔的批准后使用期间，已确认出现以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

心血管：四肢，动脉供血不足（通常为雷诺型），心，外周水肿，晕厥，胸痛和低血压。

呼吸道：喘息（支气管痉挛），呼吸困难。

中枢神经系统：神志不清，短期记忆力减退，头痛，嗜睡，噩梦，失眠，焦虑/神经紧张，幻觉，感觉异常。

胃肠道：恶心，口干，便秘，肠胃气胀，胃灼热，肝炎，呕吐。

过敏反应：瘙痒。

其他：肌肉骨骼疼痛，关节痛，视力模糊，性欲下降，男性阳imp，耳鸣，可逆性脱发，粒细胞缺乏症，干眼症，牛皮癣恶化，佩罗尼氏病，出汗，光敏性，味觉障碍。

潜在的不良反应：此外，还有其他β-肾上腺素阻断剂未报告的上述不良反应，应被视为对Toprol-XL的潜在不良反应。

中枢神经系统：可逆性精神抑郁症发展为卡塔尼亚；一种急性可逆综合症，其特征是时间和地点迷失方向，短期记忆丧失，情绪不稳定，感觉层模糊以及神经心理测评的性能下降。

血液学：粒细胞缺乏症，非血小板减少性紫癜，血小板减少性紫癜。

过敏反应：喉痉挛，呼吸窘迫。

实验室测试结果

临床实验室检查结果可能包括血清转氨酶，碱性磷酸酶和乳酸脱氢酶水平升高。

药物相互作用

儿茶酚胺消耗药物

当与β受体阻滞剂一起使用时，消耗儿茶酚胺的药物（例如利血平，单胺氧化酶（MAO）抑制剂）可能具有累加作用。观察接受Toprol-XL和儿茶酚胺耗竭剂治疗的患者是否存在低血压或明显的心动过缓的迹象，这可能会导致眩晕，晕厥或体位性低血压。

CYP2D6抑制剂

抑制CYP2D6的药物，例如奎尼丁，氟西汀，帕罗西汀和普罗帕酮，可能会增加美托洛尔的浓度。在具有CYP2D6广泛代谢者表型的健康受试者中，奎尼丁100 mg和速释美托洛尔200 mg的共同给药使S-美托洛尔的浓度增加三倍，美托洛尔消除半衰期增加一倍。在四名患有心血管疾病的患者中，普罗帕酮150 mg tid与速释美托洛尔50 mg tid并用导致美托洛尔稳态浓度增加2至5倍。血浆浓度的这些增加会降低美托洛尔的心脏选择性。

洋地黄，可乐定和钙通道阻滞剂

洋地黄苷，可乐定，地尔硫卓和维拉帕米减慢房室传导并降低心率。与β受体阻滞剂同时使用可增加心动过缓的风险。

如果同时服用可乐定和一种β受体阻滞剂（如美托洛尔），请在逐渐撤出可乐定前几天撤消该β受体阻滞剂，因为β受体阻滞剂可能会加剧可乐定撤药后的反弹性高血压。如果用β受体阻滞剂替代可乐定，则在可乐定停止给药后将β受体阻滞剂延迟几天注射[见警告和注意事项（5.11） ]。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕类别C

已显示酒石酸美托洛尔以60 mg的患者每天200 mg的剂量（以mg / m 2为基础）以22倍的剂量增加大鼠的植入后损失并降低新生儿存活率。在小鼠中的分布研究证实，将酒石酸美托洛尔施用于怀孕动物后，胎儿会暴露于胎儿。这些研究没有发现生育力或致畸性受损的证据。没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。由于动物繁殖研究并不总是能够预测人的反应，因此仅在明确需要时才在怀孕期间使用该药。

护理母亲

美托洛尔从母乳中少量排出。每天摄入1升母乳的婴儿将接受小于1毫克的药物剂量。将Toprol-XL应用于哺乳期妇女时，应考虑可能的婴儿暴露。

儿科用

144名6至16岁的高血压儿科患者被随机分配至安慰剂或Toprol-XL的三种剂量水平之一（每天一次0.2、1.0或2.0 mg / kg），然后随访4周。该研究未达到其主要终点（降低SBP的剂量反应）。一些预先指定的次要终点显示出有效性，包括：

