白消安

Busulfex的适应症和用法

对于慢性粒细胞性白血病，Busulfex被指定与环磷酰胺联合使用，作为异体造血祖细胞移植之前的调节方案。

Busulfex剂量和给药

初始剂量信息

• 在替换骨髓或外周血祖细胞之前，将Busulfex与环磷酰胺组合作为一种调理方案。对于体重超过12公斤的患者，建议的剂量为：
  • 通过中央静脉导管静脉注射Busulfex 0.8 mg / kg（理想体重或实际体重，以较低者为准），每6小时连续2天每2小时输液2小时，共16剂（第-7，-6天） ，-5和-4）。
  • 每两天静脉输注60 mg环磷酰胺，每两小时一小时，开始于第16剂Busulfex服用后第6个小时（第-3天和-2天）。
  • 在第0天管理造血祖细胞。
• 对服用抗惊厥药（例如苯二氮卓，苯妥英，丙戊酸或左乙拉西坦）的患者进行预防性治疗，以预防使用大剂量Busulfex引起的癫痫发作。在Busulfex之前12小时至最后一次Busulfex服用24小时后应服用抗惊厥药[见警告和注意事项（5.2） ]。
• 在首剂Busulfex之前应先服用止吐药，并通过Busulfex施用按固定的时间表继续服用。
• 当根据调整后的理想体重给予Busulfex剂量时，可以最好地预测Busulfex清除率。根据实际体重，理想体重或其他因素使用Busulfex可以使瘦弱，正常和肥胖患者的Busulfex清除率产生明显差异。
  • 如下计算理想体重（IBW）（身高以厘米为单位，体重以千克为单位）：

    	男子：	体重（公斤）= 50 + 0.91×（身高-152）
    	女士：	体重（公斤）= 45 + 0.91×（身高-152）

  • 对于肥胖或重度肥胖患者，以调整后的理想体重（AIBW）为基础进行Busulfex给药：
    • AIBW = IBW + 0.25×（实际重量-IBW）。

准备和给药注意事项

Busulfex与聚碳酸酯不相容。请勿在Busulfex中使用任何含有聚碳酸酯的输液组件（注射器，过滤器针，静脉输液管等）。

使用具有最小残留滞留量（2 mL至5 mL）的管理套件进行产品管理。

Busulfex是一种细胞毒性药物。请遵循适用的特殊处理和处置程序。意外接触可能发生皮肤反应。准备Busulfex时要戴手套。如果Busulfex或稀释的Busulfex溶液接触皮肤或粘膜，请用水彻底清洗皮肤或粘膜。

只要溶液和容器允许，在给药前目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。如果在Busulfex小瓶中看到颗粒物质，请勿使用。

静脉给药的准备

在静脉输注之前，必须用0.9％氯化钠注射液USP（生理盐水）或5％葡萄糖注射液USP（D5W）稀释Busulfex。稀释剂的量应为Busulfex体积的10倍，以使busulfan的最终浓度约为0.5 mg / mL。 70公斤患者的剂量计算如下：

（70公斤患者）×（0.8毫克/公斤）÷（6毫克/毫升）= 9.3毫升Busulfex（56毫克总剂量）。

要准备最终的输注溶液，请按照以下公式将9.3 mL的Busulfex加入93 mL的稀释剂（生理盐水或D5W）中：

（9.3 mL Busulfex）×（10）= 93 mL任一稀释剂加9.3 mL Busulfex产生的白消安终浓度为0.54 mg / mL（9.3 mL×6 mg / mL÷102.3 mL = 0.54 mg / mL） 。

所有转移程序都需要严格遵守无菌技术，最好在戴手套和穿防护服的同时使用垂直层流安全帽。

始终将Busulfex添加到稀释剂中，而不是将稀释剂添加到Busulfex中。颠倒几次，彻底混合。丢弃未使用的部分。

应使用输液泵来管理稀释的Busulfex溶液。设置泵的流量，以在两个小时内提供全部规定的Busulfex剂量。在每次输注之前和之后，用约5 mL的0.9％氯化钠注射液USP或5％葡萄糖注射液USP冲洗留置导管。请勿同时混入未知兼容性的另一种静脉内溶液。警告：尚未对Busulfex进行快速注入，因此不建议这样做。

