Caduet的适应症和用法

卡杜埃（氨氯地平和阿托伐他汀）适用于氨氯地平和阿托伐他汀均适合的患者。

氨氯地平

高血压

氨氯地平适用于治疗高血压，降低血压。降低血压可降低致命和非致命性心血管事件（主要是中风和心肌梗塞）的风险。这些益处已在包括氨氯地平在内的多种药理学类别的抗高血压药物的对照试验中看到。

高血压的控制应成为全面心血管风险管理的一部分，包括适当地控制血脂，控制糖尿病，抗血栓治疗，戒烟，运动和限制钠摄入量。许多患者需要多种药物才能达到血压目标。有关目标和管理的具体建议，请参见已发布的指南，例如国家高血压教育计划的全国预防，检测，评估和治疗高血压联合委员会（JNC）的指南。

随机对照试验显示，来自各种药理学类别且作用机制不同的多种降压药可降低心血管疾病的发病率和死亡率，可以得出结论，这是降低血压，而不是降低其他药物的药理学性质。药物，这是造成这些好处的主要原因。最大和最一致的心血管结局获益是降低中风风险，但也经常观察到心肌梗塞和心血管死亡率的降低。

收缩压或舒张压升高会增加心血管疾病的风险，而在较高的血压下，每mmHg的绝对危险度增加更大，因此，即使是轻度降低严重的高血压也可以带来实质性的益处。在绝对风险不同的人群中，降低血压带来的相对风险降低是相似的，因此，相对于高血压独立处于较高风险中的患者（例如糖尿病或高脂血症患者），绝对收益更大。受益于更积极的治疗以降低血压目标。

一些抗高血压药对黑人患者的血压影响较小（如单一疗法），许多抗高血压药还具有其他批准的适应症和作用（例如，对心绞痛，心力衰竭或糖尿病肾病）。这些考虑因素可以指导治疗的选择。

氨氯地平可单独使用或与其他降压药联合使用。

冠状动脉疾病（CAD）

慢性稳定型心绞痛

氨氯地平适用于对慢性稳定型心绞痛的对症治疗。氨氯地平可单独使用或与其他抗心绞痛药合用。

血管痉挛性心绞痛（Prinzmetal或变异型心绞痛）

氨氯地平适用于已确诊或怀疑的血管痉挛性心绞痛的治疗。氨氯地平可以用作单一疗法或与其他抗心绞痛药物联用。

血管造影的CAD

在最近通过血管造影记录的CAD且无心力衰竭或射血分数<40％的患者中，氨氯地平适用于减少因心绞痛住院的风险并降低冠状动脉血运重建手术的风险。

阿托伐他汀

对于高胆固醇血症引起的动脉粥样硬化性血管疾病风险显着增加的个体，HMG CoA还原酶抑制剂（脂质改变剂）的治疗应仅是多种危险因素干预措施的组成部分。当对仅受饱和脂肪和胆固醇限制的饮食以及仅其他非药物措施的反应不足时，建议将药物疗法作为饮食的辅助手段。在患有冠心病或具有多种冠心病危险因素的患者中，阿托伐他汀可以与饮食限制同时开始使用。