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减少DBP的剂量反应，

•

与安慰剂相比1 mg / kg可以改变SBP，并且

•

与安慰剂相比，SBP和DBP的变化为2 mg / kg。

安慰剂校正后的平均SBP降低幅度为3至6 mmHg，DBP为1至5 mmHg。平均心率降低范围为5至7 bpm，但在某些个体中观察到的降低幅度更大[参见剂量和给药方法（2.1） ] 。

与成人患者相比，年龄在6至16岁的儿科患者在不良事件方面没有观察到临床相关差异。

<6岁的患者尚未确定Toprol-XL的安全性和有效性。

老人用

Toprol-XL治疗高血压的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们与年轻受试者的反应是否不同。其他有关高血压患者的临床经验报告尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。

在MERIT-HF试验中，随机分配给Toprol-XL的1,990名心力衰竭患者中，50％（990）为65岁及以上，12％（238）为75岁及以上。老年患者和年轻患者的疗效或不良反应发生率均无显着差异。

通常，鉴于老年患者肝，肾或心脏功能下降的频率较高，并伴有疾病或其他药物治疗，因此初始剂量应较低。

肝功能不全

尚无肝功能不全患者使用Toprol-XL的研究。由于Toprol-XL是通过肝脏代谢的，因此美托洛尔的血药浓度可能会随着肝脏功能的下降而显着增加。因此，以低于给定适应症推荐剂量的剂量开始治疗；并逐渐增加肝功能受损患者的剂量。

肾功能不全

美托洛尔在肾衰竭患者中的​​全身可用性和半衰期与正常受试者在临床上无显着差异。患有慢性肾功能衰竭的患者无需减少剂量[见临床药理学（12.3） ] 。

过量

体征和症状-过量服用Toprol-XL可能导致严重的心动过缓，低血压和心源性休克。临床表现还可以包括：房室传导阻滞，心力衰竭，支气管痉挛，缺氧，意识/昏迷，恶心和呕吐。

治疗–考虑对患者进行重症监护。患有心肌梗塞或心力衰竭的患者可能容易出现明显的血流动力学不稳定。根据需要寻求与区域毒物控制中心和医学毒物学家的咨询。过量使用β-受体阻滞剂可能会导致对包括β-激动剂在内的肾上腺素能药物的复苏产生明显的抵抗力。根据美托洛尔的药理作用，采取以下措施。

使用血液透析去除美托洛尔的经验非常有限，但是美托洛尔不是高度结合蛋白质的。

心动过缓：评估是否需要阿托品，刺激肾上腺素的药物或起搏器来治疗心动过缓和传导障碍。

低血压：治疗潜在的心动过缓。考虑静脉输注血管加压药，例如多巴胺或去甲肾上腺素。

心脏衰竭和休克：可被处理时具有合适的体积膨胀，注射胰高血糖素（如果需要，随后通过胰高血糖素的静脉内输注），肾上腺素能药物，如多巴酚丁胺静脉内施用合适，具有在存在添加的α1受体激动药血管舒张。

支气管痉挛：通常可以由支气管扩张药逆转。

Toprol-XL说明

TOPROL-XL，琥珀酸美托洛尔，是β1 -选择性（心脏选择性）肾上腺素受体阻断剂，用于口服给药的，可作为缓释片剂。 Toprol-XL已配制为每天一次给予美托洛尔可控和可预测的释放。所述片剂包含多单位系统，所述系统包含在多个控释小丸中的琥珀酸美托洛尔。每个药丸充当单独的药物输送单元，并设计为在剂量间隔内连续输送美托洛尔。该片剂分别含有23.75、47.5、95和190 mg琥珀酸美托洛尔，分别相当于25、50、100和200 mg酒石酸美托洛尔。它的化学名称是（±）1-（异丙基氨基）-3- [对-（2-甲氧基乙基）苯氧基] -2-丙醇琥珀酸酯（2：1）（盐）。其结构式为：

琥珀酸美托洛尔是一种白色结晶粉末，分子量为652.8。易溶于水；溶于甲醇；微溶于乙醇；微溶于二氯甲烷和2-丙醇；几乎不溶于乙酸乙酯，丙酮，乙醚和庚烷。非活性成分：二氧化硅，纤维素化合物，硬脂富马酸钠，聚乙二醇，二氧化钛，石蜡。

