Wakix

Wakix片剂的适应症和用法

WAKIX适用于成年发作性睡病患者的过度白天嗜睡（EDS）或瘫痪症的治疗。

Wakix片剂的剂量和给药

推荐剂量

WAKIX的推荐剂量范围是每天早上醒来一次口服17.8 mg至35.6 mg。滴定剂用量如下：

第一周：每天一次，以8.9毫克（两片4.45毫克片剂）的剂量开始

第2周：每天一次，将剂量增加至17.8 mg（一个17.8 mg片剂）

第3周：每天可能增加至35.6 mg（两片17.8 mg片剂）的最大推荐剂量

剂量可根据耐受性进行调整。

如果错过剂量，则患者应在第二天早晨醒来时服用下一剂。

一些患者可能需要长达8周才能达到临床反应。

肝功能不全患者的剂量修改和建议

在中度肝功能不全的患者中，以每日一次8.9 mg的剂量开始WAKIX，并在14天后增加至每日一次最大剂量17.8 mg的WAKIX [见警告和注意事项（ 5.1 ），在特定人群中使用（ 8.6 ），临床药理学（ 12.3 ） ] 。

严重肝功能不全的患者禁用WAKIX。 WAKIX尚未在严重肝功能不全的患者中进行过研究[参见禁忌症（ 4 ），警告和注意事项（ 5.1 ），在特定人群中使用（ 8.6 ），临床药理学（ 12.3 ）] 。

肾功能不全和终末期肾脏疾病患者的剂量调整和建议

对于中度（eGFR为30至59 mL / min / 1.73 m 2 ）和严重肾功能不全（eGFR为15至29 mL / min / 1.73 m 2 ）的患者，每天以8.9 mg的剂量开始使用WAKIX，并在7天后增加至每天一次最大剂量为17.8毫克[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ），在特定人群中使用（ 8.7 ），临床药理学（ 12.3 ）] 。

不推荐将WAKIX用于终末期肾病（ESRD）（eGFR <15 mL / min / 1.73 m 2 ）的患者[参见警告和注意事项（ 5.1 ），在特定人群中使用（ 8.7 ），临床药理学（ 12.3 ） ] 。

与强效CYP2D6抑制剂和强效CYP3A4诱导剂同时使用的剂量建议

与强CYP2D6抑制剂共同给药

对于接受强效CYP2D6抑制剂的患者，每天以8.9 mg的剂量起始WAKIX，并在7天后增加至每日一次的最大剂量17.8 mg。

对于使用稳定剂量的WAKIX的患者，应在开始使用强效CYP2D6抑制剂后将WAKIX剂量减半[见药物相互作用（ 7.1 ），临床药理学（ 12.3 ）] 。

与强CYP3A4诱导剂共同给药

将WAKIX与强效CYP3A4诱导剂同时使用会使pitolisant暴露降低50％。在开始使用强效CYP3A4诱导剂后评估疗效丧失。

对于每天一次稳定使用WAKIX 8.9 mg或17.8 mg的患者，在7天内将WAKIX的剂量增加至原始每日剂量的两倍（即分别为17.8 mg或35.6 mg）。

如果停止同时给予强效CYP3A4诱导剂，则将WAKIX剂量减半[见药物相互作用（ 7.1 ），临床药理学（ 12.3 ）] 。

在已知为CYP2D6弱代谢者（PMs）的患者中使用

在已知是不良CYP2D6代谢者的患者中，以每天一次8.9 mg的剂量开始WAKIX并在7天后每天一次滴定至最大剂量的17.8 mg [见在特定人群中使用（ 8.8 ），临床药理学（ 12.5 ）] 。

剂型和优势

• WAKIX 4.45 mg片剂：白色，圆形，双凸薄膜衣片，一侧标有“ S”，另一侧标明。每片含5 mg的pitolisant盐酸盐，相当于4.45 mg的pitolisant。
• WAKIX 17.8 mg片剂：白色，圆形，双凸薄膜衣片，一侧标有“ H”，另一侧标明。每片含有20 mg的pitolisant盐酸盐，相当于17.8 mg的pitolisant。

