Vytorin的适应症和用法

对于因高胆固醇血症而导致动脉粥样硬化性血管疾病风险显着增加的个体，用脂质改变剂进行治疗应只是多种危险因素干预措施的一项内容。当对仅受饱和脂肪和胆固醇限制的饮食以及仅其他非药理措施的反应不足时，药物治疗被认为是饮食的辅助手段。

原发性高脂血症

Vytorin的®指示用于升高的总胆固醇（总-C）的减少，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），载脂蛋白B（载脂蛋白B），甘油三酯（TG），和非高密度脂蛋白胆固醇（非-HDL-C），并增加原发性（杂合性家族性和非家族性）高脂血症或混合性高脂血症患者的高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。

纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）

Vytorin适用于纯合子家族性高胆固醇血症患者的总C和LDL-C升高，可作为其他降脂治疗（例如LDL血液分离术）的辅助手段，或者如果尚无此类治疗。

使用限制

除了辛伐他汀所证明的那样，维托林对心血管疾病的发病率和死亡率没有增加的益处。

Vytorin尚未在Fredrickson的I，III，IV和V型血脂异常中进行研究。

维托林剂量和给药

推荐剂量

通常的剂量范围是10/10 mg /天至10/40 mg /天。建议的通常起始剂量为10/10 mg /天或10/20 mg /天。维妥林应在晚上以每日单次服用，带或不带食物。需要降低LDL-C（大于55％）的患者可以在没有中度至重度肾功能不全（估计肾小球滤过率低于60 mL / min / 1.73 m 2）的情况下以10/40 mg /天的剂量开始）。在开始或滴定维妥林后，可在2周或更长时间后分析脂质水平，并根据需要调整剂量。

限制剂量10/80毫克

由于包括横纹肌溶解在内的肌病的风险增加，尤其是在治疗的第一年期间，应将Vytorin的10/80 mg剂量仅限于长期服用Vytorin 10/80 mg的患者（例如12个月或更长时间）而没有肌肉毒性的证据[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。

当前耐受Vytorin剂量为10/80 mg的患者，如果需要使用禁忌或与辛伐他汀剂量上限相关的相互作用药物开始治疗，应改用他汀类药物或基于他汀类药物的治疗方案，可能性较小用于药物相互作用。

由于与10/80 mg剂量的维托林有关的包括横纹肌溶解在内的肌病的风险增加，因此不能将使用10/40 mg剂量的维托林无法达到LDL-C目标的患者滴定至10 / 80 mg剂量，但应采用可降低LDL-C更大的替代LDL-C降低治疗。

与其他药物合用

服用维拉帕米，地尔硫卓或决奈达隆的患者

• Vytorin的剂量不应超过10/10 mg / day [请参阅警告和注意事项（5.1） ，药物相互作用（7.3）和临床药理学（12.3） ]。

服用胺碘酮，氨氯地平或雷诺嗪的患者

• Vytorin的剂量不应超过10/20 mg /天[请参阅警告和注意事项（5.1） ，药物相互作用（7.3）和临床药理学（12.3） ]。

服用胆汁酸螯合剂的患者

• 维托林的剂量应在施用胆汁酸螯合剂之前或之后大于或等于2小时[见药物相互作用（7.5） ] 。

纯合子家族性高胆固醇血症患者

对于纯合子型家族性高胆固醇血症患者，推荐剂量为晚上晚上Vytorin 10/40 mg /天[参见剂量和用法，限制剂量为10/80 mg（2.2） ]。在这些患者中或如果尚无此类治疗，应使用Vytorin作为其他降脂治疗（例如LDL血液分离术）的辅助治疗。

辛伐他汀的暴露量大约与洛米肽的使用量成倍增加；因此，如果开始使用洛米肽，应将维托林的剂量减少50％。服用洛米肽时，维托林的剂量不应超过10/20 mg /天（或以前长期服用辛伐他汀80 mg /天（例如，连续12个月或更长时间，无肌肉毒性证据）的患者为10​​/40 mg /天）。

肾功能不全/慢性肾脏病患者

对于轻度肾功能不全（估计GFR大于或等于60 mL / min / 1.73 m 2 ）的患者，无需调整剂量。在患有慢性肾脏疾病且肾小球滤过率估计低于60 mL / min / 1.73 m 2的患者中，Vytorin的剂量在晚上为10/20 mg / day。在此类患者中，应谨慎使用更高剂量并密切监测[见警告和注意事项（5.1） ； [临床药理学（12.3） 。

老年患者

老年患者无需调整剂量[见临床药理学（12.3） ] 。

剂型和优势

• Vytorin的®10/10，（依泽替米贝10mg的和辛伐他汀10mg片）是白色与代码“311”在一侧灰白色胶囊型片剂。
• Vytorin的®10/20，（依泽替米贝10mg的和辛伐他汀20mg片剂）的白色与代码“312”在一侧灰白色胶囊型片剂。
• Vytorin的®10/40，（依泽替米贝10mg的和辛伐他汀40mg的片剂）的白色与代码“313”在一侧灰白色胶囊型片剂。
• Vytorin的®10/80，（依泽替米贝10mg的和辛伐他汀80mg的片剂）是白色与代码“315”在一侧灰白色胶囊型片剂。

