白消安浓缩液注射液

白消安浓缩液注射剂的适应症和用法

对于慢性粒细胞性白血病，在同种异体造血祖细胞移植之前，白消安注射液可与环磷酰胺联合使用，作为调理方案。

白消安浓缩液注射剂量和给药

初始剂量信息

• 在更换骨髓或外周血祖细胞之前，将白消安注射液与环磷酰胺组合作为一种调理方案。对于体重超过12公斤的患者，建议的剂量为：
  • 通过中央静脉导管静脉滴注白消安0.8毫克/千克（理想体重或实际体重，以较低者为准），每6小时连续2天每2小时输注2小时，共16剂（第-7，-6天） ，-5和-4）。
  • 环磷酰胺60毫克每公斤静脉注射作为一小时的输液每个两天开始不早于以下的第16次剂量白消安注射液（天-3和-2）六小时。
  • 在第0天管理造血祖细胞。
• 使用抗癫痫药（例如苯二氮卓类，苯妥英钠，丙戊酸或左乙拉西坦）的预防性药物治疗可预防癫痫发作，原因是使用了大剂量的白消安。在白消安注射前12小时至最后一次白消安注射后24小时给予抗惊厥药[见警告和注意事项（5.2）] 。
• 在首次注射白消安之前应先服用止吐药，并按固定的时间表继续进行白消安给药。
• 当根据调整后的理想体重给予白消安剂量时，最能预测白消安清除率。根据实际体重，理想体重或其他因素服用白消安，会使瘦，正常和肥胖患者的白消安清除率产生显着差异。

  • 如下计算理想体重（IBW）（身高以厘米为单位，体重以千克为单位）：

    男子：	体重（公斤）= 50 + 0.91x（身高-152）
    女士：	IBW（公斤）= 45 + 0.91x（厘米的高度-152）

  • 对于肥胖或重度肥胖的患者，在调整后的理想体重（AIBW）下使用基本的白消安剂量：

    AIBW = IBW + 0.25x（实际重量-IBW）。

准备和给药注意事项

白消安与聚碳酸酯不相容。请勿将任何含有聚碳酸酯与白消安的输液组件（注射器，过滤器针，静脉输液管等）一起使用。

使用具有最小残留滞留量（2 mL至5 mL）的管理套件进行产品管理。

白消安是一种细胞毒性药物。请遵循适用的特殊处理和处置程序。意外接触可能发生皮肤反应。制备白消安时要戴手套。如果白消安或稀释的白消安溶液接触皮肤或粘膜，请用水彻底清洗皮肤或粘膜。

只要溶液和容器允许，在给药前目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。如果在白消安西林瓶中发现颗粒物，请勿使用。

静脉给药的准备

在静脉输注之前，必须用0.9％氯化钠注射液USP（生理盐水）或5％葡萄糖注射液USP（D5W）稀释白消安。稀释剂的量应为白消安量的10倍，以使白消安的终浓度约为0.5 mg / mL。 70公斤患者的剂量计算如下：

（70公斤患者）×（0.8毫克/公斤）÷（6毫克/毫升）= 9.3毫升白消安（56毫克总剂量）。

要准备最终的输注溶液，请按照以下公式将9.3 mL的白消安加入93 mL的稀释剂（生理盐水或D5W）中：

（9.3毫升白消安）×（10）= 93毫升任何一种稀释剂加9.3毫升白消安，最终产生的白消安终浓度为0.54毫克/毫升（9.3毫升×6毫克/毫升÷102.3毫升= 0.54毫克/毫升） 。

所有转移程序都需要严格遵守无菌技术，最好在戴手套和穿防护服的同时使用垂直层流安全帽。

请勿将白消安放入不含生理盐水或D5W的静脉注射袋或大容量注射器中。始终将白消安添加到稀释剂中，而不是将稀释剂添加到白消安中。颠倒几次，彻底混合。

应使用输液泵来管理稀释的白消安溶液。设置泵的流量，以在两个小时内提供全部规定的白消安剂量。在每次输注之前和之后，用约5 mL的0.9％氯化钠注射液USP或5％葡萄糖注射液USP冲洗留置导管。请勿同时混入未知兼容性的另一种静脉内溶液。警告：尚未对BUSULFAN进行快速注入，因此不建议这样做。