剂型和优势

注射剂：60 mg / 10 mL（6 mg / mL），为澄清，无色，无菌的单剂量小瓶溶液，仅供静脉内使用。

禁忌症

对任何成分过敏的患者均禁用Busulfex。

警告和注意事项

骨髓抑制

在推荐的剂量和时间表下用Busulfex治疗最常见的严重后果是延长了骨髓抑制，发生在所有患者中（100％）。可能会出现严重的粒细胞减少，血小板减少，贫血或其任何组合。需要造血祖细胞移植，以防止长期骨髓抑制的潜在致命并发症。在治疗期间每天监测全血细胞计数，包括白细胞差异，以及定量血小板计数，直到证实有移植物为止。在Busulfex临床试验中，接受移植的患者中有100％的中性粒细胞绝对计数在移植后4天中值降至0.5×10 9 / L以下。当大多数患者使用预防性非格司亭进行同种异体移植后，中性粒细胞绝对计数在中位天数第13天恢复。在98％的患者中，血小板减少症（小于25,000 / mm 3或需要血小板输注）发生于中位数5-6天。 69％的患者发生贫血（血红蛋白低于8.0 g / dL）。如有医学指征，请使用抗生素疗法以及血小板和红细胞支持。

癫痫发作

据报道，接受高剂量口服口服白消安的患者出现癫痫发作，其剂量产生的血浆药物水平与推荐使用白消安的剂量相似。尽管使用苯妥英钠进行了预防性治疗，但在Busulfex的自体移植临床试验中仍报告有1次癫痫发作（1/42例）。此发作发生在调理方案的环磷酰胺部分，即最后一剂Busulfex给药后36小时。在Busulfex治疗之前开始苯妥英治疗或任何其他替代的抗惊厥预防性治疗（例如，苯二氮卓类，丙戊酸或左乙拉西坦） [参见剂量和用法（2.1） ] 。对有癫痫发作或头部外伤史或正在接受其他可能引起癫痫的药物的患者给予推荐剂量的Busulfex时，请务必谨慎。

肝静脉阻塞性疾病（HVOD）

当前的文献表明，血浆浓度与时间曲线（AUC）值（大于1,500 µM∙min）下的高白消安面积可能与增加HVOD的风险相关。接受过推荐的Busulfex剂量和方案接受过放疗，大于或等于三个化疗周期或进行了祖细胞移植的患者，罹患HVOD的风险可能会增加。根据临床检查和实验室检查结果，在异基因移植的背景下，经Busulfex治疗的患者中有8％（5/61）诊断为HVOD，有2/5例是致命的（40％），并因HVOD导致整体死亡在整个研究人群中（2/61）（3％）。回顾性地发现五名诊断为HVOD的患者中有三名符合琼斯标准。随机对照试验文献中报道的HVOD发生率为7.7％-12％ [参见临床研究（14） ]。每天在BMT第+28天监测血清转氨酶，碱性磷酸酶和胆红素，以检测肝毒性，这可能预示着HVOD的发作。

胚胎胎儿毒性

根据动物数据，对孕妇服用白消安可导致胎儿伤害。白消安对小鼠，大鼠和兔子有致畸作用。基于动物中的发现，当向孕妇服用溶剂DMA时，也可能造成胎儿伤害。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。劝告有生殖潜力的雌性和雄性在用Busulfex治疗期间和之后使用有效的避孕药[请参见在特定人群中使用（8.1） ， （8.3） ] 。

心脏压塞

据报有地中海贫血的小儿患者（至少为8/400或2％，一组）接受心脏填塞，他们接受了口服白硫丹和环磷酰胺的高剂量作为造血祖细胞移植的准备方案。 8名儿童中有6名死亡，其中2名通过快速心包穿刺术得以挽救。在大多数患者中，腹痛和呕吐先于填塞。监测体征和症状，及时评估和治疗是否怀疑心脏压塞。

支气管肺发育不良

慢性白消安治疗后，伴有肺纤维化的支气管肺发育不良是一种罕见但严重的并发症。症状的平均发作为治疗后4年（范围为4个月至10年） 。

细胞发育异常

白消安可导致许多器官的细胞发育异常。在淋巴结，胰腺，甲状腺，肾上腺，肝，肺和骨髓中已报道了以巨大的，高色核为特征的细胞学异常。这种细胞学异常增生可能严重到足以引起对肺，膀胱，乳腺和子宫颈的脱落性细胞学检查解释的困难。

