介绍

抗凝物;香豆素衍生物。 ^{211 330}

华法林钠的用途

DVT和PE

静脉血栓栓塞症（DVT和/或PE）的治疗和二级预防。 ^{211 500 1005}

与肠胃外抗凝剂（例如，低分子量肝素[LMWH]，肝素[在本专论中指普通肝素]，磺达肝素）同时开始使用。 ¹⁰⁰⁵重叠肠胃外和口服抗凝治疗≥5天，直到INR≥2保持稳定≥24小时，然后停止肠胃外抗凝治疗。 ^{1000 1005}

除非症状严重且有血栓扩展的危险，否则一般不建议使用抗凝疗法治疗孤立的远端DVT。 ¹⁰⁰⁵

美国胸科医师学院（ACCP）建议，对于大多数DVT或PE患者，抗凝强度应中等（目标INR 2.5，范围2-3）。 ^{1000 1005}

适当的治疗时间取决于各个因素（例如，血栓的位置，是否存在促发因素，癌症的存在，患者出血的风险）。 ¹⁰⁰⁵对于大多数静脉血栓栓塞病例，建议至少进行3个月的抗凝治疗。 ^{211 330 1005}在选定的患者（例如，具有低出血风险的特发性[无因] DVT或PE的患者，患有DVT或PE的癌症患者）中可以考虑长期抗凝（> 3个月）。 ¹⁰⁰⁵ （请参阅“剂量和管理”下的剂量。）

华法林通常是长期治疗无癌患者静脉血栓栓塞的首选抗凝剂。但是，对于患有癌症的患者，ACCP建议使用LMWH替代华法令，因为这些患者中的某些因素可能会影响华法令的治疗（例如，对华法令的反应可能降低，药物相互作用，需要逆转抗凝的侵入性手术的需求）。 ¹⁰⁰⁵

用于某些DVT或PE†的小儿患者。通常建议对儿童静脉血栓栓塞的初始和持续治疗中建议使用¹⁰¹³ LMWHs或肝素；但是，华法林可能在某些情况下适用（例如复发性特发性静脉血栓栓塞）。 ¹⁰¹³

儿童中枢静脉通路装置（CVAD）继发的静脉血栓栓塞事件的治疗和二级预防†。 ¹⁰¹³如果不再起作用或需要，请删除受影响的CVAD；但是，如果需要CVAD，ACCP建议给予抗凝剂，直到拔出导管为止。 ¹⁰¹³在开始治疗的3个月后，可以考虑使用预防剂量的华法林（目标INR 1.5–1.9）；但是，如果发生复发性血栓栓塞，可能需要治疗剂量。 ¹⁰¹³

骨科手术

进行髋关节或膝盖置换手术或髋部骨折手术的患者术后静脉血栓栓塞的预防。 ¹⁰⁰³

ACCP建议对所有进行了整形外科手术（髋关节或膝关节置换术，髋部骨折手术）的患者进行常规血栓预防（采用药理和/或机械方法）。 ¹⁰⁰³继续预防血栓形成至少10-14天，可能在手术后长达35天。 ¹⁰⁰³

ACCP推荐使用几种抗血栓药（例如LMWHs，磺达肝癸钠，低剂量肝素，华法林，阿司匹林）对进行骨科手术的患者进行药理性血栓预防。 ¹⁰⁰³尽管通常首选LMWH，但如果没有LMWH或不能使用LMWH（例如，在肝素诱导的血小板减少症[HIT]的患者中，或拒绝或不愿与之合作的患者），可以考虑使用替代药物（例如华法林）。 Q注射）。 ¹⁰⁰³

选择合适的血栓预防方案时，应考虑诸如相对功效，出血风险，后勤和依从性等因素。 ¹⁰⁰³

房颤相关的栓塞

预防房颤患者的中风和全身性栓塞。 ^{223 278 279 369 456 459 500 990 999 1007 1017} ACCP，ACC，AHA，美国中风协会（ASA）和其他专家建议对所有患有非瓣膜性心房颤动（即房颤）的患者进行抗血栓治疗（例如，华法林，阿司匹林）在没有风湿性二尖瓣狭窄，假体心脏瓣膜或二尖瓣修复的情况下，除非有这种疗法的禁忌症，否则认为中风的风险增加。 ^{80 81 82 223 278 279 369 456 459 990 992 999 1007 1017}

抗血栓治疗的选择取决于患者中风和出血的风险。 ^{80 81 82 341 345 369 459 999 1007}一般而言，对于中风到中风的高风险和可接受的低出血风险的患者，建议口服抗凝治疗（传统为华法林），而患者可考虑使用阿司匹林或不进行抗血栓治疗中风风险低。 ^{80 81 82 211 330 335 341 344 345 349 456 990 999 1007 1017}被视为中风风险增加的患者通常包括年龄较大（例如，≥75岁），高血压病史，糖尿病或充血性心力衰竭的患者。 ^{80 81 82 500 999 1007}此外，基于人群的研究表明，女性是房颤患者中风的重要危险因素，尤其是≥75岁的患者。 ¹⁰¹⁷