禁忌症

Vytorin在以下情况下禁忌使用：

• 并用强效CYP3A4抑制剂（例如伊曲康唑，酮康唑，泊沙康唑，伏立康唑，HIV蛋白酶抑制剂，boceprevir，telaprevir，红霉素，clarithromycin，telithromycin，nefazodone和含cobicistat的产品） [见警告和预防]。
• 吉非贝齐，环孢素或达那唑的同时给药[见警告和注意事项（5.1） ]。
• 对这种药物的任何成分过敏[见不良反应（6.2） ] 。
• 活动性肝病或无法解释的持续性肝转氨酶水平升高[见警告和注意事项（5.2） ] 。
• 怀孕或可能怀孕的妇女。在正常怀孕期间，血清胆固醇和甘油三酸酯会增加，而胆固醇或胆固醇衍生物对胎儿的发育至关重要。由于HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类药物）（如辛伐他汀）会降低胆固醇的合成，并可能降低源自胆固醇的其他生物活性物质的合成，因此维托林对孕妇给药可能会造成胎儿伤害。动脉粥样硬化是一个慢性过程，怀孕期间停用降脂药对长期治疗原发性高胆固醇血症的结果影响不大。怀孕期间尚没有足够的，良好控制的维妥林使用研究；但是，在极少数的报道中，宫腔内接触他汀类药物后观察到先天性异常。在大鼠和兔子的动物繁殖研究中，辛伐他汀没有显示出致畸性的证据。仅在极不可能受孕的育龄妇女中才应使用维托林。如果患者在服药期间怀孕，应立即停用维托林，并应告知患者对胎儿的潜在危害[见特定人群使用（8.1） ] 。
• 护理母亲。辛伐他汀是否会排泄到人乳中，这一点尚不清楚。但是，此类中的少量其他药物确实会进入母乳。由于他汀类药物在哺乳期婴儿中可能产生严重的不良反应，因此需要维妥林治疗的妇女不应母乳喂养婴儿[见在特殊人群中使用（8.3） ] 。

警告和注意事项

肌病/横纹肌溶解

辛伐他汀偶尔会导致肌病，表现为肌肉酸痛，压痛或肌无力，肌酸激酶超过正常上限（ULN）的十倍。肌病有时表现为横纹肌溶解症，伴有或不伴有肌红蛋白尿继发的急性肾功能衰竭，并且已经发生了罕见的死亡事故。血浆辛伐他汀和辛伐他汀酸水平升高会增加肌病的风险。肌病的诱发因素包括高龄（≥65岁），女性，甲状腺功能减退和肾功能不全。中国患者患肌病的风险可能增加[请参阅“在特定人群中使用（8.8） ]” 。

肌病包括横纹肌溶解的风险与剂量有关。在一项临床试验数据库中，其中41,413名患者接受了辛伐他汀治疗，其中24,747名（约60％）被纳入了中位随访期至少为4年的研究中，肌病的发生率约为0.03％和0.08％。分别为20和40毫克/天。 80 mg（0.61％）的肌病发生率比低剂量时更高。在这些试验中，对患者进行了仔细监测，排除了一些相互作用的药物。

在一项临床试验中，使用辛伐他汀治疗了1,064例有心肌梗塞病史的患者（平均随访6.7年），其肌病发生率（定义为无法解释的肌无力或血清肌酸激酶[CK]疼痛> 10倍）每天80毫克/天的患者的正常上限（ULN）约为0.9％，而每天20毫克/天的患者为0.02％。每天服用80毫克的患者的横纹肌溶解症（定义为CK> ULN 40倍的肌病）的发生率约为0.4％，而每天服用20毫克的患者则为0％。包括横纹肌溶解在内的肌病的发生率在第一年最高，然后在随后的几年中显着下降。在该试验中，对患者进行了仔细监测，排除了一些相互作用的药品。

辛伐他汀80 mg的患者与其他具有类似或更高LDL-C降低功效的他汀类药物疗法以及较低剂量的辛伐他汀相比，包括横纹肌溶解在内的肌病风险更高。因此，仅在长期（例如，连续12个月或更长时间）服用Vytorin 10/80 mg而无肌肉毒性证据的患者中才应使用10/80 mg剂量的Vytorin 。 10/80 mg（2.2） ]。但是，如果当前正在耐受10/80毫克维妥林剂量的患者需要使用禁忌或与辛伐他汀剂量上限相关的相互作用药物开始治疗，则应将该患者改用其他他汀类药物或基于他汀类药物的方案，药物与药物相互作用的可能性较小。应告知患者包括横纹肌溶解在内的肌病风险增加，并及时报告任何无法解释的肌肉疼痛，压痛或无力。如果出现症状，应立即停止治疗[见警告和注意事项（5.2） ]。

在心脏和肾脏保护研究（SHARP）中，将9270例患有慢性肾脏疾病的患者分配为接受Vytorin每日10/20 mg（n = 4650）或安慰剂（n = 4620）。在4.9年的中位随访期中，维托林的肌病（定义为无法解释的肌无力或疼痛，血清肌酸激酶[CK]>正常上限上限的10倍）的发生率分别为0.2％和0.1％对于安慰剂：Vytorin的横纹肌溶解症（定义为CK> ULN 40倍的肌病）的发生率为0.09％，安慰剂为0.02％。

