1适应症和用途

实体瘤的多发性骨髓瘤和骨转移

Xgeva用于预防多发性骨髓瘤患者和实体瘤骨转移患者的骨骼相关事件。

骨巨细胞瘤

Xgeva用于治疗无法切除或手术切除可能导致严重发病的骨巨细胞瘤的成年人和骨骼成熟的青少年[见临床试验（ 14.2 ）] 。

恶性高钙血症

Xgeva用于治疗双膦酸盐治疗难以治疗的恶性高钙血症。

2剂量和给药

重要管理说明

Xgeva仅用于皮下途径，不应静脉内，肌肉内或皮内给药。

实体瘤的多发性骨髓瘤和骨转移

Xgeva的推荐剂量为每4周皮下注射120毫克，分别在上臂，大腿或腹部。

根据需要管理钙和维生素D，以治疗或预防低钙血症[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]。

骨巨细胞瘤

Xgeva的推荐剂量为每4周服用120 mg，在治疗的第一个月的第8天和第15天额外服用120 mg。在上臂，大腿上部或腹部皮下给药。

根据需要管理钙和维生素D，以治疗或预防低钙血症[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]。

恶性高钙血症

Xgeva的推荐剂量为每4周服用120 mg，在治疗的第一个月的第8天和第15天额外服用120 mg。在上臂，大腿上部或腹部皮下给药。

准备和管理

使用前，目视检查Xgeva是否存在颗粒物和变色。 Xgeva是一种透明，无色至浅黄色的溶液，可能包含痕量的半透明至白色的蛋白质颗粒。如果溶液变色或浑浊或溶液中含有许多颗粒或异物，请勿使用。

给药前，可以将Xgeva从冰箱中取出，并将其放在原始容器中，使其达到室温（最高25°C / 77°F）。这通常需要15到30分钟。请勿以其他任何方式加热Xgeva [请参阅供应/存储和处理方式（ 16 ）]。

用27号针头抽出并注入小瓶的全部内容物。不要重新进入样品瓶。单次剂量或进入后丢弃小瓶。

3剂型和强度

注射：单剂量小瓶中的120 mg / 1.7 mL（70 mg / mL）溶液。

4禁忌症

低钙血症

在开始使用Xgeva进行治疗之前，必须纠正先前存在的低钙血症[ sEE警告和注意事项（ 5.3 ）] 。

过敏症

Xgeva禁用于对Xgeva具有临床上显着超敏反应的患者[请参阅 警告和注意事项（ 5.2 ）和 不良反应（ 6.2 ）] 。

5警告和注意事项

有效成分相同的药品

Xgeva包含与Prolia中相同的活性成分（denosumab）。接受Xgeva的患者不应服用Prolia。

过敏症

使用Xgeva已报道临床上明显的超敏反应，包括过敏反应。反应可能包括低血压，呼吸困难，上呼吸道水肿，嘴唇肿胀，皮疹，瘙痒和荨麻疹。如果发生过敏性或其它临床显著过敏反应，启动适当的治疗，并停止Xgeva治疗永久[秒EE Contraindi阳离子S（ 4.2 ）和不良反应 （ 6.2 ）] 。

低钙血症

Xgeva可能导致严重的症状性低钙血症，并已报道致命病例。在Xgeva治疗之前纠正先前存在的低钙血症。在整个Xgeva治疗期间（尤其是在开始治疗的最初几周）监控钙水平，并在必要时施用钙，镁和维生素D。同时使用可降低钙水平的拟钙剂和其他药物可能会加重低血钙症的风险，应密切监测血清钙。建议患者联系低钙血症症状的医疗保健提供者[见禁忌证（ 4.1 ），不良反应（ 6.1 ， 6.2 ），和患者咨询资料（ 17 ）]。

在肾功能不全加重的患者的临床试验中，低钙血症的风险增加，最常见的是严重的功能障碍（肌酐清除率低于30 mL / min和/或透析），并且钙补充不足/不补充。监测钙水平以及钙和维生素D摄入量[参见不良反应（ 6.1 ），在特定人群中使用（ 8.6 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。

颌骨坏死（ONJ）

已报告接受Xgeva的患者的颌骨坏死（ONJ），表现为颌骨疼痛，骨髓炎，骨炎，骨侵蚀，牙齿或牙周感染，牙痛，牙龈溃疡或牙龈侵蚀。牙科手术后持续的疼痛或口腔或颌骨的缓慢愈合也可能是ONJ的表现。在癌症患者的临床试验中，随着暴露时间的延长，ONJ的发生率更高[见不良反应（ 6.1 ）]。有79％的ONJ患者有拔牙史，口腔卫生欠佳或使用牙科用具作为诱发因素。 ONJ发生的其他危险因素包括免疫抑制疗法，血管生成抑制剂治疗，全身性皮质类固醇，糖尿病和牙龈感染。同样，对于患有ONJ的多发性骨髓瘤Xgeva患者，58％的患者有侵入性牙科手术史。