AHA和ASA指出，不建议房颤≤65岁且无其他危险因素的女性进行口服抗凝治疗；相反，对于某些低危女性，抗血小板治疗是一种合理的选择。 ¹⁰¹⁷

对于发生卒中风险增加的心房颤动患者，除了担心大出血以外，其他原因（例如，难以维持稳定的INR，依从性问题，饮食限制，成本限制的患者），不能服用或选择不服用口服抗凝剂建议使用氯吡格雷和阿司匹林，而不是单独使用阿司匹林。 ^{998 1007}

抗血小板药可以与华法林疗法联合使用，以选择具有一定条件并需要使用抗血小板疗法的患者（例如，近期置入冠状动脉内支架的患者，急性冠脉综合征的患者）。 ¹⁰⁰⁷

AHA和ASA指出，阿哌沙班，达比加群或利伐沙班可能是华法林的有用替代品，可用于预防阵发性或永久性心房颤动以及某些没有人工心脏瓣膜或血流动力学重要意义的危险因素的妇女中风和全身血栓栓塞瓣膜疾病，严重肾功能衰竭（肌酐清除率<15 mL /分钟），体重降低¹⁰³⁸ （<50 kg）或晚期肝病（基线凝血功能受损）。 ¹⁰¹⁷在有严重肾功能不全的患者使用非维生素K拮抗剂口服抗凝剂的临床结果数据之前，华法林通常应继续作为首选治疗方法。 ⁸⁶

专家建议，以与房颤患者相同的方式对房扑患者进行抗血栓治疗。 ^{999 1007}

心房颤动的心脏复律

预防进行房颤药理或电复律的患者的栓塞。 ^{341 999 1007}

ACCP和其他专家建议，对于进行择期心脏复律的持续时间> 48小时或持续时间未知的房颤患者，应在心脏复律前接受治疗性抗凝治疗（例如，通常使用华法林）≥3周；或者，可以使用经食道超声心动图（TEE）引导的方法。 ^{999 1007}复律成功后，所有患者均应接受≥4周的抗凝治疗。 ^{999 1007}

专家建议，对于因房扑而进行心脏复律的患者，其血栓预防方法与房颤患者相同。 ^{999 1007}

栓塞性瓣膜性心脏病

与低剂量阿司匹林组合或替代低剂量阿司匹林，预防与各种类型的瓣膜性心脏病相关的血栓栓塞；确定抗血栓治疗的选择时，评估血栓栓塞的风险与出血的风险。 ^{344 459 1008}

对于风湿性二尖瓣疾病并发房颤，左心房血栓或有全身性栓塞病史的患者，建议使用华法林抗凝（INR 2-3）。 ^{1007 1008}

ACCP建议，对于风湿性二尖瓣疾病和窦性心律正常的患者，如果其左房直径> 5.5 cm†，则由于发生房颤的高风险，应进行华法林抗凝治疗。 ¹⁰⁰⁸

华法林还被ACC和AHA推荐用于预防某些伴有心房纤颤，二尖瓣返流或左心房血栓的二尖瓣脱垂和中风病史的患者的血栓栓塞事件。 ⁹⁹⁶

通常，由于伴有严重（例如脑内）出血的风险和缺乏有据可查的疗效，在涉及天然瓣膜的感染性心内膜炎患者中，不应开始抗血栓治疗。 ¹⁰⁰⁸在已经接受了华法林的人工瓣膜患者中，ACCP建议，如果感染性心内膜炎发展，则暂时停用该药物，并在不再需要侵入性手术并且患者稳定下来且没有神经系统并发症迹象的情况下重新开始治疗。 ¹⁰⁰⁸

用于少数经皮球囊二尖瓣切开术的患者，以防止左心房栓塞。 ¹⁰⁰⁸

与人工心脏瓣膜相关的血栓栓塞

用于减少人工或机械心脏瓣膜患者血栓栓塞（例如中风）的发生率。 ^{211 330 341 342 343 370 1008}

机械瓣膜和生物瓣膜的系统性栓塞风险较高，第一代机械瓣膜（例如，笼形球，笼形圆盘）的瓣膜相对于较新的机械瓣膜（例如，双叶瓣，Medtronic Hall倾斜盘）的瓣膜发生栓塞的风险更高，> 1的人工瓣膜和人工二尖瓣与主动脉瓣相比更高；房颤的存在也增加了患病风险。 ^{341 342 343 370 1008}

由于伴有血栓栓塞的高风险，所有机械性心脏瓣膜患者均需要长期使用华法林治疗。 ^{211 330 370 459 996 1008}

二尖瓣生物瓣膜的患者也建议使用华法林抗凝治疗，至少在瓣膜插入后的前三个月。 ¹⁰⁰⁸对于具有窦性心律且无其他华法林治疗适应症的主动脉生物瓣膜患者，一般建议开始使用阿司匹林（例如，在瓣膜插入后头3个月）和长期抗栓治疗。 ^{996 1008}但是，在某些具有生物人工心脏瓣膜的患者中，可能有长期华法林治疗（INR 2.5，范围2–3），这些患者具有血栓栓塞的其他危险因素（例如，房颤，先前的血栓栓塞，左心功能不全，血凝过多） ）。 ⁹⁹⁶

通常，对于主动脉机械瓣患者建议目标INR为2.5（范围2–3），而对于二尖瓣机械瓣建议患者将目标INR目标为3（2.5–3.5）。 ^{500 1008 996}在具有主动脉瓣和二尖瓣机械瓣的患者中，也可以考虑使用更高的华法林抗凝强度。 ¹⁰⁰⁸