在依泽替米贝的上市后经验中，已经报道了肌病和横纹肌溶解的病例。发生横纹肌溶解症的大多数患者在开始依泽替米贝治疗之前服用他汀类药物。但是，据报道，依泽替米贝单药治疗并在已知与横纹肌溶解风险增加相关的药物如纤维酸衍生物中添加依泽替米贝可引起横纹肌溶解。如果确诊或怀疑肌病，应同时停用维托林和非诺贝特（如果同时服用）。

很少有关于免疫介导的坏死性肌病（IMNM）（与他汀类药物相关的自身免疫性肌病）的报道。 IMNM的特征是：尽管他汀类药物治疗中断，但近端肌肉无力和血清肌酸激酶升高；肌肉活检显示坏死性肌病，无明显炎症；免疫抑制剂的改善。

应告知所有开始使用维托林治疗或正在增加维托林剂量的患者发生肌病（包括横纹肌溶解）的风险，并告知他们立即报告任何无法解释的肌肉疼痛，压痛或无力，尤其是伴有不适或发烧或出现肌肉症状时停用维托林后症状仍然存在。如果确诊或怀疑肌病，应立即停止维托林疗法。在大多数情况下，当立即停止辛伐他汀治疗后，肌肉症状和CK升高得到解决。开始使用维托林治疗或正在增加剂量的患者可以考虑定期测定CK，但不能保证此类监测将预防肌病。

辛伐他汀治疗导致横纹肌溶解的许多患者都有复杂的病史，包括肾功能不全，通常是由于长期存在糖尿病所致。服用维托林的这类患者值得进一步监测。

如果CPK水平显着升高或诊断或怀疑肌病，应停止Vytorin治疗。对于任何有可能因横纹肌溶解继发肾衰竭（例如败血症）而出现急性或严重病情的患者，也应暂时停用维托林疗法。低血压大手术;外伤;严重的代谢，内分泌或电解质紊乱；或不受控制的癫痫病。

药物相互作用

血浆辛伐他汀和辛伐他汀酸水平升高会增加肌病和横纹肌溶解的风险。辛伐他汀被细胞色素P450同工型3A4代谢。某些抑制这种代谢途径的药物可能会升高辛伐他汀的血浆水平，并可能增加肌病的风险。这些药物包括伊曲康唑，酮康唑，泊沙康唑和伏立康唑，大环内酯类抗生素红霉素和克拉霉素，以及酮内酯抗生素泰利霉素，HIV蛋白酶抑制剂，博西泼韦，泰拉普韦，抗抑郁药奈法唑酮，含考比司他的产品或葡萄柚汁。 [参见临床药理学（12.3） 。]禁忌将这些药物与维托林结合使用。如果不可避免地需要使用强效CYP3A4抑制剂进行短期治疗，则在治疗过程中必须停止使用Vytorin的治疗[见禁忌症（4）和药物相互作用（7） ] 。

禁止将维托林与吉非贝齐，环孢素或达那唑合用[见禁忌症（4）和药物相互作用（7.1和7.2） ]。

用维托林处方女性纤维蛋白时应谨慎，因为这些药物单独使用会引起肌病，并且与它们共同使用会增加风险[见药物相互作用（ 7.2，7.7） ]。

辛伐他汀与秋水仙碱并用的辛伐他汀已经报道了包括横纹肌溶解在内的肌病病例，在开腹秋水仙碱中使用维托林时应谨慎[见药物相互作用（7.9） ]。

应将Vytorin与以下药物合用时的益处与组合的潜在风险进行仔细权衡：其他降脂药（非诺贝特或对于HoFH患者，洛米他肽），胺碘酮，决奈达隆，维拉帕米，地尔硫卓，氨氯地平，或雷诺嗪[见剂量和用法（2.4） ，药物相互作用（7.3） ] 。

辛伐他汀与脂质调节剂量（≥1 g /天烟酸）联合使用的烟酸产品已被观察到包括横纹肌溶解在内的肌病病例[见药物相互作用（7.4） ] 。

据报道，维托林与达托霉素一起给药可引起横纹肌溶解症。服用达托霉素的患者应暂时停用维托林[见药物相互作用（7.10） ] 。

表1总结了有关相互作用剂的处方建议[另见剂量和用法（ 2.3，2.4） ，药物相互作用（7）和临床药理学（12.3） ] 。

肝酵素

在三项安慰剂对照，为期12周的试验中，接受维多林治疗的患者血清转氨酶连续升高（≥3×ULN）的发生率总体为1.7％，似乎与剂量相关，与接受治疗的患者发生率为2.6％与维托林10/80。在包括新治疗和先前治疗的患者在内的受控长期（48周）延长治疗中，血清转氨酶连续升高（≥3×ULN）的发生率总体为1.8％，而用维托林治疗的患者为3.6％ 10/80。转氨酶的这些升高通常是无症状的，与胆汁淤积无关，并且在停止治疗或继续治疗后恢复到基线。

在SHARP中，将9270名患有慢性肾脏疾病的患者分配为每天接受Vytorin 10/20 mg（n = 4650）或安慰剂（n = 4620）。在4.9年的中位随访期内，转氨酶连续升高（> 3×ULN）的发生率为Vytorin为0.7％，安慰剂为0.6％。

建议在开始用维妥林治疗之前以及临床上需要的情况下进行肝功能检查。很少有上市后报道服用他汀类药物（包括辛伐他汀）的患者发生致命性和非致命性肝功能衰竭。如果在维妥林治疗期间发生严重的肝损伤，并伴有临床症状和/或高胆红素血症或黄疸，请立即中断治疗。如果找不到其他病因，请不要重新启动Vytorin。请注意，ALT可能来自肌肉，因此ALT与CK升高可能表示肌病[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。