剂型和优势

白消安注射液以澄清，无色，无菌的溶液形式存在于10 mL单剂量小瓶中，该瓶中含有60 mg白消安，浓度为6 mg / mL，仅供静脉内使用。

禁忌症

对所有成分均过敏的患者禁用白消安。

警告和注意事项

骨髓抑制

在所有患者中（100％），以推荐的剂量和时间表用环丁砜治疗最常见的严重后果是骨髓抑制时间延长。可能会出现严重的粒细胞减少，血小板减少，贫血或其任何组合。需要造血祖细胞移植，以防止长期骨髓抑制的潜在致命并发症。在治疗期间每天监测全血细胞计数，包括白细胞差异，以及定量血小板计数，直到证实有移植物为止。在白消安临床试验中治疗的患者中，100％的中性粒细胞绝对绝对计数在移植后4天中值降至0.5x10 9 / L以下。当大多数患者使用预防性非格司亭进行同种异体移植后，中性粒细胞绝对计数在中位天数第13天恢复。在98％的患者中，血小板减少症（小于25,000 / mm 3或需要血小板输注）发生于中位数5至6天。 69％的患者发生贫血（血红蛋白低于8.0 g / dL）。如有医学指征，请使用抗生素疗法以及血小板和红细胞支持。

癫痫发作

据报道，接受大剂量口服口服白消安的患者出现癫痫发作，其剂量与血浆白消安的推荐剂量所产生的血浆药物水平相似。尽管使用苯妥英钠进行了预防性治疗，但在白消安的自体移植临床试验中仍报告有癫痫发作（1/42例）。该发作发生在调理方案的环磷酰胺部分，即最后一次白消安剂量后36小时。在白消安治疗之前开始苯妥英治疗或任何其他替代的抗惊厥预防性治疗（例如，苯二氮卓类，丙戊酸或左乙拉西坦） [见剂量和用法（2.1）] 。对有癫痫发作或头部外伤史或正在接受其他潜在致癫痫药的患者给予推荐剂量的白消安时要谨慎。

肝静脉阻塞性疾病（HVOD）

目前的文献表明，血浆浓度与时间曲线（AUC）值（大于1,500μM•min）下的高白消安面积可能与增加HVOD的风险相关。接受过放疗，大于或等于三个化疗周期或接受了祖细胞移植的患者，在推荐的白消安剂量和方案下发生HVOD的风险可能会增加。根据临床检查和实验室检查结果，在异基因移植中接受白消安治疗的患者中有8％（5/61）诊断为HVOD，有2/5例是致命的（40％），并从HVOD中获得了总体死亡率在整个研究人群中（2/61）（3％）。回顾性地发现五名诊断为HVOD的患者中有三名符合琼斯标准。随机对照试验文献中报道的HVOD发生率为7.7％至12％ [参见临床研究（14）]。每天在BMT第+28天监测血清转氨酶，碱性磷酸酶和胆红素，以检测肝毒性，这可能预示着HVOD的发作。

胚胎胎儿毒性

根据动物数据，对孕妇服用白消安可对胎儿造成伤害。白消安对小鼠，大鼠和兔子有致畸作用。基于动物中的发现，当向孕妇服用溶剂DMA时，也可能造成胎儿伤害。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。劝告具有生殖潜力的雌性和雄性在用白消安治疗期间和之后使用有效的避孕方法[请参见在特定人群中使用（ 8.1、8.3）] 。

心脏压塞

据报有地中海贫血的小儿患者（至少为8/400或2％，一组）接受心脏填塞，他们接受了口服白硫丹和环磷酰胺的高剂量作为造血祖细胞移植的准备方案。 8名儿童中有6名死亡，其中2名通过快速心包穿刺术得以挽救。在大多数患者中，腹痛和呕吐先于填塞。监测体征和症状，及时评估和治疗是否怀疑心脏压塞。

支气管肺发育不良

慢性白消安治疗后，伴有肺纤维化的支气管肺发育不良是一种罕见但严重的并发症。症状的平均发作时间为治疗后4年（范围为4个月至10年）。

细胞发育异常

白消安可引起许多器官的细胞异常增生。在淋巴结，胰腺，甲状腺，肾上腺，肝，肺和骨髓中已报道了以巨大的，高色核为特征的细胞学异常。这种细胞学异常增生可能严重到足以引起对肺，膀胱，乳房和子宫颈的脱落性细胞学检查的解释的困难。