ACCP建议对所有具有低出血风险的机械性心脏瓣膜病患者，在华法林治疗中加入小剂量阿司匹林（例如每天50-100 mg）。对于某些有生物瓣膜的患者（例如，那些有血栓形成危险因素的患者），也可能需要进行¹⁰⁰⁸联合治疗。 ⁹⁹⁶

ST段高程MI（STEMI）

用于二级预防，以减少急性STEMI后死亡，复发性MI和血栓栓塞事件（如中风或全身栓塞）的风险。 ^{500 527 992 1010}

通常，抗血小板治疗优于抗凝剂，可用于动脉粥样硬化患者（包括急性STEMI患者）的二级预防和降低风险。然而，华法林（与小剂量阿司匹林联用）可能适用于某些患者（例如，患有房颤，人工心脏瓣膜，左心室血栓或伴随的静脉血栓栓塞性疾病的患者）。 ^{992 1010}

制造商和其他专家建议在高危患者（例如，前壁MI大，重度高的患者）发生急性STEMI后，华法林治疗（目标INR 2–3）与小剂量阿司匹林（每天≤100mg）联合≥3个月心力衰竭，经胸超声心动图可见心内血栓，房颤，既往血栓栓塞事件史）。 ^{500 1010}建议在某些患者（例如，患有前部MI和左心室血栓并进行冠状动脉支架置入的患者）中使用华法林，小剂量阿司匹林和氯吡格雷三联疗法。 ¹⁰¹⁰

脑栓塞

对于TIA或缺血性中风并发房颤的患者，推荐用华法令或一种非维生素K拮抗剂口服抗凝剂（例如apixaban，dabigatran，rivaroxaban）口服抗凝剂进行脑栓塞的二级预防，前提是不存在禁忌症。 ^{335 338 349 352 999 1009 1017}

还建议使用华法林抗凝治疗，以防止因其他心脏源（例如人工机械心脏瓣膜，前心肌梗死和左心室血栓）复发性脑栓塞的高危患者的复发性中风。 ^{1008 1010}

对于具有缺血性卒中或TIA病史的患者，非血小板栓塞性卒中的二级预防通常较口服抗凝剂更可取。 ¹⁰⁰⁹

ACCP，AHA和ASA通常建议对急性脑静脉窦血栓形成患者进行肝素或LMWH初始治疗后，先用华法林口服抗凝药物†。 ^{1009 1017} AHA和ASA建议在患有脑卒中的妇女怀孕后进行LMWH治疗后，至少用华法林（目标INR为2-3）替代LMWH进行产后抗凝治疗至少6周（抗凝治疗的总最小持续时间为6个月）。静脉窦血栓形成†。 ¹⁰¹⁷ ACCP建议使用华法林作为与夹层或心脏栓塞病因相关的动脉缺血性卒中患儿长期抗凝治疗的选择。 ¹⁰¹³华法林也已经用于脑静脉窦血栓形成†的儿童，这些儿童没有严重的颅内出血。 ¹⁰¹³

动脉阻塞性疾病

已在某些患有外周动脉闭塞性疾病的患者中使用†。 ¹⁰¹¹但是，ACCP通常建议使用抗血小板药物（阿司匹林或氯吡格雷）对周围动脉疾病患者的心血管事件进行一级或二级预防。 ¹⁰¹¹

ACCP建议在所有慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者中使用华法林无限期抗凝†。 ¹⁰⁰⁵

肝素诱导的血小板减少

在HIT患者中，先用非肝素抗凝剂（例如，lepirudin，argatroban）治疗后，可以用作后续治疗。 ¹⁰⁰⁶用华法令和非肝素抗凝剂进行重叠治疗≥5天，直到达到所需的INR。 ¹⁰⁰⁶

患有HIT的患者不要开始使用华法林，直到血小板大量恢复（例如，血小板计数≥150,000/ mm ³ ）；在HIT诊断时已经接受华法林治疗的患者中，ACCP建议服用维生素^K。1006 （请参阅“注意事项”，坏死）。

华法林钠剂量和给药

一般

• 根据临床和实验室发现（即INR）仔细个性化剂量。 ^{211 330}根据要治疗的病症确定最佳剂量和治疗持续时间。 ⁵⁰⁰

• 逐步调整剂量并仔细监测患者反应。 ^{211 330}

• 华法林的剂量不随给药途径而变化。 ²¹¹

• 不建议大剂量（> 10 mg）给药； ^{211 330}可能增加出血或坏死的风险。 ^{211 330} （请参阅“小心出血”。）

• 诸如药物或饮食或草药补品的同时治疗，饮食，环境（长时间炎热），身体状况以及华法林代谢和/或敏感性的遗传变异等因素可能会改变个体对华法林治疗的反应。 ^{211 330 462 463 464 465 468 472 474} （请参阅“谨慎操作下影响响应的因素”和“互动”。）

实验室治疗监测

• 定期测定所有接受华法林的患者的INR。 ^{211 330}在治疗开始后每天监测INR，直至其稳定在治疗范围内。 ^{211 330}基于临床判断和患者反应的后续INR确定频率，但通常每1-4周一次。 ⁵⁰⁰