预防心血管疾病

在没有临床上明显的冠心病但具有多种冠心病危险因素（例如年龄，吸烟，高血压，低HDL-C或早期冠心病家族史）的成年患者中，阿托伐他汀适用于：

• 降低心肌梗塞的风险
• 减少中风的风险
• 降低血运重建手术和心绞痛的风险

对于患有2型糖尿病且无临床上明显的冠心病但具有多种冠心病危险因素（例如视网膜病变，蛋白尿，吸烟或高血压）的患者，阿托伐他汀适用于：

• 降低心肌梗塞的风险
• 减少中风的风险

在临床上有明显冠心病的患者中，阿托伐他汀适用于：

• 降低非致命性心肌梗塞的风险
• 减少致命和非致命性中风的风险
• 减少血运重建手术的风险
• 减少瑞士法郎住院的风险
• 减少心绞痛的风险

高脂血症

阿托伐他汀适用于：

• 在原发性高胆固醇血症（家族性和非家族性杂合性血脂异常）和混合血脂异常（Fredrickson IIa和IIb型）的患者中，作为饮食的辅助手段可降低总C，LDL-C，Apo B和TG水平升高并提高HDL-C
• 作为饮食的辅助手段，用于治疗血清TG水平升高的患者（Fredrickson IV型）；
• 用于治疗对饮食反应不足的原发性血脂异常脂蛋白血症（Fredrickson III型）的患者
• 降低纯合子家族性高胆固醇血症患者的总C和LDL-C，作为其他降脂治疗（例如LDL血液分离术）的辅助措施，或者如果尚无此类治疗
• 作为饮食的辅助措施，如果经过充分的饮食疗法试验，可以降低杂合子家族性高胆固醇血症的男孩和10至17岁初潮后女孩的总C，LDL-C和apo B水平，发现以下发现：
  1. LDL-C保持≥190 mg / dL或
  2. LDL-C保持≥160 mg / dL，并且：
     • 有过早的心血管疾病的阳性家族史或
     • 小儿患者中存在两个或多个其他CVD危险因素

使用限制

在主要脂蛋白异常是乳糜微粒升高（Fredrickson I型和V型）的情况下，尚未研究阿托伐他汀。

Caduet剂量和管理

卡杜埃

必须在治疗高血压/心绞痛和高脂血症的每个单独成分的有效性和耐受性的基础上，对Caduet的剂量进行个体化。独立选择氨氯地平和阿托伐他汀的剂量。

Caduet可以代替其单独滴定的组分。可以给予患者同等剂量的Caduet或具有增加量的氨氯地平，阿托伐他汀或两者的Caduet剂量，以产生额外的抗心绞痛作用，降低血压或降低脂质。

卡杜埃可用于为已经使用其成分之一的患者提供其他治疗。 Caduet可用于高脂血症和高血压或心绞痛患者的初始治疗。

氨氯地平

氨氯地平通常的初始降压口服剂量为每天5毫克，最大剂量为每天一次10毫克。

小儿（年龄> 6岁），成年小，脆弱或老年患者或肝功能不全的患者可以每天2.5 mg开始服用，当将氨氯地平与其他降压治疗联合使用时，可以使用该剂量。

根据血压目标调整剂量。通常，在两次滴定步骤之间要等待7至14天。但是，如果临床上允许的话，只要对患者进行频繁评估，则滴定可能会更快地进行。

心绞痛：对于慢性稳定或血管痉挛性心绞痛，氨氯地平的推荐剂量为5-10 mg，老年人和肝功能不全患者建议使用较低剂量。大多数患者将需要10毫克的适当效果。

冠状动脉疾病：氨氯地平对冠心病患者的推荐剂量范围是每天5-10 mg。在临床研究中，大多数患者需要10毫克[见临床研究（14.4） ] 。

儿科： 6-17岁的小儿氨氯地平口服降压有效剂量为每天2.5 mg至5 mg。尚未在儿科患者中研究每日超过5 mg的剂量[请参见临床药理学（12.3） ，临床研究（14.1） ] 。

阿托伐他汀（高脂血症）

高脂血症（杂合子家族性和非家族性）和混合血脂异常（Fredrickson IIa和IIb型）：阿托伐他汀的推荐起始剂量为每天一次10或20 mg。需要大幅降低LDL-C（超过45％）的患者可以每天一次40 mg开始服用。阿托伐他汀的剂量范围是每天一次10至80毫克。阿托伐他汀可以在一天中的任何时间以单剂量给药，有或没有食物。阿托伐他汀的起始剂量和维持剂量应根据患者特征（例如治疗目标和反应）进行个性化设置（请参阅当前的NCEP指南）。开始和/或滴定阿托伐他汀后，应在2至4周内分析血脂水平，并相应调整剂量。

纯合子家族性高胆固醇血症：纯合子FH患者中阿托伐他汀的剂量范围为每天10至80 mg。在这些患者中或如果无法获得阿托伐他汀作为其他降脂治疗（例如，LDL单采血液分离术）的辅助药物。

降脂治疗：阿托伐他汀可与胆汁酸树脂一起使用。监测接受HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类药物）和贝特类药物联合治疗的患者的肌病体征[参见警告和注意事项（5.1） ，药物相互作用（7） ] 。

