西瓦夫

Xywav的适应症和用法

Xywav适用于7岁及以上发作性睡病患者的瘫痪或白天过度嗜睡（EDS）。

Xywav剂量与用法

成人剂量信息

推荐的起始剂量为每晚口服4.5克（g），分为两个剂量：就寝时间为2.25 g，2.5至4小时后服用2.25 g（请参见表1）。每周最多增加1.5 g的剂量（例如，就寝时间增加0.75 g，2.5至4小时后服用0.75 g），达到建议的剂量范围：每晚6 g至9 g。剂量可以根据功效和耐受性逐渐滴定。有些患者在就寝时间和2.5至4小时后使用不同剂量的药物可能会获得更好的反应。尚未对每晚9克以上的剂量进行研究，通常不应服用。

注意：有些患者在就寝时间和2.5至4小时后使用每晚不相等的夜间剂量可能会获得更好的反应。

儿科用药信息

对于7岁及以上的小儿患者，Xywav每晚口服两次。推荐的起始儿科剂量，滴定方案和最大夜间总剂量是根据患者的体重确定的，如表2所示。该剂量可以根据疗效和耐受性逐步确定。尚未对每晚9克以上的剂量进行研究，通常不应服用。

*对于每晚睡眠超过8个小时的患者，Xywav的首个夜间剂量可在就寝时间或初始睡眠期后服用。
**如果Xywav用于体重小于20公斤的7岁及以上的患者，则应考虑降低起始剂量，降低每周最大最大剂量和降低每晚最大最大总剂量。
注意：有些患者在就寝时间和2.5至4小时后使用每晚不相等的夜间剂量可能会获得更好的反应。

适用于所有患者的重要给药说明

Xywav的每晚总剂量分为两剂。睡前准备两剂Xywav。摄入前，应在提供的空药房容器中用约1/4杯（约60毫升）水稀释每剂量的Xywav。稀释后制备的溶液应在24小时内食用。

进食后至少2小时服用每晚一次的Xywav剂量。第一次给药后2.5到4小时服用第二次每晚剂量[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

患者应在床上服用每种剂量的Xywav，给药后应立即躺下，并在每次服用后保持卧床。 Xywav可能会导致患者突然入睡，而不会首先感到困倦[请参阅不良反应（ 6.2 ）] 。

患者通常会在服用Xywav后的5分钟内入睡，通常会在15分钟内入睡，尽管每个患者入睡的时间可能因夜晚而异。

患者可能需要设置警报以唤醒第二剂。如果错过第二剂，则应跳过该剂，直到第二天晚上才应再次服用Xywav。切勿一次服用两剂Xywav。

从Xyrem到Xywav的患者

在服用Xywav的第一天晚上，以与Xyrem相同的剂量（克对克）开始治疗。根据疗效和耐受性，根据需要进行滴定[参见剂量和用法（ 2.1 ）] 。

肝功能不全患者的剂量调整

肝功能不全患者的建议起始剂量为每晚口服原始剂量的一半，分为两个剂量[请参见“在特定人群中使用（ 8.6 ）”和“临床药理学”（ 12.3 ）] 。

与Divalproex钠共同使用调整剂量

在服用稳定剂量的Xywav的患者中开始使用divalproex钠时，建议在初次同时使用时将Xywav的剂量降低至少20％ [参见药物相互作用（ 7.2 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。在已经服用双丙戊酸钠的患者中开始使用Xywav时，建议使用较低的Xywav起始剂量。随后，可以根据个人的临床反应和耐受性调整Xywav的剂量。

剂型和优势

Xywav是澄清至微乳白色的口服溶液，总盐浓度为0.5 g / mL。每毫升包含0.5 g的总盐，分别为0.234 g的羟丁酸钙，0.096 g的羟丁酸镁，0.13 g的羟丁酸钾和0.04 g的羟丁酸钠（相当于0.413 g的羟丁酸钠）。

禁忌症

Xywav禁忌用于：

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结合镇静催眠药[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

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与酒精混合使用[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

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琥珀酸半醛脱氢酶缺乏症患者[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