不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下不良反应：

• 骨髓抑制[请参阅警告和注意事项（5.1）]
• 癫痫发作[请参阅警告和注意事项（5.2）]
• 肝静脉阻塞性疾病（HVOD） [请参阅警告和注意事项（5.3）]
• 胚胎胎儿毒性[请参阅警告和注意事项（5.4）]
• 心脏填塞物[请参阅警告和注意事项（5.5）]
• 支气管肺发育不良[见警告和注意事项（5.6）]
• 细胞发育异常[见警告和注意事项（5.7）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

不良反应信息主要来自白消安的临床研究（N = 61）和通过文献复查确定的随机对照试验中口服大白消安的大剂量口服治疗的数据。

在白消安注射液同种异体干细胞移植临床试验中，所有患者均接受了白消安0.8 mg / kg的治疗，每6小时注射2小时，为期4天，共16剂，并联合环磷酰胺60 mg / kg x2天。接受这种剂量的白消安的可评估患者中，百分之九十三（93％）的剂量9维持AUC小于1,500μM•min，这通常被认为是将HVOD风险降至最低的水平。

表1列出了异体造血细胞移植前接受白消安治疗的患者在第+28天通过骨髓移植（BMT）进行的非血液学不良反应事件，发生率大于或等于20％。

身体系统的其他不良反应

血液学
凝血酶原时间延长

胃肠道
食道炎，肠梗阻，呕血，胰腺炎，直肠不适

肝的
碱性磷酸酶升高，黄疸，肝肿大

移植物抗宿主病
移植物抗宿主病。 GVHD导致3例死亡（5％）。

浮肿
高血容量或体重增加的记录

感染
感染，肺炎（一名患者致命，3％的患者有生命危险）

心血管的
心律失常，房颤，心室前收缩，三度心脏传导阻滞，血栓形成（所有发作均与中央静脉导管有关），低血压，潮红和潮热，心脏肥大，心电图异常，左侧心力衰竭和心包积液

肺的
换气过度，肺泡出血（占3％的死亡率），咽炎，打cup，哮喘，肺不张，胸腔积液，缺氧，咯血，鼻窦炎和间质纤维化（单例死亡）

神经学的
脑出血，昏迷，ir妄，躁动，脑病，意识错乱，幻觉，嗜睡，嗜睡

肾的
BUN升高，排尿困难，尿少，血尿，出血性膀胱炎

皮肤
脱发，水疱疹，斑丘疹，水疱性小疱疹，剥脱性皮炎，结节性红斑，痤疮，皮肤变色

新陈代谢
低磷血症，低钠血症

其他活动
注射部位疼痛，肌痛，关节痛，耳部疾病

上市后经验

由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。在白消安注射液的批准后使用过程中，确认了以下不良反应：

血液和淋巴系统疾病
发热性中性粒细胞减少

胃肠道疾病
牙齿发育不全

代谢与营养失调
肿瘤溶解综合征

血管疾病
血栓性微血管病（TMA）

感染和侵扰
严重的细菌，病毒（例如巨细胞病毒血症）和真菌感染；和败血症

口服白消安文献综述

一篇文献综述确定了四项随机对照试验，这些试验评估了高剂量口服含白消安的同种异体骨髓移植在CML环境中的调节方案[见临床研究（14）] 。这些试验中报告的安全性结果汇总在下表2中，用于混合性血液恶性肿瘤（AML，CML和ALL）。

药物相互作用

降低白消安清除率的药物

伊曲康唑可将白消安清除率降低多达25％。与伊曲康唑相比，甲硝唑在更大程度上降低了白消安的清除率；甲硝唑共同给药与白消安毒性增加有关。氟康唑（200毫克）已与白消安一起使用。

与地拉罗司同时使用时，观察到白消安的清除率降低。这种相互作用的机制尚未完全阐明。在服用白消安之前应充分停用铁螯合剂，以避免增加对白消安的接触。

因为通过与谷胱甘肽结合可以从体内消除白消安，所以在对乙酰氨基酚具有降低血液和组织中谷胱甘肽水平的已知特性的基础上，在对乙酰氨基酚使用前（少于72小时）或与白消安同时使用对乙酰氨基酚可能导致白消安清除率降低。

增加白消安清除率的药物

苯妥英钠可使白消安的清除率提高15％或更多，这可能是由于谷胱甘肽-S-转移酶的诱导。由于已在苯妥英治疗的患者中研究了白消安的药代动力学，因此在未使用苯妥英治疗的患者中，推荐剂量的白消安的清除率可能较低，暴露（AUC）较高。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