• 对于INR一直稳定的患者，ACCP建议进行INR测试的间隔最长为12周。 ¹⁰⁰⁰

• 当不同的华法林制剂（例如，专有的与非专利的）互换使用时，以及在添加，终止或不规律地进行药物治疗时，应进行额外的INR测试。 ^{211 330}

• 通过提高实验室控制质量可以提高安全性和有效性。 ^{211 330}在抗凝诊所管理的患者和借助计算机程序管理的患者中，治疗性INR范围的时间比例增加。 ^{211 330 452 462}

• ACCP建议，自我管理被视为一种替代的适当选择，积极病人谁可以展示自我管理战略和技术能力门诊监测。 ¹⁰⁰⁰

药物基因组学

• 负责华法林代谢或药效反应的基因变异可能会影响剂量需求。 ^{211 330 378 462 463 464 465 466 467 468 469 470 471}

• 对于两个基因（CYP2C9和VKORC1）变异的患者，可能需要降低剂量，以避免过度的抗凝作用（例如INR> 3）和出血。 ^{211 330 462 464 465 466 467 469 470 474}

• 当前缺乏证据支持常规基因检测的益处； ACCP目前建议不要常规使用基因检测来指导初始剂量的选择。 ¹⁰⁰⁰

从肠胃外抗凝剂转移到华法林

• 如果在初始用肠胃外抗凝剂（例如肝素，LMWH）进行治疗后，指示将华法林用于后续治疗，则应通过肠胃外抗凝剂和华法林进行重叠治疗，直至获得足够的口服抗凝剂为止（如INR监测）。 ^{1000 1005}

• 制造商建议肝素和华法林同时使用≥4-5天，直到达到所需的INR。 ^{211 330 500}

• 对于患有急性DVT或PE的成人，ACCP建议将肝素，LMWH或磺达肝癸钠与华法林同时使用≥5天，直到INR≥2持续24小时。 ¹⁰⁰⁵

• 对于考虑长期应用华法林治疗的静脉血栓栓塞患儿，ACCP建议在与肝素或LMWH的同一天开始使用华法林。重复此类治疗≥5天，直到INR治疗为止。 ¹⁰¹³

• 当华法林在HIT患者中使用非肝素抗凝剂（例如，argatroban，lepirudin）后用于随访治疗时，应与华法林和非肝素抗凝剂重叠治疗≥5天，直至对华法林产生足够的反应（如INR所示）。 ¹⁰⁰⁶仅在急性HIT发生实质性恢复（即血小板计数≥150,000 / mm ³ ）后才开始使用华法林治疗。 ¹⁰⁰⁶

• 从阿加曲班到华法林的转化比其他非肝素类抗凝剂更复杂，因为与阿加曲班和华法林联合治疗可使PT / INR延长，超出了单独由华法林产生的时间。 ³⁹²有关转换的特定准则，请咨询制造商的处方信息。 ³⁹²在同时进行阿加曲班和华法林治疗期间，每天监测INR。 ³⁹²

中断侵入性疗法的治疗

• 接受外科手术或其他侵入性手术的患者可能需要暂时中断华法林治疗，以最大程度地减少围手术期出血的风险。 ¹⁰⁰⁴

• 评估血栓栓塞的风险与围手术期出血的风险，以确定是否需要中断治疗。 ¹⁰⁰⁴大手术或侵入性手术通常需要暂时中断治疗，但出血风险低的小手术（例如，小口腔手术，小皮肤科手术，白内障手术）可能不需要临时中断治疗。 ¹⁰⁰⁴

• 如果在手术前需要暂时中断华法林，则在手术前约5天停药。 ¹⁰⁰⁴可以在止血后约12–24小时恢复。 ¹⁰⁰⁴

• 对于血栓栓塞风险特别高的患者，可考虑桥接抗凝药物（在华法林中断期间给予LMWH或IV肝素）。 ¹⁰⁰⁴ ACCP指出，对于中风和/或静脉血栓栓塞风险最高的患者（例如，机械性心脏瓣膜，心房颤动或静脉血栓栓塞事件并伴有静脉血栓栓塞的其他危险因素的患者），通常不需要桥接治疗。 ¹⁰⁰⁴

行政

口服。 ^{211 330}当指示使用香豆素衍生物治疗且口服治疗不可行时，通过静脉注射进行给药。 ²¹¹

不建议进行IM管理。 ²¹¹

口头管理

每日单剂。 ^{211 330}每天与食物一起或空腹服用。 ⁴⁵³

如果错过剂量，请联系临床医生。 ^{445 453}辖只要想起在同一天剂量;第二天不要服用双倍剂量来弥补错过的剂量。 ^{445 453}

IV管理

有关溶液和药物的兼容性信息，请参见稳定性下的兼容性。

重组

用2.7 mL注射用无菌水将注射用冻干粉复溶至终浓度2 mg / mL。 ²¹¹

管理率

缓慢（1-2分钟）注入周围静脉。 ²¹¹

剂量

可作为华法林钠使用；以华法林钠表示的剂量。 ^{211 330}

患者的初始剂量差异很大。根据年龄，种族，体重，性别，基因型，伴随药物和所治疗的具体适应症等因素来个性化剂量。 ⁵⁰⁰

根据INR调整剂量；如果先前稳定的患者出现单个亚治疗或治疗上的INR（高于或低于治疗范围≤0.5），ACCP建议继续使用当前剂量，并在1-2周内重新测试INR。 ¹⁰⁰⁰