警告和注意事项

中枢神经系统抑郁症

Xywav是一种中枢神经系统（CNS）抑制剂。在临床试验中，以推荐剂量服用羟丁酸钠（活性成分与Xywav相同）的成年患者发生了临床上显着的呼吸抑制和闭塞，并且在以推荐剂量接受Xywav治疗的患者中可能发生。 Xywav禁忌与酒精和镇静催眠药合用。 Xywav与其他中枢神经系统抑制剂同时使用，包括但不限于阿片类镇痛药，苯二氮卓类，镇静抗抑郁药或抗精神病药，镇静抗癫痫药，全身麻醉剂，肌肉松弛药和/或非法中枢神经系统抑制剂，可能会增加呼吸道疾病的风险抑郁，低血压，镇静，晕厥和死亡。

如果需要将这些CNS抑制剂与Xywav结合使用，应考虑减少剂量或停用一种或多种CNS抑制剂（包括Xywav）。此外，如果需要短期使用阿片类药物（例如术后或围手术期），则应考虑中断Xywav治疗。

医疗保健提供者应警告患者有关操作危险机械（包括汽车或飞机）的信息，直到他们有理由确信Xywav不会对他们产生不利影响（例如，削弱判断力，思维或运动技能）。服用Xywav后至少6小时内，患者不应从事需要完全精神警觉或进行运动协调的危险职业或活动，例如操作机器，机动车辆或驾驶飞机。开始Xywav治疗后应定期询问患者有关CNS抑郁症的相关事件。

Xywav仅可通过REMS下受限制的程序使用[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）] 。

滥用与滥用

Xywav是一种附表III受控物质。 Xywav的活性部分是羟丁酸酯，也称为γ-羟基丁酸酯（GHB），是一种附表I受控物质。单独或与其他中枢神经系统抑制剂一起滥用非法GHB会引起中枢神经系统不良反应，包括癫痫发作，呼吸抑制，意识下降，昏迷和死亡。镇静的迅速发作，加上GHB的记忆消除功能，尤其是与酒精混合使用时，已证明对自愿和非自愿使用者（例如，袭击受害者）具有危险。由于已经报告了非法使用和滥用GHB的情况，因此医疗保健提供者应仔细评估患者的药物滥用史并密切关注他们，尤其是滥用或滥用GHB的迹象（包括但不限于增加剂量或给药频率） ，寻药行为，伪装性白内障） [见药物滥用和依赖性（ 9.2 ）] 。如果怀疑滥用，应停止使用Xywav治疗。

Xywav仅可通过REMS下受限制的程序使用[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）] 。

Xywav和XYREM REMS

Xywav仅可通过称为Xywav和XYREM REMS由于中枢神经系统抑制和滥用和误用的危险受限分发程序[见警告和注意事项（ 5.1 ， 5.2 ）]。

Xywav和XYREM REMS的显着要求包括：

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处方Xywav的医疗保健提供者经过特殊认证

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Xywav将仅由经过特殊认证的中央药房分发

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Xywav将只分配给运送到Xywav和XYREM REMS并具有安全使用记录的患者。

有关更多信息，请访问www.XywavXYREMREMS.com或1-866-997-3688。

呼吸抑制和睡眠障碍呼吸

Xywav可能会损害呼吸驱动，尤其是在呼吸功能受损的患者中。在过量服用羟丁酸盐和非法使用GHB的情况下，已报道了危及生命的呼吸抑制[参见过量（ 10 ）]。

成人和儿童患者使用Xywav可能会导致呼吸暂停增加和氧合减少。用Xywav治疗的阻塞性睡眠呼吸暂停患者中枢性呼吸暂停的数量明显增加，并且临床上明显的氧饱和度降低。

在一项评估Xyrem（与Xywav活性成分相同）的呼吸抑制作用的研究中，对于21例发作性睡病的成年患者，其最高剂量为每晚9 g的剂量，整个组中均未发现剂量相关的氧饱和度变化。既往存在中度至重度睡眠呼吸暂停的四名患者之一在治疗期间呼吸暂停/呼吸不足指数显着恶化。