Toprol-XL-临床药理学

作用机理

高血压：尚未阐明β受体阻滞剂降压作用的机制。然而，已经提出了几种可能的机制：（1）儿茶酚胺在周围（特别是心脏）肾上腺素能神经元部位的竞争性拮抗作用，导致心输出量降低； （2）导致减少交感神经外流的中心效应； （3）抑制肾素活性。

心力衰竭： β-受体阻滞剂对心力衰竭有益作用的确切机制尚未阐明。

药效学

临床药理学研究证实了美托洛尔在人中的β阻断活性，如（1）休息和运动时心率和心输出量降低，（2）运动时收缩压降低，（3）抑制异丙肾上腺素引起的心动过速，以及（4）反射性直立性心动过速的减少。

美托洛尔是β1 -选择性（心脏选择性）肾上腺素能受体阻断剂。这种优先的效果也不是绝对的，然而，在较高的血浆浓度，美托洛尔也抑制的β2个-adrenoreceptors，主要位于支气管和血管的肌肉组织。美托洛尔没有内在的拟交感神经活性，并且只有在血浆浓度比β受体阻滞剂大得多的情况下，才能检测到膜稳定活性。动物和人体实验表明，美托洛尔可减慢窦速度并降低房室结传导。

美托洛尔的相对的β1 -选择性已通过以下证实：（1）在正常受试者中，美托洛尔是无法扭转的β2介导的血管舒张肾上腺素的效果。这与非选择性β-受体阻滞剂的作用相反，后者完全逆转了肾上腺素的血管舒张作用。 （2）在哮喘患者，美托洛尔减少FEV 1和FVC显著小于非选择性β-阻断剂，普萘洛尔，在等效的β1 -受体阻断剂。

血浆美托洛尔水平与运动心率降低之间的关系与药物制剂无关。使用E最大型号，最大的作用是锻炼心脏率，这是由于测试版1个-blockade减少了30％。在最大作用的30-80％（运动心率降低约8-23％）的范围内， β1阻断作用对应于美托洛尔血浆浓度从30-540 nmol / L。在高于300 nmol / L的血浆浓度减少美托洛尔和测试2肾上腺素能受体阻断增加的相对的β1 -选择性。

尽管β-肾上腺素受体阻滞剂可用于治疗心绞痛，高血压和心力衰竭，但在某些情况下，交感刺激至关重要。在心脏严重受损的患者中，适当的心室功能可能取决于交感神经驱动。在存在房室传导阻滞的情况下，β阻滞剂可能会阻止交感神经活动对传导的必要促进作用。 Beta 2-肾上腺素能阻滞通过干扰支气管痉挛患者的内源性肾上腺素能支气管扩张剂活性而导致被动性支气管收缩，并且还可能干扰此类患者的外源性支气管扩张剂。

在其他研究中，用Toprol-XL治疗可改善左心室射血分数。在治疗6个月后，Toprol-XL还显示出可延迟左心室收缩末期和舒张末期容积的增加。

药代动力学

成人：在人体中，美托洛尔的吸收迅速而完全。然而，口服美托洛尔片剂后的血浆水平约为静脉内给药后水平的50％，表明约有50％的首过代谢。美托洛尔穿越血脑屏障，据报道在脑脊液中的浓度为同时血浆浓度的78％。

口服后达到的血浆水平变化很大。只有一小部分药物（约12％）与人血清白蛋白结合。美托洛尔是R-和S-对映异构体的外消旋混合物，主要经CYP2D6代谢。口服时，它表现出取决于氧化表型的立体选择性代谢。消除主要是通过肝脏中的生物转化，血浆半衰期约为3至7小时。尿液中美托洛尔的口服剂量不足5％会在尿液中恢复原样；其余的则作为似乎不具有β阻断活性的代谢产物经肾脏排泄。

静脉注射美托洛尔后，尿中未改变药物的回收率约为10％。美托洛尔在肾衰竭患者中的​​全身可用性和半衰期与正常受试者在临床上无显着差异。因此，对于慢性肾功能衰竭的患者，通常不需要降低美托洛尔琥珀酸酯的剂量。