饮用大量酒精和/或有肝病病史的患者应谨慎使用维托林。活动性肝脏疾病或无法解释的持续转氨酶升高是使用维托林的禁忌症。

内分泌功能

据报道，包括辛伐他汀在内的HMG-CoA还原酶抑制剂可导致HbA1c升高和空腹血清葡萄糖水平升高。

不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下严重不良反应：

• 横纹肌溶解症和肌病[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 肝酶异常[见警告和注意事项（5.2） ]

临床试验经验

维托林

由于临床研究是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床研究中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床研究中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在Vytorin（依泽替米贝和辛伐他汀）的安慰剂对照临床试验数据库中，有1420例患者（年龄范围为20-83岁，女性52％，白种人87％，黑人3％，西班牙裔5％，亚裔3％）在27周内，由于不良反应，停用Vytorin的患者为5％，使用安慰剂的患者为2.2％。

用维托林治疗的组中最常见的不良反应是：终止治疗并且发生率高于安慰剂：

• ALT增加（0.9％）
• 肌痛（0.6％）
• AST提升（0.4％）
• 背痛（0.4％）

在对照临床试验中，最常报告的不良反应（发生率≥2％，大于安慰剂）为：头痛（5.8％），ALT升高（3.7％），肌痛（3.6％），上呼吸道感染（3.6％），和腹泻（2.8％）。

在临床试验中，已经对Vytorin的10,189例患者进行了安全性评估。

表2总结了来自四项安慰剂对照试验的Vytorin（n = 1420）治疗且≥2％的患者发生临床不良反应的频率，且发生率高于安慰剂，无论是否进行因果关系评估。

心脏和肾脏保护研究

在SHARP中，将9270例患者分配为每日10/20 mg维托林（n = 4650）或安慰剂（n = 4620），平均随访时间为4.9年。归因于不良事件或异常安全血液结果而永久终止研究治疗的患者比例为10.4％，而分配给Vytorin和安慰剂的患者分别为9.8％。与分配给Vytorin与安慰剂的药物相比，肌病的发生率（定义为无法解释的肌无力或疼痛，血清CK> 10倍ULN）为0.1％，而横纹肌溶解的发生率（定义为CK> 10的肌病）。 ULN的40倍分别为0.09％和0.02％。连续转氨酶升高（> 3×ULN）的发生率分别为0.7％和0.6％。在每次研究访视时询问患者发生无法解释的肌肉疼痛或无力的情况：Vytorin组和安慰剂组分别报告过肌肉症状的患者分别为21.5％和20.9％。在试验期间，分别接受维托林和安慰剂治疗的患者中，有9.4％与9.5％的患者被诊断出癌症。

依泽替米贝

不论是否进行因果关系评估，在安慰剂对照研究中报道的依泽替米贝引起的其他不良反应：肌肉骨骼系统疾病：关节痛；感染和侵扰：鼻窦炎；身体整体–一般疾病：疲劳。

辛伐他汀

在一项临床试验中，使用辛伐他汀治疗了1,064例有心肌梗塞病史的患者（平均随访6.7年），其肌病发生率（定义为无法解释的肌无力或血清肌酸激酶[CK]疼痛> 10倍）每天80毫克/天的患者的正常上限（ULN）约为0.9％，而每天20毫克/天的患者为0.02％。每天服用80毫克的患者的横纹肌溶解症（定义为CK> ULN 40倍的肌病）的发生率约为0.4％，而每天服用20毫克的患者则为0％。包括横纹肌溶解在内的肌病的发生率在第一年最高，然后在随后的几年中显着下降。在该试验中，对患者进行了仔细监测，排除了一些相互作用的药品。

辛伐他汀在安慰剂对照临床研究中报告的其他不良反应，无论是否进行因果关系评估：心脏疾病：房颤；耳朵和迷宫疾病：眩晕；胃肠道疾病：腹痛，便秘，消化不良，肠胃气胀，胃炎；皮肤和皮下组织疾病：湿疹，皮疹；内分泌失调：糖尿病；感染和侵染：支气管炎，鼻窦炎，尿路感染；身体整体–一般疾病：乏力，水肿/肿胀；精神疾病：失眠。

实验室测试

已经注意到肝血清转氨酶持续显着增加[见警告和注意事项（5.2） ] 。据报道碱性磷酸酶和γ-谷氨酰转肽酶升高。服用辛伐他汀的患者中约有5％的一次或多次CK水平升高至正常值的3倍或更多倍。这归因于CK的非心脏分数[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。

上市后经验

由于以下反应是由不确定大小的人群自愿报告的，因此通常不可能可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

Vytorin或ezetimibe或simvastatin上市后的经验中报告了以下不良反应：瘙痒；脱发多形红斑;各种皮肤变化（例如，结节，变色，皮肤/粘膜干燥，头发/指甲的变化）；头晕;肌肉痉挛;肌痛关节痛胰腺炎;感觉异常周围神经病呕吐恶心;贫血;勃起功能障碍;间质性肺疾病；肌病/横纹肌溶解[请参阅警告和注意事项（5.1） ] ；肝炎/黄疸;致命性和非致命性肝功能衰竭；萧条;胆石症胆囊炎;血小板减少症肝转氨酶升高；肌酸磷酸激酶升高。