制造商指出，对于未知的CYP2C9和VKORC1基因型的患者，通常的初始剂量为每天2–5 mg。 ^{211 500}对于CYP2C9和VKORC1基因型已知的患者，制造商建议，初始剂量可以通过在临床研究中观察到的具有这些基因变体组合的患者的预期维持剂量来确定。 ^{211 500} （请参阅表。）

制造商建议使用这些预期的维持剂量范围来估计具有已知CYP2C9和VKORC1基因型的患者的初始每日剂量。剂量范围来自多个已发表的临床研究。 VKORC1-1639G>此表中使用了（rs9923231）变体；其他共同继承的VKORC1变体也可能是华法林钠剂量的重要决定因素。

制造商不建议常规使用华法林负荷剂量； ^{211 500，}然而，一些证据表明，使用10毫克负荷剂量可以减少治疗性INR的时间。 ¹⁰⁰⁰

小儿患者

小儿华法林剂量因年龄而异；婴儿通常最高，而青少年的最低剂量要求。 ^{211 500} ACCP一般建议大多数儿童适应症的目标INR范围为2-3，除非人工心脏瓣膜的设置建议遵循成人建议。 ¹⁰¹³

大人

DVT和PE的治疗

口服或静脉注射

调整剂量以达到和维持2.5的目标INR（范围2-3）。 ^{332 500 1005}

患有近端DVT或PE的患者是由于手术或其他短暂危险因素引起的：ACCP指出3个月的抗凝治疗通常就足够了。 ¹⁰⁰⁵

发生无因（特发性）血栓栓塞事件的患者：继续抗凝治疗≥3个月； 3个月后，评估长期治疗的风险和益处。 ¹⁰⁰⁵通常，对于出血风险低的患者，建议使用扩展抗凝治疗。 ¹⁰⁰⁵

患有急性静脉血栓栓塞的癌症患者：建议延长抗凝治疗。 ¹⁰⁰⁵

患有腋窝或更近端静脉的急性上肢DVT患者：继续抗凝治疗≥3个月。 ¹⁰⁰⁵如果上肢DVT与中央静脉导管有关，则只要导管保持在原位，就继续抗凝；如果移除导管，则3个月的抗凝足够。 ¹⁰⁰⁵

预防DVT和PE

髋关节置换，膝盖置换或髋部骨折手术

口服或静脉注射

将剂量调整至INR范围为2-3。 ^{500 1000}

ACCP建议在手术后至少10–14天，可能最多35天继续进行血栓预防。 ¹⁰⁰³

房颤相关的栓塞

口服或静脉注射

长期保持目标INR为2.5（范围2–3）。 ^{211 330 335 344 345 349 369 990 999 1007}以与房颤相似的方式管理房扑。 ^{999 1007}

心房颤动的心脏复律

口服或静脉注射

心房颤动持续时间> 48小时或持续时间未知的患者：在心律转复前开始华法林≥3周（目标INR 2–3），并在手术后继续进行，直到维持正常窦性心律≥4周。 ^{999 1007}以与房颤类似的方式处理房扑。 ^{999 1007}

栓塞性瓣膜性心脏病

口服或静脉注射

风湿性二尖瓣疾病并发房颤，左心房血栓或有全身性栓塞病史的患者：维持目标INR为2.5（范围2-3）。 ¹⁰⁰⁸

风湿性二尖瓣疾病的窦性心律正常，但左心房肥厚（左心房直径> 5.5 cm）†的患者：ACCP建议的目标INR为2.5（范围2–3）。 ¹⁰⁰⁸

考虑经皮二尖瓣切开术并有左心房血栓证据的患者（经TEE确认）†：用华法林治疗（目标INR为3；范围为2.5-3.5）并推迟手术直至血栓消退。 ¹⁰⁰⁸

与人工心脏瓣膜相关的血栓栓塞

预防

口服或静脉注射

抗凝强度取决于瓣膜假体的类型。 ^{211 330 996 1008}一般而言，机械主动脉瓣患者建议的目标INR为2.5（范围2-3）。机械二尖瓣的推荐目标INR为3（范围2.5–3.5）。 ^{500 1008 996}在主动脉和二尖瓣位置均具有机械性心脏瓣膜的患者中，也可以考虑更高的抗凝强度。 ¹⁰⁰⁸

机械心脏瓣膜处于任何位置的患者：需要长期口服抗凝治疗。 ^{996 1008} ACCP建议在出血风险低的患者中，在华法林治疗中加入抗血小板药，例如小剂量阿司匹林（例如每天50-100 mg）。 ¹⁰⁰⁸

二尖瓣生物瓣膜患者：瓣膜插入后建议≥3个月的华法林治疗； 3个月后，如果患者的窦性心律正常，可改用阿司匹林治疗。 ¹⁰⁰⁸

具有生物人工心脏瓣膜和其他血栓栓塞危险因素（例如，房颤，先前的血栓栓塞，左心功能不全，高凝状态）的患者：可能需要长期使用华法林治疗；可以考虑增加阿司匹林治疗。 ⁹⁹⁶

STEMI

二级预防

口服或静脉注射

患有全身或肺栓塞的高风险患者（例如，前STEMI大，既往有血栓栓塞史，心内血栓形成，房颤或严重心力衰竭）：长期（≥3个月）华法林（INR 2-3）和急性STEMI后建议使用阿司匹林疗法（每天≤100mg）。 ^{500 1010}