美托洛尔主要由CYP2D6代谢，CYP2D6是一种酶，约8％的高加索人（不良代谢者）和大约2％的大多数其他人群中不存在。 CYP2D6可被多种药物抑制。不良反应者和广泛代谢者同时使用CYP2D6抑制药物会增加（几倍）美托洛尔血药浓度，降低美托洛尔的心脏选择性[见药物相互作用（7.2） ] 。

与常规美托洛尔相比，Toprol-XL给药后血浆美托洛尔水平的特征在于更低的峰，更长的峰时间和明显更低的峰谷变化。每日一次服用Toprol-XL后的峰值血浆水平平均为每天或分次服用相应剂量的常规美托洛尔后获得的峰值血浆水平的四分之一到二分之一。在稳态下，在每天一次50至400 mg的剂量范围内施用Toprol-XL后，美托洛尔的平均生物利用度相对于常规美托洛尔的相应单次或分次剂量为77％。然而，在24小时的给药间隔，β1个-blockade是可比与剂量有关[见临床药理学（12） ]。美托洛尔的生物利用度与剂量相关，尽管不成正比，但随剂量增加，并且在Toprol-XL给药后不受食物的显着影响。

小儿科：在每天接受一次12.5至200 mg剂量的120例小儿高血压患者（6-17岁）中研究了Toprol-XL的药代动力学特征。美托洛尔的药代动力学与先前在成人中描述的相似。年龄，性别，种族和理想体重对美托洛尔的药代动力学没有明显影响。美托洛尔的表观口腔清除率（CL / F）随着体重呈线性增加。未对6岁以下的患者进行美托洛尔的药代动力学研究。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

已经在动物中进行了长期研究，以评估酒石酸美托洛尔的致癌潜力。在大鼠的三年研究中，三种口服剂量最高为800 mg / kg /天（41倍，以mg / m 2为基础，对于60千克患者为200毫克的日剂量），没有自发发生的任何类型的良性或恶性肿瘤的发生率增加。似乎与药物有关的唯一组织学变化是肺泡中泡沫性巨噬细胞通常轻度局灶性聚集的发生率增加，胆管增生略有增加。在一项针对瑞士白化病小鼠的为期21个月的研究中，三种口服剂量水平最高为750 mg / kg /天（以mg / m 2为基础，对于60千克患者，每日剂量为200毫克，为18倍），与未治疗的对照动物相比，接受最高剂量的雌性小鼠中良性肺肿瘤（小腺瘤）的发生频率更高。恶性或全部（良性和恶性）肺肿瘤均未增加，肿瘤或恶性肿瘤的总发病率也未增加。在CD-1小鼠中重复了这项为期21个月的研究，并且在任何类型的肿瘤的任何性别的治疗小鼠和对照小鼠之间均未观察到统计学或生物学上的显着差异。

所有酒石酸美托洛尔的遗传毒性试验（小鼠的致死性研究，体细胞的染色体研究，沙门氏菌/哺乳动物微粒体诱变试验以及体间相核中的核异常试验）和琥珀酸美托洛尔琥珀酸（沙门氏菌/哺乳动物微粒体）进行了所有基因毒性测试。致突变性测试）为阴性。