根据动物数据，对孕妇服用白消安可对胎儿造成伤害。在器官发生期间给药后，白消安在小鼠，大鼠和兔子中具有致畸性。向孕妇服用时，DMA溶剂也可能对胎儿造成伤害。在大鼠中，在器官发生过程中以mg / m 2为基础，白消安剂量中DMA日剂量的约40％DMA剂量引起了显着的发育异常（参见数据） 。没有可用的人类数据来告知与药物相关的风险。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。

对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。但是，在美国一般人群中，主要的先天性缺陷的背景风险是临床公认的妊娠的2％至4％，流产是15％至20％。

动物资料

在动物器官发生过程中施用后，白消安引起畸形和异常，包括肌肉骨骼系统，体重增加和大小的显着改变。在怀孕的大鼠中，由于睾丸和卵巢中没有生殖细胞，白消安在雄性和雌性后代中都产生了不育。在器官形成过程中，以400 mg / kg /天的剂量（以毫克/米2为基础，以白消安剂量的DMA日剂量的40％）对大鼠给药的溶剂N，N-二甲基乙酰胺（DMA）引起了显着影响发育异常。最明显的异常包括骨、,裂，椎骨异常，肋骨异常以及心脏血管的严重异常。

哺乳期

风险摘要

尚不清楚母乳中是否存在白消安。由于许多药物会从人乳中排出，并且由于在人和动物研究中显示出白消安具有致瘤性，因此在用白消安治疗期间应停止母乳喂养。

生殖潜力的男性和女性

避孕

女性

给孕妇服用白消安会造成胎儿伤害[见在特定人群中使用（8.1）] 。劝告有生殖潜力的女性在使用白消安治疗期间以及停止治疗后的6个月内使用有效的避孕方法。

雄性

白消安可能会损害精子和睾丸组织，从而可能导致胎儿遗传异常。具有生殖能力的女性性伴侣的男性应在白消安治疗期间和停止治疗后3个月内使用有效的避孕药[见非临床毒理学（13.1）] 。

不孕症

女性

卵巢抑制和闭经通常发生在接受慢性小剂量白消安治疗慢性粒细胞性白血病的绝经前妇女中。在同种异体造血祖细胞移植之前，在调理方案中用大剂量的白消安治疗后，白消安可能会导致青春期前的女孩或有生育潜力的女性暂时或永久性不育。

雄性

男性患者中有不育，无精子症和睾丸萎缩的报道。

儿科用

在儿童患者中尚未专门研究白消安治疗CML的有效性。一项开放性，不受控制的研究评估了白消安在24例接受白消安治疗的儿科患者中的药代动力学，这是在造血祖细胞移植之前针对多种恶性血液病（N = 15）或非恶性疾病（N = 9）。患者的年龄为5个月至16岁（中位数为3岁）。如果患者使用白消安，目标剂量是达到900至1350μM•min的血浆浓度曲线（AUC）以下面积，初始剂量为0.8 mg / kg或1.0 mg / kg（基于实际体重（ABW））分别大于4年或小于等于4年。剂量1完成后，根据血浆浓度调整剂量。

患者每六小时接受白消安剂量，为期四天，为时两小时，共16剂，然后每天每公斤一次接受环磷酰胺50 mg，持续四天。休息一天后，注入造血祖细胞。所有患者均接受苯妥英钠预防癫痫发作。在71％（17/24）的患者中，剂量1达到了白消安的目标AUC（900-1350±5％μM•min）。在剂量9和13进行稳态药代动力学测试。白消安水平在23名可评估患者中的21名处于目标范围内。

所有24例患者均出现中性粒细胞减少症（绝对中性粒细胞计数（ANC）小于0.5x10 9 / L）和血小板减少症（血小板输注或血小板计数小于20,000 / mm 3 ）。百分之七十九（19/24）的患者出现了淋巴细胞减少症（绝对淋巴细胞计数少于0.1x10 9 ）。在23例患者中，ANC恢复至大于0.5x10 9 / L（恢复的中位时间= BMT天+13；范围= BMT天+9至+22）。在+20天死亡的一名患者尚未恢复到ANC> 0.5x10 9 / L。