不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下不良反应：

• 骨髓抑制[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 癫痫发作[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 肝静脉阻塞性疾病（HVOD） [请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 胚胎胎儿毒性[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 心脏填塞物[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 支气管肺发育不良[请参阅警告和注意事项（5.6） ]
• 细胞发育不良[请参阅警告和注意事项（5.7） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

不良反应信息主要来自于Busulfex的临床研究（N = 61）和通过文献复查确定的随机对照试验中口服大剂量白消安治疗的高剂量数据。

在Busulfex（busulfan）注射异体干细胞移植临床试验中，所有患者均接受Busulfex 0.8 mg / kg，每6小时输注2小时，共4天，共16剂，再加上环磷酰胺60 mg / kg×2天。接受这种剂量的Busulfex的可评估患者中，百分之九十三（93％）的剂量9维持AUC小于1,500 µM∙min，这通常被认为是将HVOD风险降至最低的水平。

表1列出了异体造血细胞移植前经Busulfex治疗的患者在+28时通过骨髓移植（BMT）第28天的非血液学不良反应事件。

身体系统的其他不良反应

血液学：凝血酶原时间延长

胃肠道：食道炎，肠梗阻，呕血，胰腺炎，直肠不适

肝：碱性磷酸酶升高，黄疸，肝肿大

移植物抗宿主病：移植物抗宿主病。 GVHD导致3例死亡（5％）。

水肿：血容量过多或体重增加

感染：感染，肺炎（一名患者致命，3％的患者有生命危险）

心血管疾病：心律失常，房颤，心室前收缩，三度心脏传导阻滞，血栓形成（所有发作均与中央静脉导管有关），低血压，潮红和潮热，心脏肥大，ECG异常，左侧心力衰竭和心包积液

肺：换气过度，肺泡出血（致命率为3％），咽炎，打cup，哮喘，肺不张，胸腔积液，缺氧，咯血，鼻窦炎和间质纤维化（单例致命）。

神经系统疾病：脑出血，昏迷，del妄，躁动，脑病，精神错乱，幻觉，嗜睡，嗜睡

肾： BUN升高，排尿困难，尿少，血尿，出血性膀胱炎

皮肤：脱发，水疱疹，斑丘疹，水疱性红疹，剥脱性皮炎，结节性红斑，痤疮，皮肤变色

代谢：低磷血症，低钠血症

其他事件：注射部位疼痛，肌痛，关节痛，耳部疾病

上市后经验

由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。在批准后使用Busulfex（busulfan）注射剂期间，已确认以下不良反应：

血液和淋巴系统疾病：发热性中性粒细胞减少

胃肠道疾病：牙齿发育不全

代谢与营养障碍：肿瘤溶解综合征

血管疾病：血栓性微血管病（TMA）

感染和侵染：严重的细菌，病毒（例如巨细胞病毒血症）和真菌感染；和败血症。

口服白消安文献综述

一篇文献综述确定了四项随机对照试验，这些试验评估了在CML情况下用于同种异体骨髓移植的含大剂量口服白消安的调理方案[见临床研究（14） ] 。这些试验中报告的安全性结果汇总在下表2中，用于混合性血液恶性肿瘤（AML，CML和ALL）。

药物相互作用

降低白消安清除率的药物

伊曲康唑可将白消安清除率降低多达25％。与伊曲康唑相比，甲硝唑在更大程度上降低了白消安的清除率；甲硝唑共同给药与白消安毒性增加有关。氟康唑（200毫克）已与Busulfex一起使用。

与地拉罗司同时使用时，观察到白消安的清除率降低。这种相互作用的机制尚未完全阐明。在服用白消安之前应充分停用铁螯合剂，以避免增加对白消安的暴露。

由于通过与谷胱甘肽结合可以从体内消除白消安，因此，在对乙酰氨基酚具有降低血液和组织中谷胱甘肽水平的已知特性的基础上，在对乙酰氨基酚使用之前（少于72小时）或与对乙酰氨基酚同时使用，可能导致白消安清除率降低。

增加氨甲砜清除率的药物

苯妥英钠可使白消安的清除率提高15％或更多，这可能是由于谷胱甘肽-S-转移酶的诱导。由于已在苯妥英治疗的患者中研究了Busulfex的药代动力学，因此在未使用苯妥英治疗的患者中，推荐剂量下Busulfex的清除率可能较低，暴露（AUC）较高。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