在开始使用Xgeva之前以及在Xgeva治疗期间应定期进行口腔检查和适当的预防性牙科检查。向患者提供有关口腔卫生习惯的建议。使用Xgeva进行治疗期间，请避免进行有创牙科程序。如果必须执行侵入性牙科手术，请考虑暂时停止Xgeva治疗。没有可用数据表明最佳治疗中断时间。

怀疑在Xgeva上患有ONJ或在其上出现ONJ的患者应接受牙医或口腔外科医生的护理。在这些患者中，进行ONJ的广泛牙科手术可能会加重病情。主治医疗保健提供者的临床判断应根据个人风险/获益评估指导每个患者的管理计划。

股骨转子下和干Dia端股骨骨折

Xgeva报道了不典型的股骨骨折[见不良反应（ 6.1 ）] 。这些骨折可能发生在股骨干中的任何位置，从小转子下方到to上张开上方，并且在没有粉碎迹象的情况下横向或短斜。

非典型股骨骨折最常见，对患处的损伤很小或没有损伤。它们可能是双侧的，许多患者报告在受累区域发生前驱性疼痛，通常在完全骨折发生前几周到几个月表现为钝痛，大腿疼痛。许多报告指出，患者在骨折时也接受糖皮质激素（例如泼尼松）的治疗。

在Xgeva治疗期间，应建议患者报告新的或不寻常的大腿，臀部或腹股沟疼痛。任何出现大腿或腹股沟疼痛的患者均应被怀疑患有非典型骨折，并应进行评估以排除股骨不完全骨折。出现非典型股骨骨折的患者也应评估对侧肢体骨折的症状和体征。在风险/获益评估之前，应单独考虑中断Xgeva治疗。

骨巨细胞瘤患者和骨骼增长患者中止治疗后的高钙血症

在Xgeva治疗的骨巨细胞瘤患者和骨骼生长患者中，已经报道了需要住院治疗并伴有急性肾损伤的临床上明显的高钙血症。据报道，停药后第一年内出现高钙血症。停药后，监测患者的高钙血症征象和症状，定期评估血清钙，重新评估患者对钙和维生素D的补充需求，并在临床上适当管理患者[参见不良反应（ 6 ）和在特定人群中的使用（ 8.4 ）] 。

中止治疗后的多发性脊椎骨折（MVF）

狄诺塞麦治疗中断后，已有多发椎体骨折（MVF）的报道。 MVF风险较高的患者包括那些具有骨质疏松症或先前骨折史的危险因素或病史的患者。

停止Xgeva治疗后，请评估每个患者椎骨骨折的风险[请参阅患者咨询信息（ 17 ）]。

胚胎-胎儿毒性

根据动物研究的数据及其作用机理，Xgeva对孕妇服用可引起胎儿伤害。在动物繁殖研究中，整个妊娠期间对食蟹猴使用地诺单抗的剂量比推荐的人Xgeva剂量高25倍（基于体重），这会导致胎儿丢失，死产和出生后死亡率增加，并伴有周围淋巴缺乏的证据淋巴结肿大，骨骼异常生长和新生儿生长下降。

在开始Xgeva之前，验证具有生殖潜能的女性的怀孕状况。建议孕妇和具有生殖潜力的女性在怀孕期间或在怀孕前五个月内接触Xgeva可能会导致胎儿伤害。繁殖潜力的指教女性治疗过程中使用有效的避孕，以及用于Xgeva的最后一次给药后至少5个月[参见特殊人群中使用（ 8.1 ， 8.3 ）和临床药理学（ 12.1 ）]。

6不良反应

以下和标签中其他地方讨论了以下不良反应：

•过敏[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]

•低钙血症[见警告和注意事项（ 5.3 ）和在特定人群中的使用（ 8.6 ） ]

•下颌骨坏死[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]

•非典型股骨转子下和干phy端骨折[请参阅警告和注意事项（ 5.5 ）]

•骨巨细胞瘤患者和骨骼生长患者中止治疗后的高钙血症[见警告和注意事项（ 5.6 ）和特定人群的使用（ 8.4 ） ]

•中止治疗后的多发性脊椎骨折（MVF） [请参阅警告和注意事项（ 5.7 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