肾功能不全的患者：肾脏疾病不影响阿托伐他汀的血浆浓度或LDL-C降低；因此，在肾功能不全患者中无需调整剂量[见警告和注意事项（5.1） ，临床药理学（12.3） ] 。

与环孢菌素，克拉霉素，伊曲康唑或某些蛋白酶抑制剂一起使用：在服用环孢菌素或HIV蛋白酶抑制剂（替普那韦加利托那韦）或丙型肝炎蛋白酶抑制剂（替拉普韦）的患者中，避免使用阿托伐他汀治疗。在艾滋病毒患者中，服用lopinavir和ritonavir时，请使用最低剂量的阿托伐他汀。对于服用克拉霉素，伊曲康唑的患者或感染了沙奎那韦加利托那韦，达那那韦加利托那韦，fosamprenavir或fosamprenavir加利托那韦的艾滋病毒患者，应将阿托伐他汀的治疗范围限制为20 mg，并进行适当的临床评估以确保最低剂量使用阿托伐他汀的必需品。在服用HIV蛋白酶抑制剂奈非那韦或丙型肝炎蛋白酶抑制剂boceprevir的患者中，将阿托伐他汀的治疗范围限制为40 mg，并进行适当的临床评估，以确保使用最低剂量的阿托伐他汀[请参阅警告和注意事项（5.1） ，药物互动（7.13） ] 。

小儿患者（10-17岁）的杂合子家族性高胆固醇血症：阿托伐他汀的推荐起始剂量为10毫克/天；推荐的最大剂量为20毫克/天（此患者人群中尚未研究大于20毫克的剂量）。剂量应根据推荐的治疗目标进行个性化设置（请参阅《现行NCEP儿科指南1 》（参考文献（15） ，临床药理学（12）以及适应症和用法（1.4） ） 。应每4周进行一次调整或者更多。

剂型和优势

Caduet片剂可按以下强度组合配制用于口服：

阿托伐他汀与2.5 mg和5 mg氨氯地平的组合为薄膜包衣白色，阿托伐他汀与10 mg氨氯地平的组合为薄膜包衣蓝色。

禁忌症

活动性肝病

患有活动性肝病的患者禁用阿托伐他汀，其中可能包括无法解释的持续性肝转氨酶水平升高[见警告和注意事项5.2和临床药理学12.3 ] 。

怀孕

阿托伐他汀在孕妇或可能怀孕的妇女中禁用。给孕妇服用阿托伐他汀可能会造成胎儿伤害。在正常怀孕期间，血清胆固醇和甘油三酸酯会增加，胆固醇或胆固醇衍生物对胎儿的发育至关重要。动脉粥样硬化是一个慢性过程，怀孕期间停用降脂药对长期治疗原发性高胆固醇血症的结果影响不大。

妊娠期间对阿托伐他汀的使用尚无充分且对照良好的研究；但是，在极少数的报道中，宫腔内接触他汀类药物后观察到先天性异常。在大鼠和兔子的动物繁殖研究中，阿托伐他汀没有显示出致畸性的证据。仅当此类患者极不可能受孕并且已被告知潜在危害时，才应将Caduet用于育龄妇女。如果患者在服药期间怀孕，则应立即中止治疗，并告知患者对胎儿的潜在危害[见特定人群（8.1） ] 。

护理母亲

尚不知道阿托伐他汀或氨氯地平是否被排泄到人乳中。但是，另一种他汀类药物确实会进入母乳。由于他汀类药物在哺乳期婴儿中可能会产生严重的不良反应，因此服用卡杜叶的妇女不应母乳喂养婴儿[见特定人群（8.3） ] 。

警告和注意事项

肌病和横纹肌溶解

阿托伐他汀和该类其他药物已报道了罕见的继发于肌红蛋白尿的横纹肌溶解伴急性肾功能衰竭。肾功能不全的病史可能是横纹肌溶解发展的危险因素。这类患者值得密切监测骨骼肌的影响。

与其他他汀类药物一样，阿托伐他汀偶尔也会引起肌病，肌痛定义为肌肉酸痛或肌无力，并伴有肌酸磷酸激酶（CPK）值增加>正常上限[ULN]的10倍。较高剂量的阿托伐他汀与某些药物（例如环孢霉素和强CYP3A4抑制剂（例如，克拉霉素，伊曲康唑和HIV蛋白酶抑制剂））同时使用会增加肌病/横纹肌溶解的风险。