根据动物数据，对孕妇服用白消安可导致胎儿伤害。在器官发生期间给药后，白消安在小鼠，大鼠和兔子中具有致畸性。向孕妇服用时，DMA溶剂也可能对胎儿造成伤害。在大鼠中，在器官发生过程中以mg / m 2为基础，按Busulfex剂量的DMA每日剂量的DMA剂量的大约40％引起了显着的发育异常（参见数据）。没有可用的人类数据来告知与药物相关的风险。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。

对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。但是，在美国一般人群中，主要的先天缺陷的背景风险是临床公认的怀孕的2-4％，流产的是15-20％。

动物资料

在动物器官发生过程中施用后，白消安引起畸形和异常，包括肌肉骨骼系统，体重增加和大小的显着改变。在怀孕的大鼠中，由于睾丸和卵巢中没有生殖细胞，白消安在雄性和雌性后代中都产生了不育。在器官形成过程中，以400 mg / kg /天的剂量（按Busulfex剂量的DMA日剂量的40％，以mg / m 2为基础）向大鼠给药的溶剂N，N-二甲基乙酰胺（DMA）引起了显着影响发育异常。最明显的异常包括骨、,裂，椎骨异常，肋骨异常以及心脏血管的严重异常。

哺乳期

风险摘要

尚不知道母乳中是否存在Busulfex。由于许多药物从人乳中排出，并且由于在人和动物研究中显示出白消安具有致瘤性，因此在用白消安治疗期间应停止母乳喂养。

生殖潜力的男性和女性

避孕

女性

给孕妇服用白消安可造成胎儿伤害[见特殊人群的使用（8.1） ] 。建议具有生育潜力的女性在使用Busulfex期间以及停止治疗后的6个月内使用有效的避孕方法。

雄性

Busulfex可能会损害精子和睾丸组织，从而可能导致胎儿遗传异常。具有生殖能力的女性性伴侣的男性应在使用Busulfex的治疗期间以及停止治疗后的3个月内使用有效的避孕方法[参见非临床毒理学（13.1） ]。

不孕症

女性

卵巢抑制和闭经通常发生在接受慢性小剂量白消安治疗慢性粒细胞性白血病的绝经前妇女中。在同种异体造血祖细胞移植之前，在调理方案中用大剂量Busulfex治疗后，Busulfex可能会导致青春期前的女孩或有生育潜力的女性暂时或永久性不育。

雄性

男性患者中有不育，无精子症和睾丸萎缩的报道。

儿科用

尚未在儿科患者中专门研究Busulfex在治疗CML中的有效性。一项开放性，不受控制的研究评估了Busulfex在24名儿科患者中接受Busulfex的药代动力学，这是在造血祖细胞移植之前针对多种恶性血液病（N = 15）或非恶性疾病（N = 9）。患者的年龄为5个月至16岁（中位数为3岁）。以患者为目标，在目标浓度下达到900-1350 µM∙min的血浆浓度曲线（AUC）剂量下的Busulfex剂量范围（初始剂量为0.8 mg / kg或1.0 mg / kg（基于实际体重（ABW）））分别大于4年或小于等于4年。剂量1完成后，根据血浆浓度调整剂量。

患者每6个小时接受一次Busulfex剂量治疗，为期4天，为期2个小时，共16剂，然后每天每公斤一次接受环磷酰胺50 mg / kg，持续4天。休息一天后，注入造血祖细胞。所有患者均接受苯妥英钠预防癫痫发作。在71％（17/24）的患者中，以剂量1达到Busulfex的目标AUC（900-1350±5％µM∙min）。在剂量9和13进行了稳态药代动力学测试。Busulfex水平在23名可评估患者中的21名处于目标范围内。

所有24例患者均出现中性粒细胞减少症（绝对中性粒细胞计数（ANC）小于0.5×10 9 / L）和血小板减少症（血小板输注或血小板计数小于20,000 / mm 3 ）。百分之七十九（19/24）的患者出现了淋巴细胞减少症（绝对淋巴细胞计数小于0.1×10 9 ）。在23例患者中，ANC恢复至大于0.5×10 9 / L（中位恢复时间= BMT天+13；范围= BMT天+9至+22）。在+20天死亡的一名患者尚未恢复到ANC> 0.5×10 9 / L。