在研究期间有四名（17％）患者死亡。两名患者在移植后28天内死亡；一种患有肺炎和毛细血管渗漏综合征，另一种患有肺炎和静脉闭塞性疾病。第100天前有2名患者死亡；一种是由于进行性疾病，另一种是由于多器官衰竭。

在研究期间（BMT第-10天到BMT第+28天）或研究后监测期间（第29天到+100天）报告了所有24位患者的不良反应。这些包括呕吐（100％），恶心（83％），口腔炎（79％），HVOD（21％），移植物抗宿主病（GVHD）（25％）和肺炎（21％）。

根据此24位患者的临床试验结果，以下剂量诺模图中显示了小儿患者中白消安的建议给药方案：

基于儿科人群药代动力学模型的模拟表明，使用该剂量诺模图，大约有60％的儿科患者在使用第一剂白消安的情况下将达到900至1350μM•min的目标白消安暴露（AUC）。建议在首次服用白消安之后监测治疗药物并调整剂量。

基于治疗药物监测的剂量调整

以下提供了剂量为1的白消安的AUC的测量说明（请参见血液样品收集以进行AUC测定）和调整后续剂量以达到所需目标AUC（1125μM•min）的公式。

调整剂量（mg）=实际剂量（mg）x目标AUC（μM•min）/实际AUC（μM•min）

例如，如果患者接受剂量为11毫克白消安，并且相应的AUC测得为800μM•min，则目标AUC为1125μM•min，目标mg剂量应为：

镁剂量= 11毫克x 1125μM•min / 800μM•min = 15.5 mg

可以使用以下公式和说明进行白消安剂量调整。

用于AUC测定的血样采集

根据在以下时间点采集的血液样本计算AUC（μM•min）：

对于1：2 hr（输注结束），4 hr和6 hr（紧接下一次预定的白消安给药之前）的剂量。

应记录实际采样时间。

对于除剂量1以外的其他剂量：输注前（基线），2小时（输注结束），4小时和6小时（紧接在下一次预定的白消安给药之前）。

基于少于三个指定样本的AUC计算可能会导致AUC确定不准确。

对于每个调度血液样品，收集一至三个毫升血液到肝素化（Na或Li肝素）的Vacutainer管®。采集后应立即将血样放在湿冰上，并应在一小时内离心（在4°C下）。收集到适当的冷冻管中的血浆应立即在-20°C冷冻。所有血浆样品应以冷冻状态（即在干冰上）送到测定实验室，以测定血浆白消安浓度。

AUC的计算

可以使用以下说明和适当的标准药代动力学公式进行白消安AUC的计算：

剂量1 AUC无穷大计算：AUC无穷大= AUC 0-6hr + AUC外推，其中AUC 0-6hr将使用线性梯形法则估算，而AUC外推可通过计算第6小时的白消安浓度与终端消除速率常数，λž。所述λZ应该在从白消安浓度对时间曲线的末端消除相来计算。应假定剂量前的白消安浓度为“ 0”，并将其用于AUC的计算。

如果在剂量1之后评估AUC，则应使用线性梯形法则从谷值，2小时，4小时和6小时浓度估算稳态AUC ss （AUC 0-6hr ）。

用于治疗药物监测的药物管理和血样采集说明

使用最小残留滞留（灌注）量（1到3毫升）的给药套件，以确保准确输注整个规定剂量并确保准确采集血样以进行治疗性药物监测和剂量调整。

用药物溶液灌注给药套件管，以准确记录白消安输液的开始时间。从外围静脉输液管线收集血液样本，以免被注入的药物污染。如果直接从现有的中央静脉导管（CVC）采集血液样本，请在吸毒时不要收集血液样本，以确保输液样本的末端没有被任何残留的药物污染。在输液结束时（2小时），从CVC端口收集输液结束样品之前，断开给药管并用5 mL生理盐水冲洗CVC管线。从与用于白消安输液的端口不同的端口收集血液样本。记录白消安输注停止时间时，请勿包括冲洗留置导管所需的时间。在两个小时的输液结束时，请丢弃给药管[请参阅剂量和给药方法（2.3）] 。