很少有关于他汀类药物使用引起的免疫介导性坏死性肌病的报道[见警告和注意事项（5.1） ] 。

已有过敏反应，包括过敏反应，血管性水肿，皮疹和荨麻疹。

此外，鲜有明显的超敏反应综合征报道，其中包括以下一种或多种特征：过敏反应，血管水肿，红斑狼疮样综合征，风湿性多肌痛，皮肌炎，血管炎，紫癜，血小板减少症，白细胞减少症，溶血性贫血，ANA阳性，ESR增加，嗜酸性粒细胞增多，关节炎，关节痛，荨麻疹，乏力，光敏性，发烧，发冷，潮红，不适，呼吸困难，中毒性表皮坏死溶解，多形性红斑，包括史蒂文斯-约翰逊综合征。

很少有上市后关于他汀类药物使用引起的认知障碍（例如，记忆力减退，健忘，健忘症，记忆力减退，神志不清）的报道。所有他汀类药物都有这些认知问题的报道。该报告一般不严重，在他汀类药物停用后是可逆的，症状发作的时间（1天至数年）和症状缓解的时间（中位数为3周）不同。

药物相互作用

[请参见临床药理学（12.3） 。]

维托林

强效CYP3A4抑制剂，环孢霉素或达那唑

强效CYP3A4抑制剂：减少Vytorin辛伐他汀成分的消除会增加肌病的风险。因此，当Vytorin与CYP3A4抑制剂（例如，如下所列）一起使用时，升高的血浆HMG-CoA还原酶抑制活性水平会增加肌病和横纹肌溶解的风险，尤其是使用高剂量的Vytorin时。 [参见警告和注意事项（5.1）和临床药理学（12.3） 。]禁止同时使用标记为对CYP3A4具有强抑制作用的药物[参见禁忌症（4） ]。如果不可避免地使用伊曲康唑，酮康唑，泊沙康唑，伏立康唑，红霉素，克拉霉素或泰利霉素治疗，则在治疗过程中必须停止使用维托林疗法。

环孢素或达那唑：并用环孢素或达那唑会增加肌病包括横纹肌溶解的风险。因此，禁止同时使用这些药物[见禁忌症（4） ，警告和注意事项（5.1）和临床药理学（12.3） ] 。

单独使用可引起肌病的降脂药物

吉非贝齐：禁忌维托林[见禁忌症（4）和警告和注意事项（5.1） ] 。

非诺贝特类药物（例如非诺贝特和非诺贝特酸）：与维托林处方时应谨慎[见警告和注意事项（5.1）和药物相互作用（7.7） ]。

胺碘酮，决奈达隆，雷诺嗪或钙通道阻滞剂

并用胺碘酮，决奈达隆，雷诺嗪或钙通道阻滞剂（如维拉帕米，地尔硫卓或氨氯地平）会增加肌病包括横纹肌溶解的风险[见剂量和给药方法（2.3）和警告和注意事项（5.1） ，表6临床药理学（12.3）] 。

烟酸

辛伐他汀与脂质调节剂量（≥1 g /天烟酸）联合使用的烟酸产品已被观察到肌病/横纹肌溶解的病例。中国患者患肌病的风险更大。在一项临床试验（中位随访3.9年）中，涉及心血管疾病高风险且LDL-C水平得到良好控制的辛伐他汀40 mg /天，有或没有ezetimibe 10 mg /天的患者，对增加烟酸的脂质修饰剂量（≥1 g /天）可导致心血管疾病。在中国患者中，不建议将维托林与烟酸的脂质调节剂量（≥1 g /天）并用。目前尚不清楚这种风险是否适用于其他亚洲患者[请参阅警告和注意事项（5.1）和在特定人群中使用（8.8） ] 。

胆固醇胺

并用胆甾醇胺降低了总依折麦布的平均AUC约55％。通过将维托林添加到胆甾胺中而增加的LDL-C减少可通过这种相互作用而减少。

地高辛

在一项研究中，地高辛与辛伐他汀的同时给药导致血浆地高辛浓度略有升高。开始使用维托林时，应适当监测服用地高辛的患者。

非诺贝特（例如非诺贝特和非诺贝特酸）

Vytorin联合贝特类药物的安全性和有效性尚未确定。因为众所周知，同时施用芬诺贝特会增加使用HMG-CoA还原酶抑制剂治疗期间肌病的风险，因此，与非诺贝特同时使用时，应谨慎使用维托林[见警告和注意事项（5.1） ]。

非诺贝特可能会增加胆固醇排入胆汁，导致胆石症。在对狗的临床前研究中，依泽替米贝增加了胆囊胆汁中的胆固醇[见动物毒理学和/或药理学（13.2） ] 。如果怀疑接受Vytorin和非诺贝特治疗的患者患有胆石症，则应进行胆囊研究，并应考虑使用其他降脂疗法[请参见非诺贝特和非诺贝特酸产品标签] 。