在一项评估Xyrem每天9 g对50例成人阻塞性睡眠呼吸暂停患者的影响的研究中，Xyrem不会增加睡眠呼吸障碍的严重程度，也不会对总体氧饱和度的持续时间和严重程度产生不利影响。但是，服用Xyrem的患者中枢性呼吸暂停的次数显着增加，并且在Xyrem给药后三名患者（6％）中检测到临床上明显的氧饱和度降低（≤55％），其中一名患者退出研究，而两名患者退出研究。在短暂的一次脱饱和后继续进行。

在多导睡眠图评估（PSG）期间，在Xyrem治疗的发作性睡病儿科患者中观察到中枢性睡眠呼吸暂停和氧饱和度下降。

开处方者应该意识到，在成人和小儿患者中，使用羟丁酸钠治疗时会观察到中枢性呼吸暂停增加和临床相关的不饱和事件。

在Xyrem在128例成人发作性睡病患者中进行的临床试验中，有2例患有严重的中枢神经系统抑制，可在支持性呼吸干预后消退。另外两名患者由于严重的呼吸困难和阻塞性睡眠呼吸暂停的增加而中断了羟丁酸钠。在两项评估成年发作性睡病患者PSG措施的对照试验中，纳入了477例患者中的40例，基线呼吸暂停/呼吸不足指数为每小时16至67事件，表明轻度至重度睡眠呼吸障碍。通过呼吸暂停/呼吸不足指数和脉搏血氧饱和度测定，在每晚4.5 g至9 g的剂量下，这40例患者均无呼吸功能的临床显着恶化。

处方者应意识到，与肥胖有关的肥胖患者，男性，未接受激素替代治疗的绝经后女性以及发作性睡病患者中，与睡眠有关的呼吸障碍往往更为普遍。

抑郁和自杀

Xywav治疗的患者可能会出现抑郁，自杀意念和行为。

在研究1中，据报道，接受Xywav治疗的患者抑郁和情绪低落分别占3％和4％。两名患者（1％）因抑郁而中断了Xywav的治疗，但在大多数情况下，不需要改变Xywav的治疗方法。

在Xyrem（活性成分与Xywav相同）在患有发作性睡病的成年患者（n = 781）的临床试验中，在Xyrem治疗的患者中有2例自杀和2例尝试自杀，包括3例先前有抑郁性精神病史的患者。在两种自杀中，一名患者与其他药物联合使用了Xyrem。 Xyrem没有参与第二次自杀。据报道，在781例Xyrem治疗患者中，有7％的人出现了抑郁症的不良反应，其中有4例（<1％）因抑郁症而停药。在大多数情况下，不需要改变Xyrem治疗。在Xyrem的临床试验中，对发作性睡病的小儿患者（n = 104），一名患者发生了自杀意念，两名患者报告服用Xyrem时出现了抑郁症。

用Xywav治疗的患者出现抑郁症需要仔细和立即评估。曾有抑郁病和/或自杀未遂史的患者在服用Xywav时应仔细监测是否出现抑郁症状。

其他行为或精神​​病学不良反应

服用Xywav的患者还会发生其他行为和精神方面的不良反应。

在研究1中，接受Xywav治疗的患者中有1％发生了困惑，而接受Xywav治疗的患者中有5％发生了焦虑。一名患者在摄入约9克Xywav后出现了幻觉和意识模糊。 Xyrem（与Xywav活性成分相同）的临床试验在成年的发作性睡病患者和上市后的环境中还报告了其他神经精神反应，包括幻觉，妄想症，精神病，攻击性和激动。

在Xyrem的儿科临床试验中，对于发作性睡病患者，服用Xyrem时会发生神经精神反应，包括急性精神病，精神错乱和焦虑。

服用Xywav的患者中行为或精神​​病事件的发生或增加应予以仔细监测。

失眠症

服用Xywav的患者可能会发生失眠。

在研究1中，据报道有6％的Xywav治疗的患者出现了包括梦游在内的失眠症。在Xyrem（与Xywav具有相同活性成分）的成人发作性睡病患者的临床试验中，报告了五次梦游伴有潜在伤害或严重伤害的情况。儿科临床试验中，含羟丁酸钠的睡眠失常，包括梦游，以及含羟丁酸钠的上市后经验也有报道。