实体瘤的骨转移

Xgeva的安全性在三项随机，双盲，双模拟试验[见临床试验（ 14.1 ）]中进行了评估，其中共有2841例因前列腺癌，乳腺癌或其他实体瘤或溶骨性骨转移的患者多发性骨髓瘤的骨性病变至少接受一剂Xgeva。在研究20050136、20050244和20050103中，患者被随机分配为每4周皮下注射120毫克Xgeva或通过静脉内（IV）输注每4周4毫克唑来膦酸（调整肾功能的剂量）。进入标准包括血清钙（校正后）为8至11.5 mg / dL（2至2.9 mmol / L）和肌酐清除率30 mL / min或更高。排除接受过静脉内双膦酸盐治疗的患者，以及既往有ONJ病史或颌骨骨髓炎，活动性牙齿或需要口腔手术的颌骨疾病，未治愈的牙科/口腔手术或任何计划的侵入性牙科手术的患者。在研究过程中，每4周监测一次包括钙和磷在内的血清化学物质。建议补充钙和维生素D，但并非必需。

接触Xgeva的中位时间为12个月（范围：0.1-41），接受研究的中位时间为13个月（范围：0.1-41）。在接受Xgeva治疗的患者中，有46％是女性。 85％是白人，5％的西班牙裔/拉丁美洲裔，6％的亚裔和3％的黑人。中位年龄为63岁（范围：18-93）。 Xgeva的患者中有百分之七十五接受了同时化疗。

患者中最常见的不良反应（发生率大于或等于25％）是疲劳/乏力，低磷血症和恶心（参见表1）。最常见的严重不良反应是呼吸困难。导致Xgeva停用的最常见不良反应是骨坏死和低钙血症。

严重的矿物质/电解质异常

▪3.1​​％的Xgeva治疗患者和1.3％的唑来膦酸治疗患者发生严重的低钙血症（校正后的血清钙低于7 mg / dL或低于1.75 mmol / L）。在经历严重低钙血症的患者中，有33％经历了2次或更多次严重的低钙血症发作，而16％经历了3次或更多次发作[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）和在特定人群中使用（ 8.6 ）]。

▪Xgeva治疗的15.4％患者和唑来膦酸治疗的7.4％患者发生严重的低磷血症（血清磷低于2 mg / dL或低于0.6 mmol / L）。

颚骨坏死（ONJ）

在研究20050136、20050244和20050103的主要治疗阶段，在Xgeva组中有1.8％的患者（中位暴露时间为12.0个月；范围：0.1-40.5）和唑来膦酸组中有1.3％的患者确认为ONJ。在乳腺癌（Study 20050136）或前列腺癌（Study 20050103）癌症患者中的试验包括Xgeva开放标签扩展治疗阶段，该阶段每4周为患者提供Xgeva 120 mg一次（中位总体暴露时间为14.9个月；范围：0.1-67.2） ）。确诊ONJ的患者年调整后发生率（每100个患者年的事件数）在治疗的第一年为1.1％，第二年为3.7％，此后每年为4.6％。到ONJ的平均时间为20.6个月（范围：4-53） [请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）] 。

在一项安慰剂对照临床试验中，该试验具有扩展治疗阶段，评估了Xgeva在非转移性前列腺癌患者（未指定Xgeva的患者人群）中的骨转移预防效果，且治疗暴露时间长达7年，在治疗的第一年，确诊ONJ的患者年调整后发生率（每100个患者年的事件数）为1.1％，第二年为3.0％，此后每年为7.1％。

股骨粗隆下和干Dia端骨折

在临床试验计划中，已经报道了接受Xgeva治疗的患者出现非典型股骨骨折，并且随着治疗时间的延长，其风险增加。在治疗期间和中止治疗后都发生了事件[请参阅警告和注意事项（ 5.5 ）] 。

多发性骨髓瘤

Xgeva的安全性在一项国际随机，双盲，主动对照试验中进行了评估，该试验通过疾病进展对新诊断的多发性骨髓瘤患者进行了治疗[见临床试验（ 14.2 ）] 。在该试验中，患者每4周通过皮下注射（n = 850）接受120 mg Xgeva或通过静脉输注（n = 852）每4周静脉注射（IV）唑来膦酸4 mg（调整肾功能的剂量）。进入标准包括血清钙（校正后）为8至11.5 mg / dL（2至2.9 mmol / L）和肌酐清除率30 mL / min或更高。排除接受过静脉内双膦酸盐治疗的患者，以及既往有ONJ病史或颌骨骨髓炎，活动性牙齿或需要口腔手术的颌骨疾病，未治愈的牙科/口腔手术或任何计划的侵入性牙科手术的患者。在研究过程中，每4周监测一次包括钙和磷在内的血清化学物质。建议补充钙和维生素D，但并非必需。

暴露于Xgeva的中位时间为16个月（范围：1-50），接受研究的中位时间为17个月（范围：0-49）。在接受Xgeva治疗的患者中，女性占46％，白人占83％，亚裔占13％，黑人或非裔美国人占3％，西班牙裔/拉丁美洲裔占4％。随机分配给Xgeva的患者中位年龄为63岁（范围：29-91岁），所有接受Xgeva的患者均接受了抗骨髓瘤化疗。