老人用

白消安的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们是否与年轻受试者反应不同。

过量

除造血祖细胞移植外，没有对白消安的解毒剂。在没有造血祖细胞移植的情况下，白消安的推荐剂量将构成白消安的过量。主要的毒性作用是严重的骨髓发育不全/轻瘫和全血细胞减少，但中枢神经系统，肝，肺和胃肠道可能受到影响。密切监测血液学状况，并按照医学指示采取有力的支持措施。存活18公斤单140毫克剂量马利兰®片后，4岁的孩子已经报道。在计划的无后遗症骨髓移植之前，一名2岁的儿童无意中给予了大于正常剂量的口服白硫丹（2.1 mg / kg；总剂量23.3 mg / kg）。急性剂量2.4 g对一个10岁男孩致命。有报道说白消安是可透析的，因此在过量的情况下应考虑透析。

白消安浓缩液注射液说明

白消安是一种双官能烷基化剂，化学上称为1,4-丁二醇二甲磺酸盐。白消安注射液用于静脉内给药。它以澄清，无色，无菌的溶液形式存在于10 mL单剂量小瓶中。每瓶白消安注射液均含有60 mg（6 mg / mL）的白消安，活性成分，分子式为CH 3 SO 2 O（CH 2 ） 4 OSO 2 CH 3且分子量为246的白色结晶粉末克/摩尔白消安具有以下化学结构：

将白消安溶解在3.3 mL N，N-二甲基乙酰胺（DMA）和6.7 mL聚乙二醇400中。白消安在水中的溶解度为0.1 g / L，在0.9％氯化钠注射液，USP或5％右旋糖注射液（推荐用于输注）USP中，将白消安的pH稀释至约0.5 mg / mL白消安，反映了所用稀释剂的pH范围从3.4到3.9。

白消安浓缩液注射液-临床药理学

作用机理

白消安是双官能烷基化剂，其中两个不稳定的甲磺酸酯基连接到四碳烷基链的相对端。在水性介质中，白消安水解后释放出甲磺酸根。这会产生可将DNA烷基化的活性碳离子。 DNA损伤被认为是造成白消安大部分细胞毒性的原因。

药代动力学

在同种异体造血祖细胞干细胞移植之前，参加了一项白消安-环磷酰胺制备方案的前瞻性试验的59名患者中研究了白消安的药代动力学。患者每六小时接受0.8 mg / kg的白消安，四天内共接受16剂。五十九（93％）名接受环丁砜治疗的患者维持AUC值低于目标值（小于1500μM•min）。

如通过稳态C max的重现性和该参数的低变异系数所证实的，白消安药代动力学显示剂量9和剂量13之间的一致性。

分配
白消安在脑脊液中的浓度大约等于血浆中的浓度。白消安主要与白蛋白结合（平均值±标准偏差= 32.4±2.2％）。

代谢
白消安主要通过与谷胱甘肽结合而自发和通过谷胱甘肽S-转移酶（GST）催化代谢。该缀合物在肝脏中经历广泛的氧化代谢。

排泄
向人施用14 C标记的白消安之后，大约48％的放射性在48小时内排泄到尿液中。粪便中回收的微不足道。

特定人群

小儿患者

在24名儿科患者中进行白消安的药代动力学研究中，确定了白消安的清除率（CL）和分布量（V）的总体药代动力学（PPK）估计值。对于实际体重，PP和PPK对CL和V的估计为每20千克4.04升/小时（每千克每分钟3.37毫升；患者之间的变异性为23％）；每20千克12.8升（每千克0.64升；患者间差异11％）。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

白消安是一种诱变剂和克拉斯托根。在体外试验中，它引起鼠伤寒沙门氏菌和黑腹果蝇的突变。在体内（大鼠，小鼠，仓鼠和人类）和体外（啮齿动物和人类细胞），已经报道了由白消安引起的染色体畸变。静脉注射白消安（48 mg / kg，每两周一次，剂量为12 mg / kg，或以消消消炎剂总mg / m 2为基础，占白消安总剂量的30％）可增加小鼠胸腺和卵巢肿瘤的发生率。

消灭白消安的雌性大鼠卵母细胞并诱导雄性大鼠和仓鼠不育。溶剂DMA也可能会损害生育能力。 A DMA daily dose of 0.45 g/kg/day given to rats for nine days (equivalent to 44% of the daily dose of DMA contained in the recommended dose of busulfan on a mg/m 2 basis) significantly decreased spermatogenesis in rats. A single subcutaneous dose of 2.2 g/kg (27% of the total DMA dose contained in busulfan on a mg/m 2 basis) four days after insemination terminated pregnancy in 100% of tested hamsters [see Use in Specific Populations (8.3)] .