禁忌症

WAKIX禁用于以下患者：

• 对pitolisant或制剂中任何成分的超敏反应。据报道，使用WAKIX治疗的患者出现过敏反应[见不良反应（ 6.2 ）] 。
• 严重肝功能损害。 WAKIX被肝脏广泛代谢，中度肝功能不全患者的WAKIX暴露量显着增加[见在特定人群中使用（ 8.6 ）] 。

警告和注意事项

QT间隔延长

WAKIX延长了QT间隔。在已知QT延长的患者中或与已知延长QT间隔的其他药物联合使用时，应避免使用WAKIX [请参阅药物相互作用（ 7.1 ）]。有心律不齐病史的患者以及其他可能增加尖端扭转性室速或突然死亡的风险的患者也应避免使用WAKIX，包括症状性心动过缓，低钾血症或低镁血症以及先天性心律失常的延长。 QT间隔[见临床药理学（ 12.2 ）]。肝或肾功能不全的患者中，由于垂体后叶激素的浓度较高，因此QT延长的风险可能更大。监测肝或肾功能不全的患者的QTc升高。剂量修改建议患者中度肝损伤和中度或重度肾损伤[见剂量和给药（ 2.2 ， 2.3 ）]。严重肝功能不全的患者禁用WAKIX [见禁忌症（ 4 ）] 。不建议在患有终末期肾病（ESRD）的患者中使用WAKIX [请参阅剂量和用法（ 2.3 ），在特定人群中使用（ 8.7 ），临床药理学（ 12.3 ）] 。

不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下不良反应：

• QT时间间隔延长[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在发作性睡病的临床试验中，在安慰剂对照试验中长达172个患者接受WAKIX治疗长达8周，而在开放标签扩展试验中则长达5年。在直接将WAKIX与安慰剂进行比较的试验中，接受WAKIX的152名患者中有6名（3.9％）和接受安慰剂的114名患者（3.5％）中有4名因不良事件而中断治疗。

最常见的不良反应

在发作性睡病伴或不伴瘫痪发作的安慰剂对照临床试验中，使用WAKIX最常见的不良反应（发生率≥5％，发生率至少是安慰剂的两倍）为失眠（6％）。 ，恶心（6％）和焦虑症（5％）。

表1列出了在发作性睡病的安慰剂对照临床试验中，使用WAKIX治疗的患者中发生不良反应的发生率≥2％，并且比使用安慰剂治疗的患者发生的发生率更高。

上市后经验

在WAKIX的批准后使用过程中，确认了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此始终无法可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系：

一般疾病和给药部位情况：疲劳

免疫系统疾病：超敏反应（过敏反应）

调查：体重增加

神经系统疾病：癫痫病

精神疾病：行为异常，梦境异常，快感不足，躁郁症，抑郁，情绪低落，梦night，睡眠障碍，自杀企图，自杀意念

皮肤和皮下组织疾病：瘙痒

药物相互作用

与WAKIX具有重要临床相互作用的药物

与WAKIX无临床重要相互作用的药物

进行了一项临床研究，以评估WAKIX与莫达非尼或羟丁酸钠的同时使用。这项研究表明莫达非尼或羟丁酸钠对WAKIX的药代动力学没有临床相关作用，并且WAKIX对莫达非尼或羟丁酸钠的药代动力学没有影响[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

临床研究表明，强效CYP3A4抑制剂（例如酮康唑，葡萄柚汁）对WAKIX的药代动力学没有影响[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕暴露登记

有一个怀孕暴露注册表可以监视怀孕期间暴露于WAKIX的女性的妊娠结局。如果患者怀孕，应鼓励患者参加WAKIX妊娠登记。要注册或从注册表中获取信息，患者可以致电1-800-833-7460。