Xgeva在多发性骨髓瘤患者中的不良反应特征（研究20090482）与研究20050136、20050244和20050103中观察到的相似。最常见的不良反应（发生率≥10％）为腹泻（34％），恶心（32）。 ％），贫血（22％），背痛（21％），血小板减少症（19％），外周水肿（17％），低钙血症（16％），上呼吸道感染（15％），皮疹（14％），和头痛（11％）。最常见的严重不良反应（发生率≥5％）是肺炎（8％）。导致Xgeva中断（≥1.0％）的最常见不良反应是颌骨坏死。

低钙血症和低磷酸盐血症

接受2％和21％药物治疗的患者发生严重低钙血症（校正血清钙低于7 mg / dL或低于1.75 mmol / L）和严重低磷血症（血清磷低于2 mg / dL或低于0.6 mmol / L）。 Xgeva，分别。

颚骨坏死（ONJ）

在研究20090482的主要治疗阶段中，Xgeva组的患者中位数为16个月（范围：1-50；中位暴露时间：1-50）的确诊为ONJ；唑来膦酸组的中位时间为15个月，范围中位数为2.8％。 ：1-45个月）。在研究20090482的双盲治疗阶段完成时，Xgeva组（中位暴露为19.4个月；范围为1-52）的患者年调整后确诊ONJ的发生率（每100患者年的事件数）。在治疗的第一年为％，第二年为5.0％，此后每年为4.5％。到ONJ的平均时间为18.7个月（范围：1-44） [请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）] 。

骨巨细胞瘤

Xgeva的安全性已通过两项单臂试验（研究20062004和研究20040215） [参见临床试验（ 14.3 ）]进行了评估，其中总共548名成年或骨骼成熟的骨骼成熟巨细胞瘤患者接受了至少1剂剂量Xgeva。在治疗的第一个月的第8天和第15天，患者每4周皮下接受120 mg Xgeva皮下注射，并另外注射120 mg剂量。两项研究均排除同时接受双膦酸盐治疗的患者。在20040215研究中不包括具有ONJ病史或颌骨骨髓炎病史，活动的牙齿或颌骨疾病，需要进行口腔手术，未愈合的牙齿/口腔手术或任何计划的侵入性牙科手术的患者。在研究20040215中每4周监测一次钙和磷。建议补充钙和维生素D，但并非必需。

在接受Xgeva的548例患者中，有467例接受Xgeva≥1年的治疗，323例≥2年的患者和255例≥3年的患者。接受的剂量中位数为33（范围：4-138剂），研究的中位数个月为60（范围：0-140个月）。入选患者中有57％是女性，白人是82％。中位年龄为33岁（范围：13-83岁）；共有19例骨骼成熟的青少年（12至<17岁）。

Xgeva在患有骨巨细胞瘤的患者中常见的不良反应概况与研究20050136、20050244和20050103中报道的情况大致相似。患者中最常见的不良反应（发生率≥10％）是关节痛，背痛，疼痛适用于四肢，疲劳，头痛，恶心，鼻咽炎，肌肉骨骼疼痛，牙痛，呕吐，低磷血症，便秘，腹泻和咳嗽。最常见的严重不良反应是颌骨坏死（3.6％），骨巨细胞瘤（1.5％），贫血（1.1％），肺炎（0.9％）和背痛（0.9％）。导致Xgeva中断的最常见不良反应是颌骨坏死（发生率3.6％）。骨骼发育成熟的青少年和成年人的不良反应特征相似。

低钙血症和低磷酸盐血症

• Xgeva治疗的患者中有5％发生中度至重度低钙血症（校正后血清钙低于8 mg / dL或低于2 mmol / L）。
  
• Xgeva治疗的患者中有20％发生严重的低磷血症（血清磷低于2至1 mg / dL或低于0.6至0.3 mmol / L）。

颚骨坏死（ONJ）

在研究20062004和研究20040215中，接受Xgeva的患者中有6.6％确认为ONJ 。 [请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）] 。

股骨粗隆下和干Dia端骨折

Xgeva报道了非典型股骨骨折，在安全人群中有0.9％的患者被观察到[见警告和注意事项（ 5.5 ）] 。

停药后高钙血症

在合并的安全人群中，0.7％的患者在停药后超过30天经历了严重的高钙血症不良事件，这在某些患者中屡见不鲜 [请参阅警告和注意事项（ 5.6 ）] 。

恶性高钙血症

Xgeva在一项开放性单臂试验（研究20070315）中进行了评估，其中纳入了33例因静脉注射双膦酸盐治疗难以治疗的恶性高钙血症（有或无骨转移）的患者[见临床试验（ 14.4 ）] 。