香豆素抗凝剂

辛伐他汀20-40 mg /天适度增强了香豆素抗凝剂的作用：在正常志愿者研究和高胆固醇血症患者中，凝血酶原时间从基线的1.7增加到1.8，从2.6增加到3.4，报告为国际标准化比率（INR）。分别进行患者研究。与其他他汀类药物同时使用的香豆素类抗凝剂的患者中，有临床上明显的出血和/或凝血酶原时间增加的报道。在此类患者中，应在开始使用维托林之前确定凝血酶原时间，并在早期治疗期间确定凝血酶原时间，以确保凝血酶原时间没有明显改变。一旦记录了稳定的凝血酶原时间，便可以按照通常推荐给香豆素抗凝剂患者的间隔监测凝血酶原时间。如果改变或中断了维托林的剂量，应重复相同的步骤。服用抗凝剂的患者中，辛伐他汀治疗与出血或凝血酶原时间的改变无关。

在一项针对十二名健康成年男性的研究中，同时服用依泽替米贝（每天一次10 mg）对华法林的生物利用度和凝血酶原时间没有显着影响。上市后有报道称在华法林中加入依折麦布的患者INR升高。这些患者大多数还使用其他药物。

Vytorin对凝血酶原时间的影响尚未研究。

秋水仙碱

辛伐他汀与秋水仙碱合用时，已报道了包括横纹肌溶解在内的肌病病例，在与秋水仙碱合用时，应谨慎行事。

达托霉素

据报道，维托林与达托霉素一起给药可引起横纹肌溶解症。单独使用维托林和达托霉素均可引起肌病和横纹肌溶解，并且共同给药可能增加肌病和横纹肌溶解的风险。服用达托霉素的患者应暂时停用维托林[见警告和注意事项（5.1） ] 。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕类别X。

[见禁忌症（4） 。]

维托林

Vytorin是孕妇或可能怀孕的妇女的禁忌症。降脂药物在怀孕期间没有任何益处，因为正常胎儿发育需要胆固醇和胆固醇衍生物。动脉粥样硬化是一个慢性过程，在妊娠期间停用降脂药物对原发性高胆固醇血症治疗的长期结果影响不大。怀孕期间尚没有足够的，良好控制的维妥林使用研究；然而，很少有关于子宫内接受他汀类药物的婴儿先天性异常的报道。辛伐他汀在大鼠和兔子中的动物繁殖研究没有显示出致畸性的证据。在正常怀孕期间，血清胆固醇和甘油三酸酯会增加，而胆固醇或胆固醇衍生物对胎儿的发育至关重要。 Because statins, such as simvastatin, decrease cholesterol synthesis and possibly the synthesis of other biologically active substances derived from cholesterol, Vytorin may cause fetal harm when administered to a pregnant woman. If Vytorin is used during pregnancy or if the patient becomes pregnant while taking this drug, the patient should be apprised of the potential hazard to the fetus.

Women of childbearing potential, who require Vytorin treatment for a lipid disorder, should be advised to use effective contraception. For women trying to conceive, discontinuation of Vytorin should be considered. If pregnancy occurs, Vytorin should be immediately discontinued.

Ezetimibe

In oral (gavage) embryo-fetal development studies of ezetimibe conducted in rats and rabbits during organogenesis, there was no evidence of embryolethal effects at the doses tested (250, 500, 1000 mg/kg/day). In rats, increased incidences of common fetal skeletal findings (extra pair of thoracic ribs, unossified cervical vertebral centra, shortened ribs) were observed at 1000 mg/kg/day (~10 times the human exposure at 10 mg daily based on AUC 0-24hr for total ezetimibe). In rabbits treated with ezetimibe, an increased incidence of extra thoracic ribs was observed at 1000 mg/kg/day (150 times the human exposure at 10 mg daily based on AUC 0-24hr for total ezetimibe). Ezetimibe crossed the placenta when pregnant rats and rabbits were given multiple oral doses.

Multiple-dose studies of ezetimibe coadministered with statins in rats and rabbits during organogenesis result in higher ezetimibe and statin exposures. Reproductive findings occur at lower doses in coadministration therapy compared to monotherapy.

Simvastatin

Simvastatin was not teratogenic in rats or rabbits at doses (25, 10 mg/kg/day, respectively) that resulted in 3 times the human exposure based on mg/m 2 surface area. However, in studies with another structurally-related statin, skeletal malformations were observed in rats and mice.

There are rare reports of congenital anomalies following intrauterine exposure to statins. In a review 1 of approximately 100 prospectively followed pregnancies in women exposed to simvastatin or another structurally-related statin, the incidences of congenital anomalies, spontaneous abortions and fetal deaths/stillbirths did not exceed what would be expected in the general population. The number of cases is adequate only to exclude a 3- to 4-fold increase in congenital anomalies over the background incidence.在89％的预期随访孕妇中，药物治疗是在怀孕前开始的，并且在确定怀孕后的头三个月中的某个时候中断了治疗。

1个

Manson, JM, Freyssinges, C., Ducrocq, MB, Stephenson, WP, Postmarketing Surveillance of Lovastatin and Simvastatin Exposure During Pregnancy, Reproductive Toxicology , 10(6):439-446, 1996.

护理母亲

It is not known whether simvastatin is excreted in human milk. Because a small amount of another drug in this class is excreted in human milk and because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants, women taking simvastatin should not nurse their infants. A decision should be made whether to discontinue nursing or discontinue drug, taking into account the importance of the drug to the mother [see Contraindications (4) ] .

In rat studies, exposure to ezetimibe in nursing pups was up to half of that observed in maternal plasma. It is not known whether ezetimibe or simvastatin are excreted into human breast milk. Because a small amount of another drug in the same class as simvastatin is excreted in human milk and because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants, women who are nursing should not take Vytorin [see Contraindications (4) ] .