梦游的发作应得到充分评估，并考虑采取适当的干预措施。

不良反应

以下临床上显着的不良反应出现在标签的其他部分：

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中枢神经系统抑郁症[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]

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滥用和滥用[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]

•

呼吸抑制和睡眠障碍呼吸[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]

•

抑郁和自杀[请参阅警告和注意事项（ 5.5 ）]

•

其他行为或精神​​病学不良反应[请参阅警告和注意事项（ 5.6 ）]

•

失眠[请参阅警告和注意事项（ 5.7 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

成年病人

Xywav的安全性在发作性猝死发作性猝死患者的16周双盲安慰剂对照随机退出研究中进行了评估（研究1），然后进行了持续24周的开放标签扩展期[参见临床研究（ 14.1 ）] 。研究1包括开放标签滴定期（OL OTTP），稳定剂量期（SDP）和双盲，安慰剂对照的随机退出期（DB RWP）。共有201位年龄在18至70岁的患者接受了单独剂量的Xywav治疗，持续14周，然后随机分配至Xywav或匹配的安慰剂治疗2周。在这项研究中，包括滴定，随机停药期和开放标签延长期在内，Xywav的平均暴露时间为151天。在继续接受治疗的患者中，不良反应往往较早发生，并且随着时间的流逝逐渐减少。

不良反应导致治疗中断

在研究1中，201名患者中有9名（4％）报告了导致退出研究的不良反应（焦虑，食欲下降，情绪低落，沮丧，疲劳，头痛，烦躁不安，恶心，四肢疼痛，失眠，嗜​​睡和呕吐）。导致停药的最常见不良反应是恶心（1.5％）。导致停用的大多数不良反应始于治疗的最初几周。

常见的不良反应

研究1中最常见的不良反应（发生Xywav的患者发生率≥5％）为头痛，恶心，头晕，食欲下降，失眠，腹泻，多汗症，焦虑症和呕吐。

发生2％或更高发生率的不良反应：

表3列出了在研究1的开放标签滴定和稳定剂量期间观察到的不良反应，这些不良反应在接受Xywav治疗的成年患者中以2％或更高的频率发生。

*与Xywav相关的不良反应作为整体发病率，在初次接受Xyrem的患者中报道的发生率低于未接受Xyrem的患者。
†包括异常的梦，异常的与睡眠有关的事件，快速的眼球运动，异常睡眠，睡眠麻痹，睡眠交谈，睡眠恐怖，与睡眠有关的进食障碍，睡眠障碍
‡包括多汗症和盗汗
§包括焦虑，躁动，惊恐发作，紧张
¶包括疲劳和虚弱

Xyrem（ ≥2％ ）在临床研究中观察到的不良反应，但在研究1中未观察到，且可能与Xywav有关

疼痛，醉酒，四肢疼痛，瘫痪，注意力不集中，睡眠麻痹和迷失方向。

儿科患者（7岁及以上）

在Xyrem（与Xywav活性成分相同）的儿科临床试验中，有104例7至17岁的发作性睡病患者（37例7至11岁的患者； 67例12至17岁的患者）接受Xyrem长达一年[见临床研究（ 14.2 ） 。这项研究包括一个开放标签的安全性持续期，在此期间，合格的患者接受Xyrem的治疗长达2年。整个研究的中位数和最大暴露分别为371天和987天。

不良反应导致治疗中断

在Xyrem的儿科临床试验中，104位患者中有7位报告了导致退出研究的不良反应（半透明，触觉;自杀意念;体重减轻;睡眠呼吸暂停综合症;影响不稳定性;愤怒，焦虑，抑郁和头痛）。

Xyrem儿科临床试验中的不良反应

最常见的不良反应（≥5％）为恶心（20％），遗尿（19％），呕吐（18％），头痛（17％），体重减轻（13％），食欲下降（9％），头晕（8％）和梦游（6％）。

以下部分介绍了有关儿科患者安全性的其他信息：

•

呼吸抑制和睡眠障碍呼吸[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]

•

抑郁和自杀[请参阅警告和注意事项（ 5.5 ）]

•

其他行为或精神​​病学不良反应[请参阅警告和注意事项（ 5.6 ）]

•

失眠[请参阅警告和注意事项（ 5.7 ）]