脑血栓栓塞症

二级预防

口服或静脉注射

患有TIA或缺血性中风并发房颤的患者：如果不存在治疗的禁忌症，则长期保持目标INR为2.5（范围为2-3）。 ^{335 338 349 352 990 1009}

有其他心脏来源（例如前心梗和左心室血栓）复发性中风的患者：ACCP建议使用华法林抗凝治疗，以维持INR 2-3并伴小剂量阿司匹林；建议在某些患者中加用氯吡格雷。 ¹⁰¹⁰

短暂性危险因素引起的急性脑静脉窦血栓形成†患者：AHA，ASA和其他专家建议华法令继续抗凝治疗（初始肝素或低分子量肝素治疗后）3-6个月，剂量调整后为^{1009 1017}维持2-3的目标INR。 ¹⁰¹⁷

有无因的脑静脉窦血栓形成的患者†：AHA和ASA建议继续使用华法林治疗6-12个月（目标INR为2-3）。 ¹⁰¹⁷

患有严重血友病，反复发生脑静脉窦血栓形成†，急性脑静脉窦血栓形成†后发生静脉血栓形成或其他复发性血栓形成的永久危险因素的患者：初始发作后考虑使用华法林进行不确定的抗凝治疗（目标INR为2-3）脑静脉窦血栓形成†。 ^{1009 1017}

有卵圆孔未闭和隐源性卒中的患者，有DVT证据：建议目标INR 2.5（范围2-3）。 ¹⁰⁰⁸

击中†

转换为华法林疗法†

口服或静脉注射

仅在急性HIT发生实质性恢复（即血小板计数≥150,000 / mm ³ ）后才开始使用华法林。 ^{392 442 443 444 1006}

用非肝素抗凝剂重叠治疗≥5天，直到达到所需的INR。 ^{387 392 393 1006}

特殊人群

肝功能不全

可能增加抗凝作用。 ^{211 330}可能需要较低的初始剂量和维持剂量。 ^{211 330}

肾功能不全

中度至重度肾功能不全可能会增加抗凝作用。 ^a无需调整剂量。 ^{211 330}

老年患者

可能增加抗凝作用。 ^{211 330}考虑低初始剂量。 ⁵⁰⁰调整剂量以将INR维持在2-3范围的下限。 ^{211 330 344}

虚弱的病人

可能增加抗凝作用。 ^{211 330}考虑低初始剂量。 ⁵⁰⁰

亚洲患者

Possible increased anticoagulant effect. ^{211 330 378} May require lower initial and maintenance dosages. ^{211 330 378} (See Pharmacogenomics under Dosage and Administration.)

Cautions for Warfarin Sodium

禁忌症

• 怀孕。 ^{211 330}

• Hemorrhagic tendencies or blood dyscrasias. ^{211 330}

• Recent or contemplated eye, brain, or spinal cord surgery. ^{211 330}

• Recent or contemplated traumatic surgery resulting in open surgical wounds. ^{211 330}

• Active ulceration or bleeding of the GI, respiratory, or GU tracts. ^{211 330}

• Cerebrovascular hemorrhage. ^{211 330}

• Aneurysms (cerebral, dissecting aorta). ^{211 330}

• Pericarditis and pericardial effusions. ^{211 330}

• Bacterial endocarditis. ^{211 330}

• Eclampsia, preeclampsia, or threatened abortion. ^{211 330}

• Spinal puncture or other diagnostic or therapeutic procedures with potential for uncontrolled bleeding. ^{211 330}

• Major regional or lumbar block anesthesia. ^{211 330}

• Severe, uncontrolled, or malignant hypertension. ^{211 330}

• Unsupervised patients with senility, alcoholism, or psychosis or other lack of patient cooperation. ^{211 330}

• Inadequate laboratory facilities for monitoring anticoagulation. ^{211 330}

• Known hypersensitivity to warfarin or any ingredient in the formulation. ^{211 330}

警告/注意事项

警告事项

出血

Possible massive hemorrhage involving the GI tract, spinal cord, GU, cerebral, pericardial, pulmonary, adrenal, or hepatic sites. ^a (See Boxed Warning.) Hemorrhagic complications may be manifested by signs or symptoms that do not indicate obvious bleeding, such as paralysis;头痛; pain in the chest, abdomen, joints, muscles, or other areas;头晕;气促; difficulty breathing or swallowing; unexplained swelling;弱点;低血压or unexplained shock. ^{211 330} Results principally from overdosage or excessive PT/INR prolongation; however, may occur when the PT/INR is in the usual therapeutic range and frequently results from the presence of occult lesions. ^{a 211 330} More likely to occur during the initiation of therapy and with higher dosages, resulting in higher INRs. ^{211 330}

Increased risk of postoperative hemorrhage associated with an aPTT >50 seconds even if PT/INR in desired range. ^{211 330 a}

Careful clinical management, including frequent PT/INR determinations, is required. ^{211 330} (See General under Dosage and Administration.) Immediate critical evaluation recommended if any unexpected bleeding occurs (eg, microscopic or gross hematuria, melena, excessive uterine or menstrual bleeding, petechiae, ecchymoses, bleeding from gums or other mucous membranes, oozing from shaving nicks). ^{a 211 330}