Xgeva在恶性高钙血症患者中的不良反应特征与研究20050136、20050244、20050103、20062004和20040215中报道的相似。不良反应发生率超过20％的患者为恶心（30％），呼吸困难（27 ％），食欲下降（24％），头痛（24％），周围水肿（24％），呕吐（24％），贫血（21％），便秘（21％）和腹泻（21％）。研究中报告了以下与研究治疗相关的3级或更高严重程度的不良反应：疲劳（3％）和感染（6％）。 3级实验室异常包括低镁血症（3％），低钾血症（3％）和低磷血症（76％）的患者。研究中没有死亡与Xgeva治疗有关。

上市后经验

在Xgeva的批准后使用过程中，已经确定了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

• 低钙血症：严重的症状性低钙血症，包括致命病例[见禁忌症（ 4.1 ）和警告和注意事项（ 5.3 ）] 。
  
• 高钙血症：停药后可能会出现严重的症状性高钙血症[见不良反应（ 6 ）和警告和注意事项（ 5.6 ）] 。
  
• 超敏反应，包括过敏反应[请参阅禁忌症（ 4.2 ）和警告和注意事项（ 5.2 ）] 。
  
• 肌肉骨骼疼痛，包括严重的肌肉骨骼疼痛。据报道，积极的挑战。
  
• 苔藓样药物喷发（例如扁平苔藓样反应）。
  
• 脱发

免疫原性

与所有治疗性蛋白质一样，具有免疫原性的潜力。抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，这些因素包括测定方法，样品处理，样品收集的时机，伴随用药和基础疾病。由于这些原因，将下述研究中的地诺单抗抗体的发生率与其他研究或其他产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

使用电化学发光桥接免疫分析法，以地诺单抗治疗的骨转移患者中，每4周或每12周给药30-180 mg，最多3年，只有不到1％（7/2758）的患者检测出抗denosumab的结合抗体呈阳性。在20040215研究中，这37名骨巨细胞瘤患者均未检测出针对denosumab的结合抗体呈阳性反应。研究20062004中的506例患有骨巨细胞瘤的患者中有3例经地诺单抗治疗后的瞬时结合抗体呈阳性。在研究20090482中的多发性骨髓瘤患者中，基线后结果的199名患者中有1名针对denosumab的结合抗体测试阳性。如使用基于化学发光细胞的体外生物学分析所评估，没有具有阳性结合抗体的患者中和抗体测试为阳性。没有证据表明与结合抗体的发展有关的药代动力学特征，毒性特征或对地诺单抗的临床反应发生改变。

8在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

基于动物的发现及其作用机理，Xgeva对孕妇给药可引起胎儿伤害[见临床药理学（ 12.1 ）] 。孕妇中使用地诺单抗的数据不足，无法告知与药物相关的不良发育结果风险。在整个妊娠期间，每月喂食地诺单抗的食蟹猴的子宫中地诺单抗的暴露量比建议的人类Xgeva剂量高出25倍（基于体重），从而导致胎儿丢失，死产和产后死亡率增加；以及淋巴结缺失，骨骼生长异常和新生儿生长下降[请参见数据] 。

告知孕妇对胎儿有潜在危险。

对于指定的人群，主要的出生缺陷和流产的背景发生率未知。在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

数据

动物资料

已在食蟹猴和基因工程小鼠中研究了地诺单抗对产前发育的影响，在该小鼠中，通过基因去除而关闭了RANK配体（RANKL）的表达（“敲除小鼠”）。在从妊娠第20天开始的整个妊娠期皮下注射地诺单抗的食蟹猴中，其药理活性剂量比推荐的人类Xgeva剂量高25倍（基于体重），在妊娠，死产和产后死亡率方面胎儿会增加。后代的其他发现包括无腋窝，腹股沟，下颌和肠系膜淋巴结。骨骼生长异常，骨骼强度降低，造血功能减少，牙齿发育不良和牙齿错位;并降低了新生儿的成长。在出生至一个月大时，婴儿的血中地诺单抗的水平可测（占母亲水平的22-621％）。

从出生到6个月大的恢复期过后，对骨骼质量和强度的影响恢复正常；尽管牙齿发育不良仍然很明显，但对牙齿萌发没有不利影响；腋窝和腹股沟淋巴结不存在，而下颌和肠系膜淋巴结虽小；在一只康复动物中发现了多个组织中最小至中等程度的矿化。没有证据表明分娩前会对母亲造成伤害；产妇不良反应在产程中很少发生。产妇乳腺发育正常。由于仅评估一种剂量为50 mg / kg，因此没有为该研究确定胎儿NOAEL（没有可观察到的不良反应水平）。子宫内denosumab暴露的雌性后代6个月大的乳腺组织病理学正常;但是，尚未完全评估发育和哺乳期。