儿科用

The effects of ezetimibe coadministered with simvastatin (n=126) compared to simvastatin monotherapy (n=122) have been evaluated in adolescent boys and girls with heterozygous familial hypercholesterolemia (HeFH). In a multicenter, double-blind, controlled study followed by an open-label phase, 142 boys and 106 postmenarchal girls, 10 to 17 years of age (mean age 14.2 years, 43% females, 82% Caucasians, 4% Asian, 2% Blacks, 13% multiracial) with HeFH were randomized to receive either ezetimibe coadministered with simvastatin or simvastatin monotherapy. Inclusion in the study required 1) a baseline LDL-C level between 160 and 400 mg/dL and 2) a medical history and clinical presentation consistent with HeFH. The mean baseline LDL-C value was 225 mg/dL (range: 161-351 mg/dL) in the ezetimibe coadministered with simvastatin group compared to 219 mg/dL (range: 149-336 mg/dL) in the simvastatin monotherapy group. The patients received coadministered ezetimibe and simvastatin (10 mg, 20 mg, or 40 mg) or simvastatin monotherapy (10 mg, 20 mg, or 40 mg) for 6 weeks, coadministered ezetimibe and 40 mg simvastatin or 40 mg simvastatin monotherapy for the next 27 weeks, and open-label coadministered ezetimibe and simvastatin (10 mg, 20 mg, or 40 mg) for 20 weeks thereafter.

The results of the study at Week 6 are summarized in Table 3. Results at Week 33 were consistent with those at Week 6.

From the start of the trial to the end of Week 33, discontinuations due to an adverse reaction occurred in 7 (6%) patients in the ezetimibe coadministered with simvastatin group and in 2 (2%) patients in the simvastatin monotherapy group.

During the trial, hepatic transaminase elevations (two consecutive measurements for ALT and/or AST ≥3 × ULN) occurred in four (3%) individuals in the ezetimibe coadministered with simvastatin group and in two (2%) individuals in the simvastatin monotherapy group. Elevations of CPK (≥10 × ULN) occurred in two (2%) individuals in the ezetimibe coadministered with simvastatin group and in zero individuals in the simvastatin monotherapy group.

In this limited controlled study, there was no significant effect on growth or sexual maturation in the adolescent boys or girls, or on menstrual cycle length in girls.

Coadministration of ezetimibe with simvastatin at doses greater than 40 mg/day has not been studied in adolescents. Also, Vytorin has not been studied in patients younger than 10 years of age or in pre-menarchal girls.

Ezetimibe

Based on total ezetimibe (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) there are no pharmacokinetic differences between adolescents and adults. Pharmacokinetic data in the pediatric population <10 years of age are not available.

Simvastatin

The pharmacokinetics of simvastatin has not been studied in the pediatric population.

老人用

Of the 10,189 patients who received Vytorin in clinical studies, 3242 (32%) were 65 and older (this included 844 (8%) who were 75 and older). No overall differences in safety or effectiveness were observed between these subjects and younger subjects, and other reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly and younger patients but greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out. Since advanced age (≥65 years) is a predisposing factor for myopathy, Vytorin should be prescribed with caution in the elderly. [See Clinical Pharmacology (12.3) .]

Because advanced age (≥65 years) is a predisposing factor for myopathy, including rhabdomyolysis, Vytorin should be prescribed with caution in the elderly. In a clinical trial of patients treated with simvastatin 80 mg/day, patients ≥65 years of age had an increased risk of myopathy, including rhabdomyolysis, compared to patients <65 years of age. [See Warnings and Precautions (5.1) and Clinical Pharmacology (12.3) .]

肾功能不全

In the SHARP trial of 9270 patients with moderate to severe renal impairment (6247 non-dialysis patients with median serum creatinine 2.5 mg/dL and median estimated glomerular filtration rate 25.6 mL/min/1.73 m 2 , and 3023 dialysis patients), the incidence of serious adverse events, adverse events leading to discontinuation of study treatment, or adverse events of special interest (musculoskeletal adverse events, liver enzyme abnormalities, incident cancer) was similar between patients ever assigned to Vytorin 10/20 mg (n=4650) or placebo (n=4620) during a median follow-up of 4.9 years. However, because renal impairment is a risk factor for statin-associated myopathy, doses of Vytorin exceeding 10/20 mg should be used with caution and close monitoring in patients with moderate to severe renal impairment. [See Dosage and Administration (2.5) , Adverse Reactions (6.1) , and Clinical Studies (14.3) .]

肝功能不全

Vytorin is contraindicated in patients with active liver disease or unexplained persistent elevations in hepatic transaminases. [See Contraindications (4) and Warnings and Precautions (5.2) .]

Chinese Patients

In a clinical trial in which patients at high risk of cardiovascular disease were treated with simvastatin 40 mg/day (median follow-up 3.9 years), the incidence of myopathy was approximately 0.05% for non-Chinese patients (n=7367) compared with 0.24% for Chinese patients (n=5468). The incidence of myopathy for Chinese patients on simvastatin 40 mg/day or ezetimibe and simvastatin 10/40 mg/day coadministered with extended-release niacin 2 g/day was 1.24%.