儿科临床试验中Xyrem的总体不良反应概况与成人临床试验计划中所见相似。预期小儿Xywav患者的安全性与成年Xywav患者和小儿Xyrem治疗的安全性相似。

上市后经验

在羟丁酸钠的批准后使用过程中已确认出现以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此始终无法可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系：

关节痛，跌倒*，体液retention留，宿醉，超敏反应，高血压，记忆力减退，夜尿症和视力模糊。

*服用羟丁酸钠的患者突然发作的睡眠，包括站立姿势或从床上起床时，会导致跌倒并受伤，在某些情况下需要住院治疗。

药物相互作用

酒精，镇静催眠药和中枢神经系统抑制剂

Xywav禁忌与酒精或镇静催眠药合用。其他CNS抑制剂的使用可能会增强Xywav的CNS抑制作用[见警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

Divalproex钠

羟丁酸钠和双丙戊酸钠同时使用会导致全身暴露于GHB的增加，这在临床研究中对注意力和工作记忆的某些测试显示出更大的损害[见临床药理学（ 12.3 ）] 。预计同时使用Xywav和Divalproex钠会增加类似的暴露。因此，与双丙戊酸钠一起使用时，建议降低Xywav的初始剂量[见剂量和用法（ 2.6 ）]。如果需要同时使用Xywav和Divalproex钠，建议开处方者密切监测患者的反应并相应调整剂量。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

没有足够的数据表明孕妇使用Xywav或羟丁酸钠会导致发育风险。在整个器官发生过程中，对怀孕的大鼠（0、150、350或1,000 mg / kg /天）或家兔（0、300、600或1,200 mg / kg /天）口服羟丁酸钠没有明显的发育毒性证据。但是，在整个怀孕和哺乳期给大鼠口服，会导致死胎增加，并降低后代的生命力，并降低其临床相关剂量[见数据] 。

在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。对于所指示的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。

临床注意事项

人工或分娩

Xywav尚未进行过人工或分娩方面的研究。在使用羟丁酸钠注射剂进行的产科麻醉中，新生儿具有稳定的心血管和呼吸功能，但非常困倦，导致Apgar评分略有下降。注射后20分钟子宫收缩率下降。胎盘转移迅速，在向母亲静脉内注射GHB后，在分娩时已在新生儿中检测到γ-羟基丁酸酯（GHB）。羟丁酸钠对人类后来的生长，发育和成熟的后续影响尚不清楚。

数据

动物资料

在整个器官发生过程中，对怀孕的大鼠（0、150、350或1,000 mg / kg /天）或兔子（0、300、600或1,200 mg / kg /天）口服羟丁酸钠没有产生明显的发育毒性证据。在大鼠和兔子中测试的羟丁酸钠的最高剂量分别约为人体表面积（mg / m 2 ）每晚9 g的最大推荐人剂量（MRHD）的1倍和3倍。

另外，在整个妊娠和哺乳期给大鼠口服羟丁酸钠（0、150、350或1,000 mg / kg /天）导致死胎增加，并降低了最高测试剂量的后代的存活力和体重增加。以mg / m 2为基础，对大鼠产前和产后发育毒性的无影响剂量小于MRHD。

哺乳期

风险摘要

口服羟丁酸钠后，GHB从人乳中排出。关于母乳喂养婴儿的风险的信息不足，而关于哺乳母亲的产奶的信息也不足。应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Xywav的临床需求以及Xywav或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

儿科用

已经建立了Xywav治疗7岁及以上发作性睡病儿科患者的猝倒症或白天过度嗜睡的安全性和有效性。 Xywav尚未在儿科临床试验中进行研究。 Xywav在7岁及以上的发作性睡病儿科患者中使用Xywav得到了充分，良好对照的7至17岁儿科患者中羟丁酸钠的研究证据，该研究在成年人中显示了Xywav的治疗效果类似到与羟丁酸钠观察到的，从成人和小儿患者和从健康成年志愿者Xywav的药代动力学数据羟丁酸钠的药物代谢动力学数据[见不良反应（ 6.1 ）和临床研究（ 14.1 ， 14.2 ）。