在研究期间有四名（17％）患者死亡。两名患者在移植后28天内死亡；一种患有肺炎和毛细血管渗漏综合征，另一种患有肺炎和静脉闭塞性疾病。第100天前有2名患者死亡；一种是由于进行性疾病，另一种是由于多器官衰竭。

在研究期间（BMT第-10天到BMT第+28天）或研究后监测期间（第29天到+100天）报告了所有24位患者的不良反应。这些包括呕吐（100％），恶心（83％），口腔炎（79％），HVOD（21％），移植物抗宿主病（GVHD）（25％）和肺炎（21％）。

根据此24位患者的临床试验结果，以下剂量诺模图中显示了建议的小儿Busulfex给药方案：

根据儿科人群药代动力学模型的模拟表明，使用该剂量诺模图，大约有60％的儿科患者在使用首剂Busulfex时将达到900至1350 µM∙min的目标Busulfex暴露（AUC）。建议在首剂Busulfex之后进行治疗药物监测和剂量调整。

基于治疗药物监测的剂量调整

以下提供了剂量为1的白消安的AUC的测量说明（请参阅“血液样品收集以进行AUC测定” ）以及调整后续剂量以达到所需目标AUC（1125 µM∙min）的公式。

调整剂量（mg）=实际剂量（mg）×目标AUC（µM∙min）/实际AUC（µM∙min）

例如，如果患者接受剂量为11 mg的白消安，并且相应的AUC测得值为800 µM∙min，则目标AUC为1125 µM∙min，则目标mg剂量应为：

镁剂量= 11毫克×1125 µM∙min / 800 µM∙min = 15.5 mg

可以使用此公式和以下说明进行氨苯砜的剂量调整。

用于AUC测定的血样采集

根据在以下时间点采集的血液样本计算AUC（µM∙min）：

对于1：2 hr（输注结束），4 hr和6 hr（紧接在下一次预定的Busulfex给药之前）剂量。应记录实际采样时间。

对于除剂量1以外的其他剂量：输液前（基线），2小时（输液结束），4小时和6小时（紧接在下一次预定的Busulfex给药之前）。

基于少于三个指定样本的AUC计算可能会导致AUC确定不准确。

对于每个调度血液样品，收集一至三个毫升血液到肝素化（Na或Li肝素）的Vacutainer管®。采集后应立即将血样放在湿冰上，并应在一小时内离心（在4°C下）。收集到适当的冷冻管中的血浆应立即在-20°C冷冻。所有血浆样品应以冷冻状态（即在干冰上）送到测定实验室，以测定血浆白消安浓度。

AUC的计算

可以使用以下说明和适当的标准药代动力学公式进行Busulfex AUC计算：

剂量1 AUC无穷大计算：AUC无穷大= AUC 0-6hr + AUC外推，其中AUC 0-6hr将使用线性梯形法则估算，而AUC外推可通过计算第6小时的白消安浓度与终端消除速率常数，λž。所述λZ应该在从白消安浓度对时间曲线的末端消除相来计算。应假定剂量前的白消安浓度为“ 0”，并将其用于AUC的计算。

如果在剂量1之后评估AUC，则应使用线性梯形法则从谷值，2小时，4小时和6小时浓度估算稳态AUC ss （AUC 0-6hr ）。

用于治疗药物监测的药物管理和血样采集说明

使用最小残留滞留（灌注）量（1到3毫升）的给药套件，以确保准确输注整个规定剂量并确保准确采集血样以进行治疗性药物监测和剂量调整。

用药物溶液灌注给药套件管，以准确记录Busulfex输液的开始时间。从外围静脉输液管线收集血液样本，以免被注入的药物污染。如果直接从现有的中央静脉导管（CVC）采集血液样本，请在吸毒时不要收集血液样本，以确保输液样本的末端不会被任何残留的药物污染。在输液结束时（2小时），从CVC端口收集输液结束样品之前，断开给药管并用5 mL生理盐水冲洗CVC管线。从与Busulfex输液不同的端口收集血液样本。记录Busulfex输液停止时间时，请勿包括冲洗留置导管所需的时间。在两个小时的输液结束时，请丢弃给药管[请参阅剂量和给药方法（2.3） ]。

老人用

Busulfex的临床研究没有包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们与年轻受试者的反应是否不同。