在RANKL基因敲除小鼠中，缺乏RANKL（denosumab的靶标）也引起胎儿淋巴结发育不全，并导致出生后牙列和骨骼生长受损。怀孕的RANKL基因敲除小鼠表现出母乳腺的成熟改变，从而导致泌乳受损[请参见“在特定人群中使用（ 8.3 ）和非临床毒理学（ 13.2 ）” 。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中Xgeva（denosumab）的存在，对母乳喂养的孩子的影响或对牛奶生产的影响的信息。在食蟹猴的母乳中检测到地诺单抗 在最后一剂地诺单抗（≤0.5％牛奶：血清比例）和母乳腺发育正常后1个月内，泌乳功能没有受到损害。然而，怀孕的RANKL基因敲除小鼠表现出母乳腺的成熟改变，从而导致泌乳受损[见特定人群的使用（ 8.1 ）和非临床毒理学（ 13.2 ）] 。考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Xgeva治疗的临床需求以及Xgeva或潜在母体状况对母乳喂养孩子的任何潜在不利影响。

生殖潜力的男性和女性

根据动物中的发现及其作用机理，Xgeva对孕妇服用可引起胎儿伤害[见特定人群的使用（ 8.1 ）] 。

验孕

在开始Xgeva治疗之前，验证具有生殖潜力的女性的怀孕状况。

避孕

女性

建议有生殖潜力的女性在治疗期间以及最后一次使用Xgeva后至少5个月内使用有效的避孕方法。

儿科用

Xgeva的安全性和有效性尚未在小儿患者中确立，只有在骨骼成熟的骨骼巨细胞瘤的青少年中（年龄在12至16岁之间）。 Xgeva仅建议用于治疗患有骨骼巨细胞瘤的骨骼成熟的青少年（12-16岁） [请参阅适应症和用法（ 1.2 ）] 。在骨骼生长中的小儿患者中报告了治疗终止后临床上明显的高钙血症，这些患者因地塞那布因骨巨细胞瘤或因未经批准的适应症而接受了地诺单抗[见不良反应（ 6.2 ）和警告和注意事项（ 5.6 ）]。

Xgeva在一项开放性试验中进行了研究，该试验招募了19名青春期患者（年龄在12-16岁之间）的子集，这些患者已达到骨骼成熟，并由至少1条成熟的长骨（例如闭合的epi骨生长）定义体重≥45公斤[见适应症和用法（ 1.2 ）和临床试验（ 14.3 ）]。根据修改后的《实体瘤缓解评估标准》（RECIST 1.1），通过回顾性独立评估放射线反应，共有五名（20％）可评估的青少年患者中的一名客观缓解。骨骼成熟的青少年和成年人的不良反应特征和疗效结果似乎相似[见不良反应（ 6.1 ）和临床试验（ 14.3 ）] 。

动物资料

Xgeva的治疗可能会损害开放生长板患儿的骨生长，并可能抑制牙列萌发。在新生大鼠中，以≤10 mg / kg的剂量结合至Fc的骨保护素构建物（OPG-Fc）抑制RANKL（Xgeva治疗的目标）与抑制骨生长和拔牙有关。用地诺单抗治疗的青春期灵长类动物的剂量高于每4周一次建议的人类剂量120 mg（基于体重（mg / kg））的5和25倍（10和50 mg / kg剂量），生长板异常，被认为与denosumab的药理活性一致。

在子宫内暴露于denosumab的食蟹猴表现出骨骼异常，造血功能降低，牙齿畸形，新生儿生长下降，并且没有腋窝，腹股沟，下颌和肠系膜淋巴结。出生后停止接触会恢复一些骨骼异常；然而，出生后6个月，腋窝和腹股沟淋巴结仍不存在[见 在特定人群中使用（ 8.1 ） ] 。

老人用

在研究20050136、20050244和20050103中接受Xgeva的临床研究患者总数（n = 2841）中，有1271岁（44％）≥65岁，而有473名患者（17％）≥75岁。在研究20090482中接受Xgeva的859位患者中，有387位患者（45％）≥65岁，而有141位患者（16％）≥75岁。在老年和年轻患者之间未观察到安全性或疗效的总体差异。

肾功能不全

在没有癌症且肾功能不同程度的患者中进行了两项临床试验。

在一项研究中，肾功能不同程度的患者（N = 55）（范围从正常到需要透析的终末期肾脏疾病）接受了60 mg地诺单抗皮下给药。在第二项研究中，对患有严重肾功能不全（肌酐清除率低于30 mL / min和/或透析的患者）（N = 32）的皮下注射denosumab剂量为120 mg。在两项研究中，观察到随着肾功能损害的增加和钙补充不足/不补充而发生低钙血症的风险更高。低钙血症的严重程度在96％的患者中为轻度至中度。监测钙水平以及钙和维生素D的摄入量[参见警告和注意事项（ 5.3 ），不良反应（ 6.1 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。

10过量

没有过量使用Xgeva的经验。

11说明

Xgeva（denosumab）是与人RANKL结合的人IgG2单克隆抗体。 Denosumab的分子量约为147 kDa，是在基因改造的哺乳动物（中国仓鼠卵巢）细胞中产生的。