很少有关于免疫介导的坏死性肌病（IMNM）的报道，这种疾病与他汀类药物的使用有关。 IMNM的特点是：尽管他汀类药物治疗中断，但近端肌肉无力和血清肌酸激酶升高。肌肉活检显示坏死性肌病，无明显炎症；免疫抑制剂的改善。

任何患有弥漫性肌痛，肌肉压痛或无力或CPK明显升高的患者都应考虑肌病。建议患者及时报告无法解释的肌肉疼痛，压痛或无力，特别是如果伴有不适或发烧，或者在停用Caduet后仍然出现肌肉体征和症状时。如果CPK水平明显升高或诊断或怀疑肌病，则应停止Caduet治疗。

同时服用环孢素，纤维酸衍生物，红霉素，克拉霉素，丙型肝炎蛋白酶抑制剂特拉普韦，HIV蛋白酶抑制剂组合（包括沙奎那韦加利托那韦，洛匹那韦加利托那韦，替普那韦加利托那韦），他汀类药物治疗期间发生肌病的风险增加。 darunavir加上ritonavir，fosamprenavir和fosamprenavir加上ritonavir，烟酸或唑类抗真菌药。正在考虑与Caduet和纤维酸衍生物，红霉素，克拉霉素，沙奎那韦加利托那韦，洛匹那韦加利托那韦，达鲁那韦加利托那韦，复方普那那韦或复方普那那韦加利托那韦的组合疗法联合治疗的医师应仔细权衡抗真菌药或脂质-莫多酸潜在的益处和风险，并应仔细监测患者的肌肉疼痛，压痛或无力的任何体征或症状，尤其是在治疗的最初几个月以及任一药物的向上剂量滴定期间。与上述药物同时服用时，应考虑降低阿托伐他汀的起始和维持剂量[见药物相互作用（7.13） ] 。在这种情况下可以考虑定期进行肌酸磷酸激酶（CPK）测定，但不能保证这种监测将防止严重肌病的发生。

表2总结了有关相互作用剂的处方建议[另见剂量和用法（2） ，药物相互作用（7.13） ，临床药理学（12.3） ] 。

阿托伐他汀与秋水仙碱并用的肌病病例，包括横纹肌溶解症，已有报道，在处方阿托伐他汀和秋水仙碱时应谨慎[见药物相互作用（7.23） ]。

对患有肌病或提示易患横纹肌溶解继发性肾功能衰竭的危险因素的急性，严重病情的患者进行停药或停药（例如，严重的急性感染，低血压，大手术，创伤，严重的代谢，内分泌，和电解质紊乱；以及无法控制的癫痫发作）。

肝功能障碍

他汀类药物（如阿托伐他汀）和其他一些降脂疗法与肝功能的生化异常有关。在临床试验中，接受阿托伐他汀治疗的患者中有0.7％的患者出现血清转氨酶持续升高（≥2次或两次以上正常[ULN]上限的3倍）。 10、20、40和80 mg的这些异常发生率分别为0.2％，0.2％，0.6％和2.3％。

一位接受阿托伐他汀临床试验的患者出现了黄疸。其他患者肝功能检查（LFT）的增加与黄疸或其他临床体征或症状无关。减少剂量，药物中断或停药后，转氨酶水平恢复到或接近治疗前水平，而没有后遗症。 30例持续LFT升高的患者中有18例继续接受减少剂量的阿托伐他汀治疗。

建议在开始用阿托伐他汀治疗之前应先进行肝酶检查，并按临床指示重复进行。很少有上市后报道服用他汀类药物（包括阿托伐他汀）的患者致命和非致命性肝功能衰竭。如果在用Caduet治疗期间出现严重的肝损伤并出现临床症状和/或高胆红素血症或黄疸，请立即中断治疗。如果找不到其他病因，请不要重新启动Caduet。