过量

除造血祖细胞移植外，没有对Busulfex已知的解毒剂。在没有造血祖细胞移植的情况下，Busulfex的推荐剂量将构成过量的白消安。主要的毒性作用是严重的骨髓发育不全/轻瘫和全血细胞减少，但中枢神经系统，肝，肺和胃肠道可能受到影响。密切监测血液学状况，并按照医学指示采取有力的支持措施。据报道，单剂量140 mg的Myleran®片剂可在18公斤，4岁的儿童中存活。在计划的无后遗症骨髓移植之前，一名2岁的儿童无意中给予了大于正常剂量的口服白硫丹（2.1 mg / kg；总剂量23.3 mg / kg）。急性剂量2.4 g对一个10岁男孩致命。有报道说白消安是可透析的，因此在过量的情况下应考虑透析。

Busulfex说明

白消安是一种双官能烷基化剂，化学上称为1,4-丁二醇二甲磺酸盐。白消安的分子式为CH 3 SO 2 O（CH 2 ） 4 OSO 2 CH 3 ，分子量为246 g / mol。白消安具有以下化学结构：

Busulfex（busulfan）注射液以澄清，无色，无菌的溶液形式存在于10 mL单剂量小瓶中，稀释后可用于静脉内给药。每个小瓶在N，N-二甲基乙酰胺（DMA）3.3毫升和聚乙二醇400 NF 6.7毫升中包含60毫克环丁砜。白消安在水中的溶解度为0.1 g / L，在0.9％氯化钠注射液，USP或5％右旋糖注射液，USP中推荐的输注建议中，将Busulfex的pH稀释至大约0.5 mg / mL白消安，反映所用稀释剂的pH范围从3.4到3.9。

Busulfex-临床药理学

作用机理

白消安是双官能烷基化剂，其中两个不稳定的甲磺酸酯基连接到四碳烷基链的相对端。在水性介质中，白消安水解后释放出甲磺酸根。这会产生可将DNA烷基化的活性碳离子。 DNA损伤被认为是造成白消安大部分细胞毒性的原因。

药代动力学

在59名患者中研究了Busulfex的药代动力学，该患者参加了异体造血祖细胞干细胞移植之前的Busulfex-cyclophosphamide制备方案的前瞻性试验。患者每六个小时接受0.8 mg / kg的Busulfex，四天之内总共接受16剂。接受Busulfex的五十九名患者（93％）维持其AUC值低于目标值（小于1500μM∙min）。

Busulfex药代动力学显示剂量9和剂量13之间的一致性，如稳态C max的可重复性和该参数的低变异系数所证明。

分布：白消安在脑脊液中的浓度大约等于血浆中的浓度。白消安主要结合白蛋白（平均值±标准偏差= 32.4±2.2％）。

代谢：白消安主要通过与谷胱甘肽结合而自发地和通过谷胱甘肽S-转移酶（GST）催化代谢。该缀合物在肝脏中经历广泛的氧化代谢。

排泄：将14 C标记的白消安施用于人类后，在48小时内约30％的放射性被排泄到尿液中。粪便中回收的微不足道。

特定人群

儿科患者：在24例儿科患者中进行Busulfex的药代动力学研究时，确定了Busulfex的清除率（CL）和分布量（V）的总体药代动力学（PPK）估计值。对于实际体重，PP和PPK对CL和V的估计为每20千克4.04升/小时（每千克每分钟3.37毫升；患者之间的变异性为23％）；每20千克12.8升（每千克0.64升；患者间差异11％）。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

白消安是一种诱变剂和克拉斯托根。在体外试验中，它引起鼠伤寒沙门氏菌和黑腹果蝇的突变。在体内（大鼠，小鼠，仓鼠和人类）和体外（啮齿动物和人类细胞），已经报道了由白消安引起的染色体畸变。静脉内注射白消安（48 mg / kg，每两周一次，剂量为12 mg / kg，或按毫克/ m 2为基础，占白消安总剂量的30％）会增加小鼠胸腺和卵巢肿瘤的发生率。

消灭白消安的雌性大鼠卵母细胞并诱导雄性大鼠和仓鼠不育。溶剂DMA也可能会损害生育能力。给大鼠连续9天每天0.45 g / kg / day的DMA剂量（相当于以mg / m 2为基础的推荐剂量的Busulfex所含DMA的每日剂量的44％）显着降低了大鼠的精子发生。授精后四天，单次皮下注射剂量为2.2 g / kg（占Busulfex中总DMA剂量的27％，以mg / m 2为基础），在100％的测试仓鼠中终止妊娠[见特定人群的使用（8.3） ]。 。