风险摘要

临床试验的可用病例报告和孕妇使用WAKIX的上市后报告均未确定与药物相关的重大先天缺陷，流产或不良母婴后果的风险。在动物生殖研究中，在器官形成过程中施用pitolisant对大鼠和兔子造成母体和胚胎胎儿毒性，其剂量分别为基于mg / m 2体表面积的最大推荐人剂量（MRHD）35.6 mg的≥13和> 4倍。雌性大鼠在妊娠和哺乳期口服pitolisant会对母体和胎儿健康产生不利影响，并以MRHD≥13倍的剂量产生发育延迟，基于mg / m 2体表面积，并增加MRHD 22倍时主要畸形的发生率（请参阅数据） 。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

数据

动物资料

在器官发生期间，向妊娠大鼠口服给予Pitolisant，剂量为30、52、90和110 mg / kg / day，这是MRHD的7、13、22和27倍，基于mg / m 2体表区域。产妇的毒性发生在MRHD的22倍以上，包括体重下降，食物消耗减少和抽搐。在这些母体毒性剂量下，未观察到对胚胎胎儿发育的不利影响，并且对胚胎胎儿毒性的未观察到的不利影响水平是基于mg / m 2体表面积的MRHD的27倍。

在器官发生期间，对孕兔肌内给予Pitolisant，剂量分别为4、8和16 mg / kg / day，分别是基于mg / m 2体表面积的MRHD的2、4和8倍。 。孕产妇的毒性发生在MRHD的≥4倍，包括明显的体重减轻和食物消耗减少。在MRHD的8倍时发生死亡率（1只动物）和惊厥（2只动物）。在母体毒性剂量（MRHD的8倍）下，植入前损失和流产的发生率增加，因此植入数和活胎儿数均减少。 Pitolisant的致畸性不超过MRHD的8倍。但是，观察到骨骼发育延迟（骨化不完全和肋骨多余）。母体毒性和胚胎胎儿发育的未观察到的不利影响水平分别是基于mg / m 2体表面积的MRHD的2倍和4倍。

从妊娠第7天到产后第20天哺乳期，对妊娠大鼠口服Pitolisant，剂量为30、52和90 mg / kg / day，是MRHD的7、13和22倍，基于mg / m 2身体表面积。孕产妇的毒性包括死亡，中枢神经系统症状（包括抽搐）以及22倍于MRHD（基于mg / m 2体表面积）的体重和食物消耗量的显着下降。在母体毒性剂量（MRHD的22倍）下，胎儿毒性包括死产，产后幼崽死亡率（由于缺乏牛奶和/或无法哺乳）以及幼崽长度和体重减少。中等剂量（MRHD的13倍）的单身女性也无法生产牛奶，从而导致幼仔死亡。在母体毒性剂量下（MRHD的22倍），pitolisant具有致畸性，引起严重畸形（c裂，四肢弯曲异常）。 F 1毒性包括出生后发育迟缓（体重和身长减少，门牙萌发延迟和睾丸下降延迟），发生于MRHD的13倍以上；但是，对F 1代的性成熟或生殖能力没有影响。基于mg / m 2的体表面积，未观察到的发育毒性不良水平约为MRHD的7倍。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中是否存在pitolisant的数据，对母乳喂养婴儿的影响或该药物对牛奶产量的影响的数据。

哺乳期大鼠的乳汁中存在泛醇类药物（参见数据）。当动物乳中存在某种药物时，该药物可能存在于人乳中。应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对WAKIX的临床需求以及WAKIX或潜在母体状况对母乳喂养孩子的任何潜在不利影响。