在大鼠中进行的一项研究未观察到因酒石酸美托洛尔引起的生育能力受损的证据，该剂量以60 mg / m 2的每日剂量（以mg / m 2为基础）高达22倍。

临床研究

在正常健康受试者的5项对照研究中，相同的每日剂量TOPROL-XL和立即释放的美托洛尔在测试1的程度和持续时间方面进行了比较-封锁制造。两种制剂的剂量范围相当于每天100-400 mg速释美托洛尔。在这些研究中，Toprol-XL每天给药一次，速释美托洛尔每天给药一次至四次。第六对照研究比较了50毫克的日剂量的两种制剂的beta 1 -blocking效果。在每个研究，β1 -blockade表示为从基线锻炼心脏率追随处于稳定状态标准化亚极量运动耐量试验百分比变化。 TOPROL-XL给药每天一次，和立即释放美托洛尔每天给药一至四次，在剂量范围100〜400（下所述β-1 -blockade对时间曲线面积）提供可比较的总的β1 -blockade超过24小时毫克在50毫克，每天一次的剂量，TOPROL-XL产生显著较高的总的β1 -blockade在比速释美托洛尔24小时。 For Toprol-XL, the percent reduction in exercise heart rate was relatively stable throughout the entire dosage interval and the level of beta 1 -blockade increased with increasing doses from 50 to 300 mg daily. The effects at peak/trough (ie, at 24-hours post-dosing) were: 14/9, 16/10, 24/14, 27/22 and 27/20% reduction in exercise heart rate for doses of 50, 100, 200, 300 and 400 mg Toprol-XL once a day, respectively. In contrast to Toprol-XL, immediate-release metoprolol given at a dose of 50-100 mg once a day produced a significantly larger peak effect on exercise tachycardia, but the effect was not evident at 24 hours. To match the peak to trough ratio obtained with Toprol-XL over the dosing range of 200 to 400 mg, a tid to qid divided dosing regimen was required for immediate-release metoprolol. A controlled cross-over study in heart failure patients compared the plasma concentrations and beta 1 -blocking effects of 50 mg immediate-release metoprolol administered tid, 100 mg and 200 mg Toprol-XL once daily. A 50 mg dose of immediate-release metoprolol tid produced a peak plasma level of metoprolol similar to the peak level observed with 200 mg of Toprol-XL. A 200 mg dose of Toprol-XL produced a larger effect on suppression of exercise-induced and Holter-monitored heart rate over 24 hours compared to 50 mg tid of immediate-release metoprolol.

In a double-blind study, 1092 patients with mild-to-moderate hypertension were randomized to once daily Toprol-XL (25, 100, or 400 mg), PLENDIL ® (felodipine extended-release tablets), the combination, or placebo. After 9 weeks, Toprol-XL alone decreased sitting blood pressure by 6-8/4-7 mmHg (placebo-corrected change from baseline) at 24 hours post-dose. The combination of Toprol-XL with PLENDIL has greater effects on blood pressure.

In controlled clinical studies, an immediate-release dosage form of metoprolol was an effective antihypertensive agent when used alone or as concomitant therapy with thiazide-type diuretics at dosages of 100-450 mg daily. Toprol-XL, in dosages of 100 to 400 mg once daily, produces similar β 1 -blockade as conventional metoprolol tablets administered two to four times daily. In addition, Toprol-XL administered at a dose of 50 mg once daily lowered blood pressure 24-hours post-dosing in placebo-controlled studies. In controlled, comparative, clinical studies, immediate-release metoprolol appeared comparable as an antihypertensive agent to propranolol, methyldopa, and thiazide-type diuretics, and affected both supine and standing blood pressure. Because of variable plasma levels attained with a given dose and lack of a consistent relationship of antihypertensive activity to drug plasma concentration, selection of proper dosage requires individual titration.

心绞痛

By blocking catecholamine-induced increases in heart rate, in velocity and extent of myocardial contraction, and in blood pressure, metoprolol reduces the oxygen requirements of the heart at any given level of effort, thus making it useful in the long-term management of angina pectoris.

In controlled clinical trials, an immediate-release formulation of metoprolol has been shown to be an effective antianginal agent, reducing the number of angina attacks and increasing exercise tolerance.这些研究中使用的剂量为每天100到400毫克。 Toprol-XL, in dosages of 100 to 400 mg once daily, has been shown to possess beta-blockade similar to conventional metoprolol tablets administered two to four times daily.

心脏衰竭

MERIT-HF was a double-blind, placebo-controlled study of Toprol-XL conducted in 14 countries including the US. It randomized 3991 patients (1990 to Toprol-XL) with ejection fraction ≤0.40 and NYHA Class II-IV heart failure attributable to ischemia, hypertension, or cardiomyopathy. The protocol excluded patients with contraindications to beta-blocker use, those expected to undergo heart surgery, and those within 28 days of myocardial infarction or unstable angina. The primary endpoints of the trial were (1) all-cause mortality plus all-cause hospitalization (time to first event) and (2) all-cause mortality. Patients were stabilized on optimal concomitant therapy for heart failure, including diuretics, ACE inhibitors, cardiac glycosides, and nitrates. At randomization, 41% of patients were NYHA Class II; 55% NYHA Class III; 65% of patients had heart failure attributed to ischemic heart disease; 44% had a history of hypertension; 25% had diabetes mellitus; 48% had a history of myocardial infarction. Among patients in the trial, 90% were on diuretics, 89% were on ACE inhibitors, 64% were on digitalis, 27% were on a lipid-lowering agent, 37% were on an oral anticoagulant, and the mean ejection fraction was 0.28. The mean duration of follow-up was one year. At the end of the study, the mean daily dose of Toprol-XL was 159 mg.