在发作性睡病患者中加用羟丁酸钠的儿科临床试验中，多导睡眠图评估证实了严重的中枢性睡眠呼吸暂停和氧饱和度不良反应；萧条;自杀念头神经精神病学反应，包括急性精神病，精神错乱和焦虑；和深眠状态，包括梦游，已经报道[见警告和注意事项（ 5.4 ， 5.5 ， 5.6 ， 5.7 ）和不良反应（ 6.1 ）]。

尚未确定Xywav在7岁以下儿童患者中的安全性和有效性。

幼兽毒性数据

在一项研究中，在幼年期（出生后第21至90天）口服给大鼠口服羟丁酸钠（0、100、300或900 mg / kg /天），观察到两种最高剂量的死亡率。死亡发生在给药的第一周，并与符合该药理学作用的临床体征（包括活动减少和呼吸频率降低）有关。在最高测试剂量下，观察到男性和女性的体重增加减少，男性的性成熟延迟。对幼年大鼠的不良影响，无影响剂量的血浆暴露量（AUC）低于最大建议人类剂量（9 g /晚）的血浆暴露量。

老人用

对于发作性睡病患者，Xywav或Xyrem的临床研究并未包括足够多的65岁及以上的受试者，以确定他们是否与年轻受试者反应不同。

在另一人群中的羟丁酸钠临床研究中，874例患者中有39例（5％）年龄在65岁以上。与年轻人相比，老年人因不良反应而停止治疗的情况有所增加（21％比19％）。老年人头痛的频率显着增加（39％比19％）。在这两个年龄段中，最常见的不良反应相似。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

肝功能不全

由于暴露于Xywav的剂量增加，肝功能不全患者的起始剂量应减少一半[见剂量和用法（ 2.5 ）和临床药理学（ 12.3 ）]。

药物滥用和依赖性

受控物质

Xywav是《联邦管制物质法》规定的附表III管制物质。 Xywav的非医疗用途可能会导致在较高的附表I控件下评估处罚。

滥用

Xywav的活性成分oxybate产生剂量依赖性的中枢神经系统作用，包括催眠和积极的主观增强作用。效果起效迅速，增强了其被滥用或滥用的可能性。

药物滥用是指为了获得理想的心理或生理效果而故意对某种产品或物质进行非治疗性使用，甚至一次。滥用是指个人出于医疗目的，以医疗保健提供者未指定的方式或未为其规定的方式将其用于治疗目的。药物滥用和滥用可能会随着成瘾的发展而发生，也可能不会成瘾。吸毒成瘾是一种行为，认知和生理现象的集合，其中可能包括强烈的吸毒欲望，难以控制药物使用（例如，尽管有有害后果仍继续使用药物，但比其他活动优先考虑使用药物和义务）以及可能的宽容或身体依赖性。

镇静的迅速发作，加上GHB的记忆消除功能，尤其是与酒精混合使用时，已证明对自愿和非自愿使用者（例如，袭击受害者）具有危险。

非法GHB在社交场合主要被年轻人滥用。某些估计被滥用的剂量与治疗瘫痪病人的剂量范围相似。在有限的剂量范围内，GHB与乙醇有一些共同点，也有与乙醇交叉耐受的报道。据报道，全天候服用这种药物会严重依赖和渴望GHB。表示依赖的滥用模式包括：1）使用越来越大的剂量，2）使用频率增加，和3）尽管有不良后果，仍继续使用。

由于已经报告了非法使用和滥用GHB的情况，因此医师应仔细评估患者的药物滥用史，并密切关注这些患者，观察他们是否滥用或滥用了GHB（例如，剂量或用药频率或剂量增加，寻求行为，假装瘫痪）。根据州和联邦法规处置Xywav。将Xywav放在下水道下是安全的。