数据

在产后第14天，在哺乳期给雌性大鼠施用放射性标记的[ 14 C]-匹托里辛（30 mg / kg，游离碱；基于mg / m 2的MRHD的8倍）。牛奶中的放射性首先在给药后0.25小时测量，并在给药后6个小时达到最大值。与血浆相比，牛奶中的放射性水平趋于更高，在给药后0.25至6小时内，牛奶中的放射性水平比血浆中高约1至3倍。

生殖潜力的男性和女性

避孕

WAKIX可能会降低荷尔蒙避孕药的有效性。建议使用激素避孕的患者在WAKIX治疗期间和中止治疗后至少21天使用替代性非激素避孕方法[请参阅药物相互作用（ 7.1 ），临床药理学（ 12.3 ）] 。

儿科用

尚未确定WAKIX在儿科患者中的安全性和有效性。

来自接受单剂WAKIX的24例发作性睡病儿科患者（7至<18岁）的有限药代动力学数据表明，小儿患者比成人更易接受pitolisant。与成人相比，在12至<18岁的儿童患者中，pitolisant的暴露量（C max和AUC）高2倍，而在7至<12岁的儿童患者中，其高3倍。

老人用

在健康的老年受试者中可获得有限的药代动力学数据。一项药代动力学研究将12位老年受试者（68至82岁）与12位健康成年人（18至45岁）进行了比较，但未发现药物暴露有任何显着差异[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

在WAKIX的临床研究中，发作性睡病患者总数中，有14岁（≥5％）≥65岁。在这些临床试验中，这些患者与年轻患者之间没有观察到安全性或有效性的总体差异，但是不能排除某些年龄较大的患者的敏感性更高。通常，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾和心脏功能下降，伴随疾病和其他药物治疗的发生频率增加。

肝功能不全

WAKIX是严重肝功能不全（Child-Pugh C）患者的禁忌症，因为尚未在该人群中进行研究。 WAKIX被肝脏广泛代谢，中度肝功能不全患者的WAKIX暴露量显着增加[见禁忌症（ 4 ），临床药理学（ 12.3 ）] 。

监测中度肝功能不全的患者（Child-Pugh B）并调整WAKIX的剂量[参见剂量和用法（ 2.2 ）] 。

监测轻度肝功能不全的患者（Child-Pugh A）。对于轻度肝功能不全的患者，建议不要调整WAKIX的剂量。

肾功能不全

WAKIX在终末期肾病（ESRD）（eGFR <15 mL / min / 1.73 m 2 ）患者中的药代动力学尚不清楚[见临床药理学（ 12.3 ）] 。因此，不建议在ESRD患者中使用WAKIX [参见剂量和用法（ 2.3 ），警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

对于中度（eGFR 30至59 mL / min / 1.73 m 2 ）和重度（eGFR 15至29 mL / min / 1.73 m 2 ）肾功能不全的患者，建议调整WAKIX剂量[见剂量和用法（ 2.3 ）] 。

CYP2D6弱代谢者

剂量降低在已知差CYP2D6代谢患者推荐的，因为这些患者有较高的浓度pitolisant比正常代谢CYP2D6 [见剂量和给药（ 2.5 ），临床药理学（ 12.3 ， 12.5 ）。

Wakix平板电脑说明

Wakix片剂含有盐酸匹托利森。 Pitolisant是组胺3（H3）受体的拮抗剂/反向激动剂。吡咯烷酮盐酸盐是一种白色或几乎白色的结晶性粉末，分子式为C 17 H 26 ClNO·HCl，分子量为332.31。 Pitolisant盐酸盐可溶于水，乙醇和二氯甲烷，几乎不溶于环己烷。匹他莫司盐酸盐的化学名称为1- {3- [3-（4-氯苯基）丙氧基]丙基}哌啶盐酸盐，其结构式为：

匹列果酸游离碱的分子式为C 17 H 26 ClNO，分子量为295.85。

Wakix片剂为口服给药，每片薄膜衣片包含5 mg或20 mg的pitolisant盐酸盐（分别相当于4.45 mg或17.8 mg的pitolisant游离碱）和以下非活性成分：胶体二氧化硅，交聚维酮，硬脂酸镁，微晶纤维素，聚乙二醇，聚乙烯醇，滑石粉和二氧化钛。