临床研究

Documentation of the safety and efficacy of busulfan as a component of a conditioning regimen prior to allogeneic hematopoietic progenitor cell reconstitution is derived from two sources:

i) analysis of a prospective clinical trial of busulfan that involved 61 patients diagnosed with various hematologic malignancies, and

ii) the published reports of randomized, controlled trials that employed high-dose oral busulfan as a component of a conditioning regimen for transplantation, which were identified in a literature review of five established commercial databases.

Prospective Clinical Trial of Busulfan

The prospective trial was a single-arm, open-label study in 61 patients who received busulfan as part of a conditioning regimen for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. The study included patients with acute leukemia past first remission (first or subsequent relapse), with high-risk first remission, or with induction failure; chronic myelogenous leukemia (CML) in chronic phase, accelerated phase, or blast crisis; primary refractory or resistant relapsed Hodgkin's disease or non-Hodgkin's lymphoma; and myelodysplastic syndrome. Forty-eight percent of patients (29/61) were heavily pretreated, defined as having at least one of the following: prior radiation, greater than or equal to 3 prior chemotherapeutic regimens, or prior hematopoietic stem cell transplant. Seventy-five percent of patients (46/61) were transplanted with active disease.

Patients received 16 busulfan doses of 0.8 mg per kg every 6 hours as a two-hour infusion for 4 days, followed by cyclophosphamide 60 mg per kg once per day for two days (BuCy2 regimen). All patients received 100% of their scheduled busulfan regimen. No dose adjustments were made. After one rest day, allogeneic hematopoietic progenitor cells were infused. The efficacy parameters in this study were myeloablation (defined as one or more of the following: absolute neutrophil count [ANC] less than 0.5x10 9 /L, absolute lymphocyte count [ALC] less than 0.1x10 9 /L, thrombocytopenia defined as a platelet count less than 20,000/mm 3 or a platelet transfusion requirement) and engraftment (ANC greater than or equal to 0.5x10 9 /L).

All patients (61/61) experienced myeloablation. The median time to neutropenia was 4 days. All evaluable patients (60/60) engrafted at a median of 13 days post-transplant (range 9 to 29 days); one patient was considered non-evaluable because he died of a fungal pneumonia 20 days after BMT and before engraftment occurred. All but 13 of the patients were treated with prophylactic G-CSF. Evidence of donor cell engraftment and chimerism was documented in all patients who had a chromosomal sex marker or leukemic marker (43/43), and no patient with chimeric evidence of allogeneic engraftment suffered a later loss of the allogeneic graft. There were no reports of graft failure in the overall study population. The median number of platelet transfusions per patient was 6, and the median number of red blood cell transfusions per patient was 4.

Twenty-three patients (38%) relapsed at a median of 183 days post-transplant (range 36 to 406 days). Sixty-two percent of patients (38/61) were free from disease with a median follow-up of 269 days post-transplant (range 20 to 583 days). Forty-three patients (70%) were alive with a median follow up of 288 days post-transplant (range 51 to 583 days). There were two deaths before BMT Day +28 and six additional patients died by BMT Day +100. Ten patients (16%) died after BMT Day +100, at a median of 199 days post-transplant (range 113 to 275 days).

Oral Busulfan Literature Review

Four publications of randomized, controlled trials that evaluated a high-dose oral busulfan-containing conditioning regimen (busulfan 4 mg/kg/d x4 days + cyclophosphamide 60 mg/kg/d x2 days) for allogeneic transplantation in the setting of CML were identified. Two of the studies (Clift and Devergie) had populations confined to CML in chronic phase that were randomized between conditioning with busulfan/cyclophosphamide (BU/CY) and cyclophosphamide/total body irradiation (CY/TBI). A total of 138 patients were treated with BU/CY in these studies. The populations of the two remaining studies (Ringden and Blume) included patients with CML, acute lymphoblastic leukemia (ALL), and acute myelogenous leukemia (AML). In the Nordic BMT Group study published by Ringden, et al., 57 patients had CML, and of those, 30 were treated with BU/CY. Patients with CML in chronic phase, accelerated phase, and blast crisis were eligible for this study. The participants with CML (34/122 patients) in a SWOG study published by Blume, et al., had disease beyond first chronic phase. Twenty of those CML patients were treated with BU/CY, and the TBI comparator arm utilized etoposide instead of cyclophosphamide.

Table 4 summarizes the efficacy analyses reported from these 4 studies.