In patients with major bleeding associated with warfarin therapy, ACCP suggests the use of 4-factor prothrombin complex concentrate rather than fresh frozen plasma for rapid reversal of anticoagulation; additional use of phytonadione (5–10 mg by slow IV infusion) recommended. ¹⁰⁰⁰

Adrenal hemorrhage resulting in acute adrenal insufficiency reported with anticoagulant therapy. ^{409 410 411 417} In patients with manifestations of acute adrenal hemorrhage or insufficiency, discontinue anticoagulant therapy, measure plasma cortisol concentrations immediately, and institute prompt, vigorous therapy with IV corticosteroids; delay in initiating therapy may result in death.^一种

Tissue Necrosis

Rarely, possible potentially fatal necrosis and/or gangrene of skin or other tissues. ^{203 211 215 290 291 292 293 298 330} Appears early (eg, 1–10 days) after initiation of therapy principally at sites of fat tissue (eg, abdomen, breasts, buttocks, thighs). ^{290 293 298} Increased risk in patients with hereditary, familial, or clinical deficiencies of protein C or its cofactor, protein S. ^{211 213 290 330}

Discontinue therapy if warfarin-induced necrosis is suspected ^{211 213 215 290 330 354} and administer vitamin K (phytonadione) or fresh frozen plasma. ^{213 215 290 291} Consider heparin or LMWH therapy to treat the underlying thromboembolic disease and possibly prevent additional microvascular thrombosis. ^{211 213 215 290 298 330} In severe cases, surgical debridement, skin grafting, or amputation may be necessary. ^{203 211 215 290 292 293 330}

Possible limb ischemia, necrosis, and gangrene may occur in patients with HIT when warfarin is substituted for or continued after heparin or LMWH treatment. ^{387 388 389 395} Use with caution. ^{211 330 391} If warfarin use necessary, delay initiation of therapy until thrombin generation is adequately controlled and thrombocytopenia has resolved (ie, platelet counts ≥150,000/mm ³ ). ^{354 442 443 444 1006}

Initiation of anticoagulant therapy with heparin for 4–5 days before initiation of warfarin ^{211 330} or overlapping therapy with the 2 drugs for 5–6 days ^{203 291 292} may minimize the risk of warfarin-induced necrosis. ^{203 211 330}

Purple Toes Syndrome and Cholesterol Microembolization

Purple toes syndrome may result from possible increased release of atheromatous plaque fragments from systemic cholesterol microemboli. ^{211 216 221 284 285 286 287 288 330} May occur 3–10 weeks or later following initiation of warfarin therapy. ^{203 211 216 284 289 330}

Discontinuance of warfarin therapy is recommended; some cases of purple toes syndrome have progressed to gangrene or necrosis, requiring debridement and/or amputation. ^{211 284 288 330}

Other possible manifestations of systemic atheroembolism include livedo reticularis, rash, gangrene, abrupt and intense pain in the leg, foot, or toes, foot ulcers, myalgia, penile gangrene, abdominal pain, flank or back pain, hematuria, renal insufficiency, hypertension, cerebral ischemia, spinal cord infarction, pancreatitis, and symptoms simulating polyarteritis. ^{211 216 221 285 287 288 330}

Fetal/Neonatal Morbidity and Mortality

Possible teratogenicity, fetal or neonatal hemorrhage, and intrauterine death. ^{211 330 1012 a} Detectable in fetal plasma at concentrations approaching maternal concentrations. ^{211 330} Generally contraindicated during pregnancy, except in certain pregnant women (eg, those with mechanical heart valves) considered to be at high risk for thrombosis. ^{211 330 341 342 343 386 500 1012}

ACCP, ACC, and AHA suggest that warfarin might not be fetopathic when administered during the first 6 weeks of pregnancy. ^{341 1012} If decision made to use warfarin during pregnancy, ACCP recommends avoiding administration during weeks 6–12 of gestation and close to term (to avoid anticoagulation of the fetus). ¹⁰¹²

一般注意事项

Adequate Patient Evaluation and Monitoring

Closely supervise all patients medically and ensure availability of adequate laboratory facilities for monitoring therapy (eg, using PT/INR) and treating hemorrhage. ^{211 330}

Factors Influencing Response

Possible increased anticoagulant response (increased PT/INR and risk of hemorrhage) due to vitamin K deficiency, scurvy, malnutrition or cachexia, small body size, hepatic dysfunction, moderate to severe renal impairment, fever, hyperthyroidism, infectious disease, carcinoma, collagen disease, CHF, diarrhea, biliary obstruction, old age, debility, menstruation and menstrual disorders, radiation therapy, initial hypoprothrombinemia, and decreased clearance of warfarin as a result of variations in genes responsible for warfarin metabolism. ^{211 330 462 463 464 465 466 467 468 469 470 473} (See Pharmacogenomics under Dosage and Administration.)

Possible increased sensitivity to anticoagulant effect in Asian patients. ^{211 378 465 469} (See Asian Patients under Dosage and Administration.)