Wakix片剂-临床药理学

作用机理

在成人发作性睡病患者中，pitolisant对白天过度嗜睡（EDS）或瘫痪的作用机理尚不清楚。但是，其功效可以通过其作为组胺3（H3）受体拮抗剂/反向激动剂的活性来介导。

药效学

Pitolisant结合到H3受体以高亲和力（K I = 1nM）的，并且具有没有明显的结合其它组胺受体（H1，H2，H4或受体; K I≥10μM）。

心脏电生理学

最高推荐剂量（即每天35.6 mg）的WAKIX导致QTc增加4.2毫秒。暴露量比建议的最高推荐剂量增加QTc 16毫秒（平均）时高3.8倍[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

药代动力学

每天口服一次35.6 mg的Pitolisant后，稳态C max和AUC分别为73 ng / mL（范围：49.2至126 ng / mL）和812 ng * hr / mL（范围：518至1468 ng * hr / mL） ）， 分别。 Pitolisant暴露量（C max和AUC）与剂量成比例增加，到第7天达到稳态。

吸收性

pitolisant达到最大血浆浓度的中位时间（T max ）为3.5小时（2至5小时）。
WAKIX的口服吸收约为90％。

食物效应

高脂饮食给药后，未观察到垂体疏松剂药代动力学的临床显着差异。

分配

pitolisant的表观分布体积约为700 L（5至10 L / kg）。血清蛋白结合约为91％至96％。 pitolisant的血液与血浆之比为0.55至0.89。

消除

单次服用35.6 mg后，pitolisant的中位半衰期约为20小时（7.5至24.2小时）。 pitolisant的表观口腔清除率（CL / F）为43.9 L / hr，肾脏清除率小于pitolisant总清除率的2％。

代谢

Pitolisant主要由CYP2D6代谢，在较小程度上被CYP3A4代谢。这些代谢物进一步与甘氨酸或葡萄糖醛酸代谢或结合。这些代谢物均无药理活性。

排泄

在单次口服放射性标记的17.8 mg的pitolisant剂量后，大约90％的剂量从尿中排泄（<2％不变）并在粪便中排泄2.3％。

特定人群

根据年龄（18至82岁），性别，种族/民族（高加索人或黑人）或体重（48至103公斤），在pitolisant的药代动力学上没有观察到临床上的显着差异。终末期肾脏疾病和严重肝功能损害对垂体兴奋剂药代动力学的影响尚不清楚。

肝功能不全患者

六名年龄，性别，体重指数和种族相匹配的轻度肝功能不全（Child-Pugh A），6例中度肝功能不佳（Child-Pugh B）和12名健康受试者，单剂量服用WAKIX 17.8 mg评估WAKIX在肝功能不全患者中的药代动力学。图1总结了轻度或中度肝功能不全患者中垂体后叶激素的暴露。尚无严重肝功能不全患者的研究。

图1：肝功能不全对Pitolisant药代动力学的影响

点=几何LSM比，误差线= 90％CI；参考虚线是0.8和1.25。
AUC inf =从时间0到时间无穷大的曲线下面积； C max =最大血浆浓度。

肾功能不全的患者

对4名轻度肾功能不全（eGFR为60至89 mL / min / 1.73 m 2 ）的受试者，4名轻度肾功能不全（eGFR为30至59 mL / min / 1.73 m 2 ）的患者给予单剂量的WAKIX 17.8 mg ），4名严重肾功能不全（eGFR为15至29 mL / min / 1.73 m 2 ）的受试者和12名肾功能正常（即eGFR> 90 mL / min / 1.73 m 2 ）的受试者以评估WAKIX的药代动力学肾功能不全的患者。图2总结了轻，中度和重度肾功能不全患者中垂体后叶激素的暴露。 ESRD患者尚未进行任何研究。