临床研究

在异基因造血祖细胞重构之前，白消安作为调理方案的一部分的安全性和有效性的文献来自两个方面：

i）对Busulfex的一项前瞻性临床试验进行分析，该试验涉及61位被诊断患有各种血液恶性肿瘤的患者，以及

ii）公开发表的随机对照试验报告，这些试验采用高剂量口服白消安作为移植条件疗法的一部分，并在五个已建立的商业数据库的文献综述中进行了鉴定。

Busulfex的前瞻性临床试验：前瞻性试验是一项单臂，开放标签的研究，研究对象是接受Busulfex作为异基因造血干细胞移植条件疗法的一部分的61名患者。该研究包括初次缓解后（首次或随后的复发），高危首次缓解或诱导失败的急性白血病患者。慢性，加速期或爆炸性危机的慢性粒细胞性白血病（CML）；原发性难治性或耐药性复发性霍奇金病或非霍奇金淋巴瘤；和骨髓增生异常综合症。 48％（29/61）的患者接受了严格的预处理，定义为具有以下至少一项：在先放射，大于或等于3个在先化疗方案或在先造血干细胞移植。百分之七十五（46/61）的患者移植了活动性疾病。

患者每6小时接受16次剂量为0.8 mg / kg的Busulfex剂量，为期2天，持续4天，然后每天两次，每次60 mg环磷酰胺，持续2天（BuCy2方案）。所有患者均接受了预定的Busulfex方案的100％。没有剂量调整。休息一天后，注入同种异体造血祖细胞。这项研究的功效参数是骨髓消融（定义为以下一项或多项：嗜中性白血球绝对值[ANC]小于0.5×10 9 / L，绝对淋巴细胞计数[ALC]小于0.1×10 9 / L，血小板减少症如血小板计数少于20,000 / mm 3或需要输血）和移植（ANC大于或等于0.5×10 9 / L）。

所有患者（61/61）经历了骨髓消融。中性粒细胞减少症的中位时间为4天。所有可评估的患者（60/60）在移植后中位数13天（9至29天）移植；一名患者被认为是无法评估的，因为他在BMT后20天内和发生植入之前死于真菌性肺炎。除13名患者外，所有患者均接受了预防性G-CSF治疗。在所有具有染色体性别标记或白血病标记的患者中都有供体细胞移植和嵌合的证据（43/43），并且没有具有同种异体移植嵌合迹象的患者后来发生了同种异体移植的丧失。在整个研究人群中没有移植失败的报道。每位患者的血小板输注中位数为6，每位患者的红细胞输注中位数为4。

23位患者（38％）在移植后中位183天（36至406天）复发。 62％的患者（38/61）没有疾病，中位随访时间为移植后269天（范围为20至583天）。四十三名患者（70％）还活着，中位随访时间为移植后288天（范围为51至583天）。在BMT日+28之前有2人死亡，另外6名患者在BMT日+100之前死亡。 BMT第100天后，有10名患者（16％）死亡，平均中位时间为199天（范围为113至275天）。

口服白消安文献综述：四篇随机对照试验出版物，评估了高剂量口服含白消安的调理方案（白消安4 mg / kg / d×4天+环磷酰胺60 mg / kg / d×2天）用于同种异体移植在CML设置中被识别。其中两项研究（Clift和Devergie）的慢性期人群仅限于CML，在白消安/环磷酰胺（BU / CY）和环磷酰胺/全身照射（CY / TBI）调节之间随机分配。在这些研究中，共有138例患者接受了BU / CY治疗。其余两项研究（Ringden和Blume）的人群包括CML，急性淋巴细胞白血病（ALL）和急性骨髓性白血病（AML）患者。在由Ringden等人发表的Nordic BMT Group研究中，有57位CML患者，其中30位接受了BU / CY治疗。患有慢性期，加速期和爆炸危险的CML患者符合这项研究的条件。在Blume等人发表的SWOG研究中，患有CML的参与者（34/122名患者）的疾病超出了第一个慢性期。这些CML患者中有20名接受了BU / CY治疗，而TBI比较器组使用依托泊苷代替环磷酰胺。

表4总结了这4项研究报告的功效分析。