Possible decreased response (decreased PT/INR) due to increased intake or GI absorption of vitamin K, diabetes mellitus, edema, hyperlipidemia, hypothyroidism, and visceral carcinoma. ^{211 a}

Rarely, inherited familial coumarin resistance due to variations in the anticoagulant-vitamin K receptor site. ^a May require 10–20 times the usual dosage to achieve therapeutic effects. ^a Resistance also may result from an increased rate of drug metabolism and excretion. ^a Consider acquired or inherited warfarin resistance if large daily doses are required to maintain the PT ratio/INR within a normal therapeutic range. ^{211 330}

Surgery or Other Invasive Procedures

Generally contraindicated in patients with recent or contemplated surgery of the eye or CNS and in those undergoing traumatic surgery resulting in large open surfaces. ²¹¹

Limit the operative site sufficiently to permit effective use of local procedures for hemostasis (eg, absorbable hemostatic agents, sutures, pressure dressings) if necessary. ²¹¹ Maintain meticulous surgical hemostasis (eg, absorbable hemostatic agents, sutures, pressure dressings) if minor dental and surgical procedures are performed. ^{211 a}

Administer IM injections of concomitantly administered therapy in an upper extremity to permit easy access for manual compression, inspection for bleeding, and/or use of pressure bandages. ²¹¹

特定人群

怀孕

Category X. ²¹¹ (See Fetal/Neonatal Morbidity and Mortality under Cautions.)

哺乳期

Limited data indicate that warfarin is not distributed into breast milk or detectable in plasma of nursing infants; prolonged PT/INRs reported in some infants, but substantial coagulation abnormalities not observed. ^{211 330 414 420 421 422 423 424} Although the manufacturer states to exercise caution, ⁵⁰⁰ experts generally consider warfarin therapy compatible with breast-feeding. ^{341 414 420 421 422 423 424 1012}

Neonates are particularly sensitive to the effects of warfarin as a result of vitamin K deficiency. ^a Monitor infants at risk for bleeding with coagulation tests and evaluate their vitamin K status before breast-feeding. ²¹¹

儿科用

未满18岁的儿童的安全性和疗效尚未确立。 ^{211 330} Has been used in pediatric patients for prevention and treatment of thromboembolic events. ^{211 330} More frequent determinations of INR are recommended in pediatric patients. ^{211 330 1013}

ACCP states experience with warfarin in the pediatric population is mostly based on use in children >3 months of age. ¹⁰¹³

老人用

Increased anticoagulant response. ^{a 211} Less warfarin required to produce a therapeutic level of anticoagulation. ^a Cautious use recommended, particularly when the risk of hemorrhage is present. ^{211 330 335} Increased risk for hemorrhage in patients ≥75 years with atrial fibrillation who are at high risk for thromboembolism. ³³⁵ Close monitoring of INR recommended. ³³⁵

肝功能不全

Increased anticoagulant response due to decreased synthesis of coagulation factors and decreased metabolism of warfarin. ²¹¹ Weigh risks versus benefits of anticoagulant therapy in patients with moderate to severe hepatic impairment. ²¹¹

肾功能不全

Increased anticoagulant response in patients with moderate or severe renal impairment. ^a Weigh risks versus benefits of anticoagulant therapy in patients with moderate to severe renal impairment. ²¹¹

常见不良反应

Hemorrhage. ²¹¹

Interactions for Warfarin Sodium

Drug interactions with warfarin and other coumarin derivatives can occur via pharmacodynamic interactions (eg, impaired hemostasis; increased or decreased intestinal synthesis or absorption of vitamin K; altered distribution or metabolism of vitamin K; increased warfarin affinity for receptor sites; decreased synthesis and/or increased catabolism of functional blood coagulation factors II, VII, IX, and X; interference with platelet function or fibrinolysis; ulcerogenic effects) or pharmacokinetic interactions (eg, increased or decreased rate of warfarin metabolism; increased or decreased protein binding). ^{211 a} Such interactions may increase or decrease response to coumarin derivatives. (See Tables 2 and 3.)

concurrent use probably should be avoided, if possible

concurrent use probably should be avoided, if possible

影响肝微粒体酶的药物

Potential pharmacokinetic interaction with inhibitors or inducers of CYP2C9, 1A2, or 3A4 ( increased warfarin exposure with concomitant inhibitors, decreased warfarin exposure with concomitant inducers). ²¹¹ (See Table 4.) Closely monitor INR in patients who initiate, discontinue, or change dosages of these concomitant drugs. ²¹¹

list of drugs is not all-inclusive

Drugs that Increase Risk of Bleeding

Possible increased risk of bleeding with concomitant use of antiplatelet agents, NSAIAs, SSRIs, and anticoagulants other than warfarin. ²¹¹ (See Table 5.)

Monitor closely. ²¹¹ While the manufacturers of warfarin state that NSAIAs, including selective cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitors, may be used with close monitoring in patients receiving warfarin, ^{211 500} some experts (ACCP) suggest that such concomitant therapy be avoided. ¹⁰⁰⁰

Antibiotics or Antifungal Agents

Potential alteration in INR with concomitant use of certain antibiotics or antifungal agents; however, studies have not shown consistent effects on plasma warfarin concentrations. ²¹¹

Monitor INR closely when initiating or discontinuing any antibiotic or antifungal agent in patients receiving warfarin. ²¹¹

Dietary or Herbal Supplements

Concomitant therapy with dietary or herbal (botanical) supplements may alter an individual's response to warfarin therapy. ²¹¹ (See Tables 6 and 7.) Limited information is available regarding the interaction potential of dietary and herbal products. ²¹¹ Exercise caution and perform additional PT/INR determinations whenever these products are added or discontinued. ²¹¹