图2：肾功能不全对Pitolisant药代动力学的影响

点=几何LSM比，误差线= 90％CI；参考虚线是0.8和1.25。
AUC inf =从时间0到时间无穷大的曲线下面积； C max =最大血浆浓度。

CYP2D6弱代谢者

在3名CYP2D6弱代谢者（PMs）和5名CYP2D6弱代谢者（EMs）中评估了pitolisant的药代动力学。所有受试者每天接受WAKIX 17.8 mg，共7天。 CYP2D6 PMs中的pitolisant暴露总结于图3中。

图3：CYP2D6弱代谢者中的Pitolisant药代动力学

点=几何LSM比，误差线= 90％CI；参考虚线是0.8和1.25。
AUC 0-24 =给药后0到24小时的曲线下面积； C max =最大血浆浓度。

药物相互作用

其他药物对WAKIX药代动力学的影响

图4显示了其他药物对垂体兴奋剂药代动力学的影响[参见剂量和用法（ 2.4 ），药物相互作用（ 7.1 ）] 。

图4：同时用药对波立西坦的影响

点=几何LSM比，误差线= 90％CI；参考虚线是0.8和1.25。
AUC inf =从时间0到时间无穷大的曲线下面积； C max =最大血浆浓度。

WAKIX对其他药物的药代动力学的影响

图5显示了pitolisant对其他药物的药代动力学的影响[见药物相互作用（ 7.1 ）] 。

图5：Pitolisant对伴随药物的作用

点=几何LSM比，误差线= 90％CI；参考虚线是0.8和1.25。
AUC inf =从时间0到时间无穷大的曲线下面积； AUC 0-24 =从0到24小时的曲线下面积； C max =最大血浆浓度。

与口服避孕药同时服用WAKIX可能会降低其有效性[见药物相互作用（ 7.1 ），在特定人群中使用（ 8.3 ）] 。

药物基因组学

大约3％至10％的白种人和2％至7％的非洲裔美国人普遍缺乏代谢CYP2D6底物的能力，被列为弱代谢者。在CYP2D6弱代谢者中，pitolisant的AUC约为正常代谢者的2.4倍，与WAKIX与CYP2D6抑制剂同时给药时的pitolisant暴露相似[见剂量和用法（ 2.5 ），药物相互作用（ 7.1 ）] 。

在CYP2D6弱代谢者中，稳态剂量每天35.6 mg一次后，pitolisant的C max为153（151至157）ng / mL，AUC为1920（1854至2000）ng * hr / mL。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

Pitolisant对小鼠或大鼠无致癌性。

向CB6F1 TgrasH2转基因小鼠口服给予15、30和75 mg / kg /天的pitolisant，持续6个月，未增加肿瘤发生率。基于mg / m 2的身体表面积，这些剂量分别是MRHD的2倍，4倍和9倍。

向Sprague-Dawley大鼠口服5、15和30 mg / kg /天的垂体疏松剂，持续105周，不会增加肿瘤发生率。

诱变

Pitolisant及其代谢物在体外细菌反向突变试验（Ames）中不致突变，在体外哺乳动物染色体畸变试验中不致突变。在体内小鼠微核试验中，Pitolisant阴性。

生育能力受损

在雄性和雌性大鼠交配之前和整个过程中，以及在雌性直到妊娠早期继续口服，以30、52和90 mg / kg / day的剂量给予垂体释放激素会导致中，高剂量的不良反应。基于mg / m 2的身体表面积，这些剂量分别是MRHD的13倍和22倍。与对照组相比，观察到了植入后损失百分率的剂量相关性增加，导致活概念的百分率降低，基于mg / m 2体表面积，是MRHD的13倍和22倍。 Pitolisant引起与精子形态有关的剂量相关异常，并且以MRHD的剂量（以mg / m 2表面积计）为MRHD的13倍和22倍时，运动力降低，而对雄性大鼠的生育指数没有任何显着影响。在30 mg / kg /天（以mg / m 2体表面积为基础的MRHD的7倍），未观察到对生育力的影响。