Chinese patients may be at higher risk for myopathy, monitor patients appropriately. Coadministration of Vytorin with lipid-modifying doses (≥1 g/day niacin) of niacin-containing products is not recommended in Chinese patients [see Warnings and Precautions (5.1) , Drug Interactions (7.4) ] .

过量

Vytorin

No specific treatment of overdosage with Vytorin can be recommended. In the event of an overdose, symptomatic and supportive measures should be employed.

Ezetimibe

In clinical studies, administration of ezetimibe, 50 mg/day to 15 healthy subjects for up to 14 days, or 40 mg/day to 18 patients with primary hyperlipidemia for up to 56 days, was generally well tolerated.

A few cases of overdosage have been reported; most have not been associated with adverse experiences. Reported adverse experiences have not been serious.

Simvastatin

Significant lethality was observed in mice after a single oral dose of 9 g/m 2 . No evidence of lethality was observed in rats or dogs treated with doses of 30 and 100 g/m 2 , respectively. No specific diagnostic signs were observed in rodents. At these doses the only signs seen in dogs were emesis and mucoid stools.

A few cases of overdosage with simvastatin have been reported; the maximum dose taken was 3.6 g. All patients recovered without sequelae.

The dialyzability of simvastatin and its metabolites in man is not known at present.

Vytorin Description

Vytorin contains ezetimibe, a selective inhibitor of intestinal cholesterol and related phytosterol absorption, and simvastatin, an HMG-CoA reductase inhibitor.

The chemical name of ezetimibe is 1-(4-fluorophenyl)-3(R)-[3-(4-fluorophenyl)-3(S)-hydroxypropyl]-4(S)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone. The empirical formula is C 24 H 21 F 2 NO 3 and its molecular weight is 409.4.

Ezetimibe is a white, crystalline powder that is freely to very soluble in ethanol, methanol, and acetone and practically insoluble in water.其结构式为：

Simvastatin, an inactive lactone, is hydrolyzed to the corresponding β-hydroxyacid form, which is an inhibitor of HMG-CoA reductase. Simvastatin is butanoic acid, 2,2-dimethyl-,1,2,3,7,8,8a-hexahydro-3,7-dimethyl-8-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2 H -pyran-2-yl)-ethyl]-1-naphthalenyl ester, [1 S -[1α,3α,7β,8β(2 S *,4 S *),-8aβ]]. The empirical formula of simvastatin is C 25 H 38 O 5 and its molecular weight is 418.57.

Simvastatin is a white to off-white, nonhygroscopic, crystalline powder that is practically insoluble in water and freely soluble in chloroform, methanol and ethanol.其结构式为：

Vytorin is available for oral use as tablets containing 10 mg of ezetimibe, and 10 mg of simvastatin (Vytorin 10/10), 20 mg of simvastatin (Vytorin 10/20), 40 mg of simvastatin (Vytorin 10/40), or 80 mg of simvastatin (Vytorin 10/80). Each tablet contains the following inactive ingredients: butylated hydroxyanisole NF, citric acid monohydrate USP, croscarmellose sodium NF, hypromellose USP, lactose monohydrate NF, magnesium stearate NF, microcrystalline cellulose NF, and propyl gallate NF.

Vytorin - Clinical Pharmacology

作用机理

Vytorin

Plasma cholesterol is derived from intestinal absorption and endogenous synthesis. Vytorin contains ezetimibe and simvastatin, two lipid-lowering compounds with complementary mechanisms of action. Vytorin reduces elevated total-C, LDL-C, Apo B, TG, and non-HDL-C, and increases HDL-C through dual inhibition of cholesterol absorption and synthesis.

Ezetimibe

Ezetimibe reduces blood cholesterol by inhibiting the absorption of cholesterol by the small intestine. The molecular target of ezetimibe has been shown to be the sterol transporter, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), which is involved in the intestinal uptake of cholesterol and phytosterols. In a 2-week clinical study in 18 hypercholesterolemic patients, ezetimibe inhibited intestinal cholesterol absorption by 54%, compared with placebo. Ezetimibe had no clinically meaningful effect on the plasma concentrations of the fat-soluble vitamins A, D, and E and did not impair adrenocortical steroid hormone production.

Ezetimibe localizes at the brush border of the small intestine and inhibits the absorption of cholesterol, leading to a decrease in the delivery of intestinal cholesterol to the liver. This causes a reduction of hepatic cholesterol stores and an increase in clearance of cholesterol from the blood; this distinct mechanism is complementary to that of statins [see Clinical Studies (14) ] .

Simvastatin

Simvastatin is a prodrug and is hydrolyzed to its active β-hydroxyacid form, simvastatin acid, after administration. Simvastatin is a specific inhibitor of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase, the enzyme that catalyzes the conversion of HMG-CoA to mevalonate, an early and rate limiting step in the biosynthetic pathway for cholesterol. In addition, simvastatin reduces very-low-density lipoproteins (VLDL) and TG and increases HDL-C.

药效学

Clinical studies have demonstrated that elevated levels of total-C, LDL-C and Apo B, the major protein constituent of LDL, promote human atherosclerosis. In addition, decreased levels of HDL-C are associated with the development of atherosclerosis. Epidemiologic studies have established that cardiovascular morbidity and mortality vary directly with the level of total-C and LDL-C and inversely with the level of HDL-C. Like LDL, cholesterol-enriched triglyceride-rich lipoproteins, including VLDL, intermediate-density lipoprotein