依存关系

依存关系

身体依赖性是由于对重复使用药物作出反应而引起的生理适应而发展起来的一种状态，表现为突然停药或药物剂量明显减少后的戒断症状和体征。有病例报告称，在超过推荐剂量范围的频繁重复剂量（每天18 g至250 g）中止非法使用GHB之后，会出现轻度至严重戒断的情况。突然停药后GHB戒断的症状和体征包括失眠，躁动，焦虑，精神病，嗜睡，恶心，震颤，出汗，肌肉痉挛，心动过速，头痛，头晕，疲劳乏力和嗜睡，精神错乱，尤其是在严重的情况下戒断，视觉幻觉，躁动和del妄。这些症状通常在3到14天内减轻。如果严重停药，可能需要住院治疗。 Xywav的终止作用尚未在对照临床试验中进行系统评估。在推荐剂量的发作性睡病/瘫痪患者中使用Xyrem进行临床试验的经验中，两名患者报告了焦虑，而另一名报告失眠是在临床试验终止后突然停药后发生的。在两名焦虑症患者中，同时出现的昏厥频率显着增加。在以推荐剂量服用的成人发作性睡病/瘫痪患者的Xywav临床试验中，一名患者报告了Xywav突然停用后出现失眠。

公差

耐受性是一种生理状态，其特征在于重复给药后对药物的反应降低（即，需要更高剂量的药物才能产生与曾经以更低剂量获得的相同效果）。对Xywav的耐受性尚未在对照临床试验中进行系统研究。有一些病例报告表明，在非法使用剂量远远超过推荐的Xywav剂量方案后，出现耐受症状。羟丁酸钠治疗酒精戒断的临床研究表明与酒精有潜在的交叉耐受性。 Xywav在戒酒方面的安全性和有效性尚未确定。

过量

人类经验

关于Xywav过量的信息主要来自医学文献中的报告，这些报告描述了非法摄入GHB的个体的症状和体征。在这些情况下，其他药物和酒精的共同摄入是常见的，并且可能影响了药物过量的表现和临床表现的严重性。

在使用Xyrem（与Xywav相同的活性成分）的成人临床试验中，报告了两例过量的情况。在第一种情况下，估计剂量为150 g，是最大推荐剂量的15倍以上，导致患者在短暂的呼吸暂停期间无反应，尿液和粪便失禁。这个人没有后遗症。在第二种情况下，据报道死亡是由于过量服用Xyrem和许多其他药物而引起的。 Xywav临床试验中未报告过量服用Xywav（大于9克）的情况。

体征和症状

与过量服用Xywav有关的体征和症状的信息来自非法使用GHB的报道。服药过量后的患者表现受摄入剂量，摄入以来的时间，其他药物和酒精的共同摄入以及进食或禁食状态的影响。患者表现出不同程度的压抑意识，可能在混乱，激动的战斗状态，共济失调和昏迷之间快速波动。呕吐（即使感到沮丧），发汗，头痛和心理运动能力受损也被观察到。没有描述典型的瞳孔改变以辅助诊断；保持瞳孔对光的反应性。据报道视力模糊。在较高剂量下观察到昏迷深度增加。肌阵挛和强直性阵挛性癫痫发作已有报道。呼吸速率和深度可能不受影响或受损。观察到了Cheyne-Stokes呼吸和呼吸暂停。心动过缓和体温过低可能伴有意识不清以及肌张力低下，但肌腱反射仍然完整。

过量建议治疗

应立即采取一般性对症和支持疗法，如果怀疑有同食者，可以考虑进行胃净化。由于呕吐可能会在出现充液的情况下发生，因此可能需要确保适当的姿势（左侧卧位）和通过插管保护气道。尽管昏迷的患者可能没有呕吐反射，但即使是昏迷的患者也可能对插管变得好斗，应考虑快速序列诱导（不使用镇静剂）。应密切监测生命体征和意识。据报道，过量服用GHB的心动过缓对阿托品静脉给药有反应。纳洛酮或氟马西尼的给药预期不能逆转西华夫的中枢性抑制作用。尚未对过量使用GHB的血液透析和其他形式的体外药物清除进行研究。然而，由于羟丁酸钠的新陈代谢迅速，因此不需采取这些措施。

毒物控制中心

与处理所有药物过量的情况一样，应考虑多次摄入药物的可能性。鼓励医疗保健提供者收集尿液和血液样本进行常规毒理学筛查，并咨询地区毒物控制中心（1-800-222-1222）了解当前的治疗建议。