动物毒理学和/或药理学

在多种物种中单次或多次口服匹多利松口服后，发生了与CNS相关的不良临床体征，包括震颤和惊厥。在对猴子进行的为期9个月的重复剂量毒性研究中，偶发性惊厥的发生剂量对应于基于C max约为MRHD的3倍，基于AUC约为MRHD的1倍。首先在接近T max处观察到惊厥，并在给药后2小时内消除。停药后未观察到惊厥，并且与脑部的显微镜检查结果无关。在未观察到的不利影响水平（NOAEL）下的安全裕度对应于基于C max的MRHD的1倍和基于AUC的0.4倍。

临床研究

嗜睡症患者白天过度嗜睡（EDS）

在两项多中心，随机，双盲，安慰剂对照研究（研究1； NCT01067222和研究2； NCT01638403）中评估了WAKIX治疗成人发作性睡病患者白天过度嗜睡的疗效。年龄≥18岁且符合发作性睡病国际分类标准（ICSD-2）的发作性睡病（伴或不伴有猝倒症）且爱泼华嗜睡量表（ESS）得分≥14的患者有资格参加研究。 EDS使用ESS（一项8项问卷）进行评估，通过该问卷，患者可以评估他们在日常日常生活中入睡的可能性。 ESS上的8个项目中的每个项目的评分为0（永远不会打ze睡）到3（打do的机会很高）；最高分是24。研究1和研究2包括8周的治疗期：3周的剂量滴定阶段，然后是5周的稳定剂量阶段。这些研究将WAKIX与安慰剂和主动对照进行了比较。

在研究1中，有95名患者被随机分配接受WAKIX，安慰剂或积极对照组。根据临床反应和耐受性，WAKIX的起始剂量为每天一次8.9 mg，可以每周间隔增加至17.8 mg或35.6 mg。在5周的稳定剂量阶段不允许调整剂量。 61％的患者达到35.6 mg的稳定剂量。该研究的中位年龄为37岁。 WAKIX和安慰剂组中90％以上的患者是白种人，而54％是男性。大约80％的人口有瘫痪病史。

与安慰剂相比，WAKIX在统计学上显示出主要终点指标（即最终ESS得分的最小二乘方）的显着改善（表3 ）。

在研究2中，有166名患者被随机分配接受WAKIX，安慰剂或积极对照组。 WAKIX的起始剂量为4.45 mg，根据临床反应和耐受性，可以每周间隔增加至8.9 mg或17.8 mg。在5周的稳定剂量阶段不允许调整剂量。 76％的患者达到17.8 mg的稳定剂量。该研究的中位年龄为40岁。在WAKIX和安慰剂组中，大约50％的患者为男性，90％的患者为高加索人，75％的患者有瘫痪病史。

与安慰剂相比，WAKIX在统计学上显示出主要终点指标（即最终ESS得分的最小二乘方）的显着改善（表3 ）。

按性别对人口统计学亚组进行检查并没有显示出反应的差异。

The efficacy results from Study 1 and Study 2 are shown in Table 3 .

Figure 6 shows the ESS score from baseline to Week 8 in Study 1.

Figure 6: Epworth Sleepiness Scale Score (mean ± SEM) from Baseline to Week 8 in Study 1

SEM = standard error of the mean (raw mean scores)
ESS scores range from 0 to 24, with 0 being the best score and 24 being the worst score

Cataplexy in Patients with Narcolepsy

The efficacy of WAKIX for the treatment of cataplexy in adult patients with narcolepsy was evaluated in two multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled studies (Study 3; NCT01800045 and Study 1; NCT01067222). Patients ≥18 years of age who met the International Classification of Sleep Disorders (ICSD-2) criteria for narcolepsy with cataplexy with at least 3 cataplexy attacks per week and an ESS score of ≥12 were eligible to enroll in Study 3; patients meeting the ICSD-2 criteria for narcolepsy (with or without cataplexy) and an ESS score of ≥14 were eligible to enroll in Study 1.