The trial was terminated early for a statistically significant reduction in all-cause mortality (34%, nominal p= 0.00009). The risk of all-cause mortality plus all-cause hospitalization was reduced by 19% (p= 0.00012). The trial also showed improvements in heart failure-related mortality and heart failure-related hospitalizations, and NYHA functional class.

The table below shows the principal results for the overall study population. The figure below illustrates principal results for a wide variety of subgroup comparisons, including US vs. non-US populations (the latter of which was not pre-specified). The combined endpoints of all-cause mortality plus all-cause hospitalization and of mortality plus heart failure hospitalization showed consistent effects in the overall study population and the subgroups, including women and the US population. However, in the US subgroup (n=1071) and women (n=898), overall mortality and cardiovascular mortality appeared less affected. Analyses of female and US patients were carried out because they each represented about 25% of the overall population. Nonetheless, subgroup analyses can be difficult to interpret and it is not known whether these represent true differences or chance effects.

REFERENCES

1. Devereaux PJ, Yang H, Yusuf S, Guyatt G, Leslie K, Villar JC et al. Effects of extended-release metoprolol succinate in patients undergoing non-cardiac surgery (POISE trial): a randomised controlled trial. Lancet . 2008年； 371:1839-47.

供应/存储和处理方式

Tablets containing metoprolol succinate equivalent to the indicated weight of metoprolol tartrate, USP, are white, biconvex, film-coated, and scored.

Store at 25°C (77°F). Excursions permitted to 15-30°C (59-86°F). (See USP Controlled Room Temperature.)

病人咨询信息

Advise patients to take Toprol-XL regularly and continuously, as directed, preferably with or immediately following meals. If a dose is missed, the patient should take only the next scheduled dose (without doubling it). Patients should not interrupt or discontinue Toprol-XL without consulting the physician.

Advise patients (1) to avoid operating automobiles and machinery or engaging in other tasks requiring alertness until the patient's response to therapy with Toprol-XL has been determined; （2）呼吸困难，应及时与医师联系； (3) to inform the physician or dentist before any type of surgery that he or she is taking Toprol-XL.

Heart failure patients should be advised to consult their physician if they experience signs or symptoms of worsening heart failure such as weight gain or increasing shortness of breath.

Toprol-XL and PLENDIL are trademarks of the AstraZeneca group of companies.

© AstraZeneca 2016

Distributed by: AstraZeneca Pharmaceuticals LP

Wilmington, DE 19850

PACKAGE/LABEL PRINCIPAL DISPLAY PANEL – 25 MG

NDC 0186-1088-05 100 tablets

TOP ROL-XL ®

(metoprolol succinate)

extended-release tablets

25毫克*

仅Rx

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阿斯利康

PACKAGE/LABEL PRINCIPAL DISPLAY PANEL – 50 mg

NDC 0186-1090-30 30 tablets

TOP ROL-XL ®

(metoprolol succinate)

extended-release tablets

50毫克*

仅Rx

CAUTION Verify Product Dispensed

阿斯利康

PACKAGE/LABEL PRINCIPAL DISPLAY PANEL – 100 mg

NDC 0186-1092-05 100 tablets

TOP ROL-XL ®

(metoprolol succinate)

extended-release tablets

100毫克*

仅Rx

CAUTION Verify Product Dispensed

阿斯利康

PACKAGE/LABEL PRINCIPAL DISPLAY PANEL – 200 mg

NDC 0186-1094-35 1000 tablets

TOP ROL-XL ®

(metoprolol succinate)

extended-release tablets

200毫克*

仅Rx

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THIS IS A BULK PACKAGE AND

NOT INTENDED FOR DISPENSING.