Xywav说明

Xywav口服溶液含有羟丁酸酯，一种中枢神经系统抑制剂。羟丁酸酯的化学名称为γ-羟基丁酸酯（GHB）。 Xywav包含羟丁酸钙，羟丁酸镁，羟丁酸钾和羟丁酸钠的混合物，相当于0.5 g / mL，相当于0.413 g / mL羟丁酸。

每毫升Xywav含有：0.234 g羟丁酸钙，Ca（C 4 H 7 O 3 ） 2 ； 0.096 g羟丁酸镁，Mg（C 4 H 7 O 3 ） 2 ; 0.13 g羟丁酸钾，K（C 4 H 7 O 3 ）;溶液中含0.04 g的羟丁酸钠，Na（C 4 H 7 O 3 ）。每种的分子量如下：羟丁酸钙为246.3，羟丁酸镁为230.5，羟丁酸钾为142.2，羟丁酸钠为126.1。

化学结构为：

y = 1对于Na +和K + ; Y = 2镁2+和Ca 2+

非活性成分是纯净水和三氯蔗糖。

Xywav不包含由含麸质的谷物（小麦，大麦或黑麦）制成的成分。

Xywav-临床药理学

作用机理

Xywav是一种中枢神经系统抑制剂。 Xywav治疗发作性睡病的确切作用机制尚不清楚。 Xywav是羟丁酸钙，羟丁酸镁，羟丁酸钾和羟丁酸钠（γ-羟丁酸）的混合物。 γ-羟基丁酸酯（GHB）是神经递质GABA的内源性化合物和代谢产物。据推测，Xywav对瘫痪和白天过度嗜睡的治疗作用是通过在去甲肾上腺素能和多巴胺能神经元以及丘脑皮质神经元的睡眠过程中通过GABA B介导的。

药代动力学

GHB的药代动力学是非线性的，单次或重复给药后相似。

吸收性

口服Xywav后，健康成人在禁食状态下平均血浆血浆峰值浓度（T max ）约为1.3小时。

以下Xywav的口服给药，GHB的血浆水平增加得比剂量成比例地增加，与C最大值增加约2 -倍和AUC增加2.9倍作为剂量加倍由2.25克至4.5克。尚未研究大于4.5 g的单剂。

食物的作用

高脂餐后立即服用Xywav可使GHB的C max平均降低33％，全身暴露（AUC）平均降低16％ [参见剂量和给药方法（2.3 ）] 。

分配

GHB是一种亲水性化合物，表观分布体积平均为190 mL / kg至384 mL / kg。当GHB浓度在3 mcg / mL至300 mcg / mL范围内时，结合血浆蛋白的比例不到1％。

消除

代谢

动物研究表明，代谢是GHB的主要消除途径，它通过三羧酸（Krebs）循环以及其次通过β-氧化产生二氧化碳和水。主要途径涉及胞质NADP +连接的酶GHB脱氢酶，其催化GHB向琥珀酸半醛的转化，然后其被琥珀酸半醛脱氢酶生物转化为琥珀酸。琥珀酸进入克雷布斯循环，在该循环中被代谢为二氧化碳和水。在α-酮戊二酸的存在下，第二种线粒体氧化还原酶，即转氢酶也催化向琥珀酸半醛的转化。生物转化的另一种途径涉及通过3,4-二羟基丁酸酯的β-氧化为二氧化碳和水。尚未鉴定出活性代谢物。

排泄

GHB的清除几乎全部是通过生物转化为二氧化碳实现的，然后通过呼气消除。在给药后的6至8个小时内，平均不到5％的未改变药物出现在人尿中。粪便排泄可以忽略不计。 GHB的平均末端消除半衰期为0.66小时。

老年患者

羟丁酸钠的经验有限，老年人没有Xywav的经验。在另一个研究人群中进行的药代动力学研究（n = 20）的结果表明，GHB的药代动力学特征在年轻人（48至64岁）和老年人（65至75岁）中是一致的。

小儿患者

Xywav的药代动力学尚未在儿科患者中直接评估。

在7至17岁的儿科患者中评估了羟丁酸钠的药代动力学，并证实了其与成人相似的PK特性。使用儿童和成人患者以及健康志愿者和机智的羟丁酸钠数据开发了群体药代动力学模型