活动性肝病或无法解释的持续转氨酶升高是使用Caduet的禁忌症[见禁忌症（4.1） ] 。

心绞痛和心肌梗塞增加

开始或增加氨氯地平的剂量后，尤其是患有严重阻塞性冠状动脉疾病的患者，会出现恶化的心绞痛和急性心肌梗塞。

低血压

使用氨氯地平可能会导致症状性低血压，特别是在患有严重主动脉瓣狭窄的患者中。由于作用逐渐开始，急性低血压不太可能发生。

内分泌功能

据报道，包括阿托伐他汀在内的HMG-CoA还原酶抑制剂可增加HbA1c和空腹血糖水平。

他汀类药物会干扰胆固醇的合成，理论上可能会抑制肾上腺和/或性腺类固醇的生成。临床研究表明，阿托伐他汀不会降低基础血浆皮质醇浓度或损害肾上腺储备。他汀类药物对男性生育能力的影响尚未在足够数量的患者中进行研究。绝经前妇女对垂体-性腺轴的影响（如果有的话）是未知的。避免将他汀类药物与可能会降低内源性类固醇激素（例如酮康唑，螺内酯和西咪替丁）的水平或活性的药物一起使用。

中枢神经系统毒性

在以阿托伐他汀治疗120毫克/千克/天的3个月的雌狗中发现脑出血。在另一只雌性狗中观察到脑出血和视神经空泡，这种狗在不断增加剂量至280 mg / kg /天的11周后处于垂死状态。 120 mg / kg的剂量导致人体最大暴露量为80 mg /天，全身暴露量约为人体血浆曲线下面积的16倍（AUC，0-24小时）。在一项为期2年的研究中，在2只雄性狗中每只中都观察到单次强直性惊厥（一只以10 mg / kg /天的剂量治疗，一只以120 mg / kg /天的剂量治疗）。在长达2年的慢性治疗（最高剂量为400 mg / kg /天）或大鼠（最高剂量为100 mg / kg /天）中，未观察到CNS病变。根据建议的最大人类剂量80毫克/天，这些剂量是人AUC（0-24）的6至11倍（小鼠）和8至16倍（大鼠）。

在用其他他汀类药物治疗的狗中，观察到CNS血管病变，其特征是血管周出血，水肿和血管周间隙的单核细胞浸润。此类化学上相似的药物以剂量依赖性方式在临床正常的狗中产生视神经变性（视网膜色素纤维的华勒变性），其剂量产生的血浆药物水平比服用最高药物的人的平均药物水平高约30倍推荐剂量。

出血性中风

在通过积极降低胆固醇水平预防中风的事后分析（SPARCL）研究中，对4,731名无CHD且在过去6个月内患有中风或TIA的受试者给予了阿托伐他汀80 mg与安慰剂的比较与安慰剂相比，阿托伐他汀80 mg组有出血性中风（55，2.3％阿托伐他汀vs. 33，1.4％安慰剂； HR：1.68，95％CI：1.09，2.59； p = 0.0168）。在各治疗组之间，致命性出血性中风的发生率相似（阿托伐他汀组和安慰剂组分别为17比18）。阿托伐他汀组（38，1.6％）的非致命性出血性中风的发生率高于安慰剂组（16，0.7％）。阿托伐他汀组的一些基线特征，包括入院时的出血性和腔隙性中风，与出血性中风的发生率较高相关[见不良反应（6.1） ] 。

不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下严重不良反应：
横纹肌溶解症和肌病[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
肝酶异常[见警告和注意事项（5.2） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

卡杜埃

在针对共病性高血压和血脂异常的双盲安慰剂对照研究中，对1,092名患者进行了Caduet（苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀钙）的安全性评估。通常，使用Caduet的治疗耐受性良好。在大多数情况下，不良反应的严重程度为轻度或中度。在使用Caduet进行的临床试验中，未观察到该组合特有的不良反应。不良反应的性质，严重程度和频率与先前使用氨氯地平和阿托伐他汀报道的反应相似。

以下信息基于氨氯地平和阿托伐他汀的临床经验。

氨氯地平

在美国和国外的临床试验中，氨氯地平已在11,000多名患者中进行了安全性评估。通常，氨氯地平的治疗耐受性最高，每日剂量最高为10 mg。氨氯地平治疗期间报告的大多数不良反应为轻度或中度。在直接比较剂量达10 mg的氨氯地平（N = 1,730）与安慰剂（N = 1,250）的对照临床试验中，仅约1.5％的患者因不良反应而需要停用氨氯地平，与安慰剂无显着差异（约1％）。与安慰剂相比，最常见的副作用是头晕和浮肿。剂量相关的副作用发生率（％）如下：