Xgeva是无菌，无防腐剂，透明，无色至浅黄色溶液。

每个Xgeva单剂量小瓶包含120 mg地诺单抗，乙酸盐（18 mM），聚山梨酸酯20（0.01％），山梨糖醇（4.6％），注射用水（USP）和氢氧化钠，pH值为5.2。

12临床药理学

作用机理

Xgeva与RANKL结合，RANKL是破骨细胞的形成，功能和存活所必需的跨膜或可溶性蛋白质，破骨细胞是负责骨骼吸收的细胞，从而调节钙从骨骼的释放。由RANKL刺激的破骨细胞活性增加是骨转移性实体瘤中骨病理学的介质。同样，骨骼的巨细胞瘤由表达RANKL的基质细胞和表达RANK受体的破骨细胞样巨细胞组成，通过RANK受体发出的信号有助于骨溶解和肿瘤生长。 Xgeva阻止RANKL激活破骨细胞，其前体和破骨细胞样巨细胞表面的受体RANK。

药效学

在患有乳腺癌和骨转移的患者中，皮下注射Xgeva 120 mg后1周内，uNTx / Cr的中位数降低为82％。 In Studies 20050136, 20050244, and 20050103, the median reduction in uNTx/Cr from baseline to Month 3 was approximately 80% in 2075 Xgeva-treated patients.

In a phase 3 study of patients with newly diagnosed multiple myeloma who received subcutaneous doses of Xgeva 120 mg every 4 weeks (Q4W), median reductions in uNTx/Cr of approximately 75% were observed by week 5. Reductions in bone turnover markers were maintained, with median reductions of 74% to 79% for uNTx/Cr from weeks 9 to 49 of continued 120 mg Q4W dosing.

In adult and skeletally mature adolescent patients with giant cell tumor of bone who received subcutaneous doses of Xgeva 120 mg Q4W with a 120 mg loading dose on Days 8 and 15, median reductions in uNTx/Cr from baseline were 84% at Week 13 and 82% at Week 25.

药代动力学

Following subcutaneous administration, bioavailability was 62%. Denosumab displayed nonlinear pharmacokinetics at doses below 60 mg, but approximately dose-proportional increases in exposure at higher doses.

With multiple subcutaneous doses of 120 mg once every 4 weeks, up to 2.8-fold accumulation in serum denosumab concentrations was observed and steady-state was achieved by 6 months. A mean (± standard deviation) serum steady-state trough concentration of 20.5 (± 13.5) mcg/mL was achieved by 6 months. The mean elimination half-life was 28 days.

In patients with newly diagnosed multiple myeloma who received 120 mg every 4 weeks, denosumab concentrations appear to reach steady-state by month 6. In patients with giant cell tumor of bone, after administration of subcutaneous doses of 120 mg once every 4 weeks with additional 120 mg doses on Days 8 and 15 of the first month of therapy, mean (± standard deviation) serum trough concentrations on Day 8, 15, and one month after the first dose were 19.0 (± 24.1), 31.6 (± 27.3), 36.4 (± 20.6) mcg/mL, respectively. Steady-state was achieved in 3 months after initiation of treatment with a mean serum trough concentration of 23.4 (± 12.1) mcg/mL.

Speci al Populations

Body Weight: A population pharmacokinetic analysis was performed to evaluate the effects of demographic characteristics. Denosumab clearance and volume of distribution were proportional to body weight. The steady-state exposure following repeat subcutaneous administration of 120 mg every 4 weeks to 45 kg and 120 kg subjects were, respectively, 48% higher and 46% lower than exposure of the typical 66 kg subject.

Age, Gender and Race: The pharmacokinetics of denosumab was not affected by age, gender, and race.

Pediatrics: In skeletally-mature adolescent patients (12 to 16 years of age) with giant cell tumor of bone (GCTB) who received 120 mg every 4 weeks with a 120 mg loading dose on Days 8 and 15, the pharmacokinetics of denosumab were comparable to those observed in adult patients with GCTB.

Hepatic Impairment: No clinical trials have been conducted to evaluate the effect of hepatic impairment on the pharmacokinetics of denosumab.

Renal Impairment: In clinical trials of 87 patients with varying degrees of renal dysfunction, including patients on dialysis, the degree of renal impairment had no effect on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of denosumab [see Use in Specific Populations ( 8.6 )] .

药物相互作用

No formal drug-drug interaction trials have been conducted with Xgeva. There was no evidence that various anticancer treatments affected denosumab systemic exposure and pharmacodynamic effect. Serum denosumab concentrations at 1 and 3 months and reductions in the bone turnover marker uNTx/Cr (urinary N-terminal telopeptide corrected for creatinine) at 3 months were similar in patients with and without prior intravenous bisphosphonate therapy and were not altered by concomitant chemotherapy and/or hormone therapy.