Study 3 included a 7-week treatment period: a 3-week dose titration phase followed by a 4-week stable dose phase. 105 patients were randomized to receive WAKIX or placebo. The dose of WAKIX was initiated at 4.45 mg once daily for the first week, increased to 8.9 mg for the second week, and could remain the same or be decreased or increased at the next two weekly intervals to a maximum of 35.6 mg, based on clinical response and tolerability. No dose adjustments were permitted during the 4-week stable dose phase. 65% of patients reached a stable dose of 35.6 mg. Median age in the study was 37 years and 51% of the patients were male. Race was not collected in this study.

WAKIX demonstrated statistically significantly greater improvement on the primary endpoint, the change in geometric mean number of cataplexy attacks per week from baseline to the average of the 4 week stable dosing period for WAKIX compared to placebo ( Table 4 ).

Study 1 was described in Section 14.1. In the subset of patients with a history of cataplexy (n=49), WAKIX demonstrated statistically significantly greater improvement on the secondary endpoint, the change from baseline in geometric mean daily rate of cataplexy at Week 8 for WAKIX compared to placebo ( Table 4 ).

In both Study 3 and Study 1, examination of demographic subgroups by sex did not suggest differences in response.

供应/存储和处理方式

供应方式

WAKIX (pitolisant) tablets are available as:

4.45 mg: white, round, biconvex film-coated tablet, 3.7 mm diameter, marked with “S” on one side and plain on the other side.

NDC 72028-045-03 – Bottles of 30

17.8 mg: white, round, biconvex film-coated tablet, 7.5 mm diameter, marked with “H” on one side and plain on the other side.

NDC 72028-178-03 – Bottles of 30

储存和处理

Store at 20° C to 25° C (68° F to 77° F); excursions permitted between 15° C to 30° C (59° F to 86° F) [see USP Controlled Room Temperature].

病人咨询信息

Prolongation of the QT Interval

Inform patients to consult their physician immediately if they feel faint, lose consciousness, or have heart palpitations [see Warnings and Precautions ( 5.1 )] . Advise patients to inform their healthcare provider that they are taking WAKIX before any new drug is taken.

Contraception

Advise patients that use of WAKIX may reduce the efficacy of hormonal contraceptives. Advise patients using a hormonal contraceptive to use an alternative non-hormonal contraceptive method of contraception during treatment and for at least 21 days after discontinuing treatment [see Drug Interactions ( 7.1 ), Use in Specific Populations ( 8.3 )].

怀孕

Advise patients that there is a pregnancy exposure registry that monitors pregnancy outcomes in women exposed to WAKIX during pregnancy [see Use in Specific Populations ( 8.1 )].

Concomitant Medication

Advise patients to inform their healthcare provider if they are taking, or plan to take, any prescription or over-the-counter drugs, because of the potential for interactions between WAKIX and other drugs [see Drug Interactions ( 7 )].

Distributed by: Harmony Biosciences, LLC, Plymouth Meeting, PA 19462 USA

WAKIX is a registered trademark of Bioprojet Pharma
Protected by US Patent Numbers 8,207,197; 8,354,430; 7,910,605; 8,486,947

Harmony Biosciences name and logo are registered trademarks of Harmony Biosciences, LLC

Label #100.03

PRINCIPAL DISPLAY PANEL - NDC 72028-045-03 - 4.45 mg Bottle Label

PRINCIPAL DISPLAY PANEL - NDC 72028-045-03 - 4.45 mg Carton Label

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