在安慰剂对照的临床试验中，其他不良反应与剂量没有明显关系，但据报道其发生率大于1.0％，这些不良反应包括：

女性比男性更常见水肿，潮红，心和嗜睡。

在对照临床试验中或在因果关系不确定的公开试验或市场经验条件下，接受氨氯地平治疗的患者中<1％但> 0.1％发生以下事件；它们被列出来提醒医生可能的关系：

心血管：心律失常（包括室性心动过速和心房颤动），心动过缓，胸痛，周围性缺血，晕厥，心动过速，血管炎。

中枢和周围神经系统：感觉不足，周围神经病变，感觉异常，震颤，眩晕。

胃肠道：厌食，便秘，吞咽困难，腹泻，肠胃气胀，胰腺炎，呕吐，牙龈增生。

一般：过敏反应，乏力， 1背痛，潮红，不适，疼痛，僵硬，体重增加，体重减轻。

肌肉骨骼系统：关节痛，关节病，肌肉痉挛， 1肌痛。

精神病：性功能障碍（男性1和女性），失眠，神经质，抑郁，梦境异常，焦虑，人格解体。

呼吸系统：呼吸困难， 1鼻epi。

皮肤和附属物：血管性水肿，多形性红斑，瘙痒， 1皮疹， 1皮疹红斑，斑丘疹。

特殊感觉：视力异常，结膜炎，复视，眼痛，耳鸣。

泌尿系统：排尿频率，排尿障碍，夜尿症。

自主神经系统：口干，出汗增多。

代谢和营养：高血糖，口渴。

造血：白细胞减少症，紫癜，血小板减少症。

氨氯地平疗法与常规实验室检查的临床重大变化无关。血清钾，血清葡萄糖，总甘油三酸酯，总胆固醇，高密度脂蛋白胆固醇，尿酸，血尿素氮或肌酐均无临床相关变化。

1个

在安慰剂对照试验中，这些事件的发生率不到1％，但在所有多剂量研究中，这些副作用的发生率在1％至2％之间。

阿托伐他汀

在阿托伐他汀安慰剂对照的临床试验数据库中，有16,066名患者（8,755阿托伐他汀vs. 7,311安慰剂；年龄10-93岁，女性39％，白种人91％，黑人3％，亚裔2％，其他4％）疗程为53周，由于不良反应，无论因果关系如何，终止使用阿托伐他汀的患者占9.7％，使用安慰剂的患者占9.5％。用阿托伐他汀治疗的患者中导致停药且发生率高于安慰剂的五个最常见的不良反应是：肌痛（0.7％），腹泻（0.5％），恶心（0.4％），丙氨酸转氨酶升高（0.4％ ），肝酶增加（0.4％）。

在安慰剂对照试验（n = 8,755）中，使用阿托伐他汀治疗的患者中，最常见的不良反应（发生率≥2％，且高于安慰剂）为：鼻咽炎（8.3％），关节痛（6.9％），腹泻（6.8％），四肢疼痛（6.0％）和尿路感染（5.7％）。

表3汇总了十七项安慰剂对照试验中，接受阿托伐他汀治疗的患者（n = 8,755）中临床不良反应的发生率（无论是否因果关系）≥2％，且发生率高于安慰剂。

安慰剂对照研究中报告的其他不良反应包括：

身体整体：不适，发烧；消化系统：腹部不适，发泄，肠胃气胀，肝炎，胆汁淤积；肌肉骨骼系统：肌肉骨骼疼痛，肌肉疲劳，颈部疼痛，关节肿胀；代谢和营养系统：转氨酶升高，肝功能检查异常，血碱性磷酸酶升高，肌酸磷酸激酶升高，高血糖；神经系统：梦night；呼吸系统：鼻st；皮肤和附件：荨麻疹；特殊感觉：视力模糊，耳鸣；泌尿生殖系统：尿液白细胞阳性。