13毒理学

致癌，诱变，生育力受损

The carcinogenic potential of denosumab has not been evaluated in long-term animal studies. The genotoxic potential of denosumab has not been evaluated.

Denosumab had no effect on female fertility or male reproductive organs in monkeys at doses that were 6.5- to 25-fold higher than the recommended human dose of 120 mg subcutaneously administered once every 4 weeks, based on body weight (mg/kg).

动物毒理学和/或药理学

Denosumab is an inhibitor of osteoclastic bone resorption via inhibition of RANKL.

Because the biological activity of denosumab in animals is specific to nonhuman primates, evaluation of genetically engineered (knockout) mice or use of other biological inhibitors of the RANK/RANKL pathway, OPG-Fc and RANK-Fc, provided additional information on the pharmacodynamic properties of denosumab. RANK/RANKL knockout mice exhibited absence of lymph node formation, as well as an absence of lactation due to inhibition of mammary gland maturation (lobulo-alveolar gland development during pregnancy). Neonatal RANK/RANKL knockout mice exhibited reduced bone growth and lack of tooth eruption. A corroborative study in 2-week-old rats given the RANKL inhibitor OPG-Fc also showed reduced bone growth, altered growth plates, and impaired tooth eruption. These changes were partially reversible in this model when dosing with the RANKL inhibitors was discontinued.

14 CLINICAL TRIALS

Bone Metastasis from Solid Tumors

The safety and efficacy of Xgeva for the prevention of skeletal-related events in patients with bone metastases from solid tumors was demonstrated in three international, randomized (1:1), double-blind, active-controlled, noninferiority trials comparing Xgeva with zoledronic acid. In all three trials, patients were randomized to receive 120 mg Xgeva subcutaneously every 4 weeks or 4 mg zoledronic acid intravenously (IV) every 4 weeks (dose adjusted for reduced renal function). Patients with creatinine clearance less than 30 mL/min were excluded. In each trial, the main outcome measure was demonstration of noninferiority of time to first skeletal-related event (SRE) as compared to zoledronic acid. Supportive outcome measures were superiority of time to first SRE and superiority of time to first and subsequent SRE; testing for these outcome measures occurred if the main outcome measure was statistically significant. An SRE was defined as any of the following: pathologic fracture, radiation therapy to bone, surgery to bone, or spinal cord compression.

Study 20050136 (NCT00321464) enrolled 2046 patients with advanced breast cancer and bone metastasis. Randomization was stratified by a history of prior SRE (yes or no), receipt of chemotherapy within 6 weeks prior to randomization (yes or no), prior oral bisphosphonate use (yes or no), and region (Japan or other countries). Forty percent of patients had a previous SRE, 40% received chemotherapy within 6 weeks prior to randomization, 5% received prior oral bisphosphonates, and 7% were enrolled from Japan. Median age was 57 years, 80% of patients were White, and 99% of patients were women. The median number of doses administered was 18 for denosumab and 17 for zoledronic acid.

Study 20050244 (NCT00330759) enrolled 1776 adults with solid tumors other than breast and castrate-resistant prostate cancer with bone metastasis and multiple myeloma. Randomization was stratified by previous SRE (yes or no), systemic anticancer therapy at time of randomization (yes or no), and tumor type (non-small cell lung cancer, myeloma, or other). Eighty-seven percent were receiving systemic anticancer therapy at the time of randomization, 52% had a previous SRE, 64% of patients were men, 87% were White, and the median age was 60 years. A total of 40% of patients had non-small cell lung cancer, 10% had multiple myeloma, 9% had renal cell carcinoma, and 6% had small cell lung cancer. Other tumor types each comprised less than 5% of the enrolled population. The median number of doses administered was 7 for both denosumab and zoledronic acid.

Study 20050103 (NCT00321620) enrolled 1901 men with castrate-resistant prostate cancer and bone metastasis. Randomization was stratified by previous SRE, PSA level (less than 10 ng/mL or 10 ng/mL or greater) and receipt of chemotherapy within 6 weeks prior to randomization (yes or no). Twenty-six percent of patients had a previous SRE, 15% of patients had PSA less than 10 ng/mL, and 14% received chemotherapy within 6 weeks prior to randomization. Median age was 71 years and 86% of patients were White. The median number of doses administered was 13 for denosumab and 11 for zoledronic acid.

Xgeva delayed the time to first SRE following randomization as compared to zoledronic acid in patients with breast or castrate-resistant prostate cancer (CRPC) with osseous metastases (Table 2). In patients with bone metastasis due to other solid tumors or lytic lesions due to multiple myeloma, Xgeva was noninferior to zoledronic acid in delaying the time to first SRE following randomization.

Overall survival and progression-free survival were similar between arms in all three trials.