阿斯利康

TOPROL XL metoprolol succinate tablet, extended release

产品信息 产品类别 人体处方药标签 物品代码（来源） NDC:0186-1088 行政途径 口服 DEA时间表

药物相互作用（476） 酒精/食物相互作用（4） 疾病相互作用（19） 已知共有476种药物与Toprol-XL（美托洛尔）相互作用。 22种主要药物相互作用 419中度药物相互作用 35种次要药物相互作用 在数据库中显示可能与Toprol-XL（美托洛尔）相互作用的所有药物。 检查互动 输入药物名称以检查与Toprol-XL（美托洛尔）的相互作用。 最常检查的互动 查看Toprol-XL（美托洛尔）与以下药物的相互作用报告。 Advil（布洛芬） Aleve（萘普生） 氨氯地平 氨氯地平 阿司匹林 阿司匹林 阿司匹林低强度（阿司匹林） Benadryl（苯海拉明） Crestor（瑞舒伐他汀） mb（度洛西汀） 鱼油（omega-3多不饱和脂肪酸） 加巴喷丁 葡萄柚 氢氯噻嗪 布洛芬 Lasix（速尿） 立普妥（阿托伐他汀） 赖诺普利 赖诺普利 二甲双胍 Nexium（艾美拉唑） 诺华（氨氯地平） 奥美拉唑 Plavix（氯吡格雷） 辛伐他汀 拟甲状腺素（左甲状腺素） 泰诺（对乙酰氨基酚） 伟哥（西地那非） 维生素D3（胆钙化固醇） Xanax（阿普唑仑） Zyrtec（西替利嗪） Toprol-XL（美托洛尔）酒精/食物的相互作用 Toprol-XL（美托洛尔）与酒精/食物有4种相互作用 Toprol-XL（美托洛尔）疾病相互作用 与Toprol-XL（美托洛尔）共有19种疾病相互作用，包括： 缓慢性心律失常/房室传导阻滞 心源性休克/低血压 瑞士法郎 糖尿病 血液透析 过敏症 缺血性心脏病 聚偏二氟乙烯 肝病 脑血管功能不全 青光眼 高脂血症 甲亢 甲状腺功能亢进症 重症肌无力 嗜铬细胞瘤 银屑病 心动过速 哮喘/ COPD 药物相互作用分类 活性成分/活性部分 成分名称 实力基础 强度 METOPROLOL SUCCINATE (METOPROLOL) METOPROLOL TARTRATE 这些分类只是一个准则。特定药物相互作用与特定个体的相关性很难确定。在开始或停止任何药物治疗之前，请务必咨询您的医疗保健提供者。 重大的 具有高度临床意义。避免组合；互动的风险大于收益。 中等 具有中等临床意义。通常避免组合；仅在特殊情况下使用。 次要 临床意义不大。降低风险；评估风险并考虑使用替代药物，采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。 未知 没有可用的互动信息。 药物状态 可用性 仅处方 怀孕和哺乳 现有风险数据 CSA时间表* 不是管制药物 审批历史 FDA的药物史 世界反兴奋剂机构 反兴奋剂分类 相关药物 美托洛尔 拉西克斯 络活喜 氨氯地平 阿司匹林 恩特雷斯托 G 伊姆杜尔 美国日本医生 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 Bert Hepner DO 经验：11-20年 Gregory Aaen MD 经验：11-20年 Kristopher Aalderink MD 经验：11-20年 渡邊剛 经验：21年以上 宮崎総一郎 中部大学特聘教授 经验：21年以上 百村伸一 教授 经验：21年以上 村上和成 教授 经验：21年以上 中山秀章 教授 经验：21年以上 临床试验 纪念碑可减少中枢神经系统肿瘤儿科患者放射治疗后的认知障碍 复发/难治性T细胞非霍奇金淋巴瘤患者的CPI-613与Bendamustine结合使用Bendamustine 灌注指数衍生的参数作为诱导后低血压。 ATRA和高剂量地塞米松作为成人免疫血小板减少症的一线治疗的组合 紫杉醇脂质体和S-1作为\晚期胰腺癌患者的一线疗法的功效和安全性 抑郁症中对氯胺酮反应的生物标志物：开放标签前后的MRI和血液测定 胰腺癌根治切除后，NAB-P和宝石与辅助化疗中的宝石和Tegafur相比 ABL001用于治疗酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者的慢性髓样白血病 Venetoclax，SL-401和化学疗法，用于治疗碎质类固醇树突状细胞肿瘤 NAB-甲氟甲酰胺和alpelisib用于用PIK3CA或PTEN改变的蒽环类药物治疗难治性三重阴性乳腺癌