对待新目标研究（TNT）

在TNT中[参见临床研究（14.6） ]，涉及10,001名受试者（使用阿托伐他汀10 mg治疗）具有临床上明显的冠心病，其年龄范围为29-78岁，女性为19％；白种人为94.1％，黑人为2.9％，亚裔为1.0％，其他为2.0％。每天（n = 5,006）或阿托伐他汀80毫克每天（n = 4,995），严重的不良反应和停药是因为不良反应随剂量的增加而增加。 62例（1.3％）阿托伐他汀80 mg患者和9例（0.2％）阿托伐他汀10 mg患者持续转氨酶升高（在4至10天内两次≥3×ULN）。 CK（≥10×ULN）升高总体较低，但高剂量阿托伐他汀治疗组（13，0.3％）高于低剂量阿托伐他汀组（6，0.1％）。

通过积极降低胆固醇水平预防中风（SPARCL）

在SPARCL中涉及4,731名受试者（年龄范围为21-92岁，女性40％；白种人93.3％，黑人3.0％，亚裔0.6％，其他3.1％），但无临床上明显的冠心病，但患有卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）过去6个月接受阿托伐他汀80 mg（n = 2,365）或安慰剂（n = 2,366）治疗，中位随访时间为4.9年，持续肝转氨酶升高的发生率较高（≥3×ULN在4-10内两次）阿托伐他汀组（0.9％）与安慰剂（0.1％）相比）。 CK升高（> 10×ULN）很少，但阿托伐他汀组（0.1％）高于安慰剂（0.0％）。阿托伐他汀组有144名受试者（6.1％）和安慰剂组有89名受试者（3.8％）报告为糖尿病不良反应[见警告和注意事项（5.8）] 。

在事后分析中，阿托伐他汀80 mg减少缺血性中风的发生率（218/2365，9.2％vs. 274/2366，11.6％）并增加出血性中风的发生率（55/2365，2.3％vs. 33 / 2366，占1.4％）。两组之间致命性出血性中风的发生率相似（17阿托伐他汀与18安慰剂）。与安慰剂组（16个非致命性出血性中风）相比，阿托伐他汀组（38个非致命性出血性中风）的非致命性出血性中风的发生率明显更高。患有出血性中风的受试者似乎出血性中风的风险增加[7（16％）阿托伐他汀与2（4％）安慰剂]。

治疗组之间的全因死亡率没有显着差异：阿托伐他汀80 mg /天组为216（9.1％），而安慰剂组为211（8.9％）。阿托伐他汀80 mg组（3.3％）发生心血管死亡的受试者比例在数值上小于安慰剂组（4.1％）。阿托伐他汀80 mg组（5.0％）的非心血管死亡受试者比例在数值上大于安慰剂组（4.0％）。

儿科：在一项针对男孩和月经初潮女孩的26周对照研究中（n = 140，女性为31％；白种人为92％，黑人为1.6％，亚洲人为1.6％，其他人为4.8％），阿托伐他汀的安全性和耐受性为10至20每日1 mg通常与安慰剂相似[参见临床研究（14.11）和在特定人群中的使用（8.4） ] 。

上市后经验

在氨氯地平和阿托伐他汀的批准后，已经确认了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

氨氯地平

在因果关系不确定的情况下，很少有以下上市后事件的报道：男性乳房发育。在上市后的经验中，据报道与氨氯地平的使用有关，黄疸和肝酶升高（多数与胆汁淤积或肝炎一致），在某些情况下严重到需要住院治疗。

氨氯地平已被安全地用于患有慢性阻塞性肺疾病，代偿性充血性心力衰竭，冠状动脉疾病，周围血管疾病，糖尿病和血脂异常的患者。

阿托伐他汀

自上市以来，未列出与阿托伐他汀疗法相关的不良反应，无论是否进行因果评估，这些不良反应包括以下几种：过敏反应，血管神经性水肿，大疱疹（包括多形红斑，史蒂文斯-约翰逊综合征和中毒性表皮坏死），横纹肌溶解症，疲劳，腱断裂，致命和非致命性肝功能衰竭，头晕，抑郁，周围神经病和胰腺炎。

There have been rare reports of immune-mediated necrotizing myopathy associated with statin use[see Warnings and Precautions (5.1) ].

There have been rare postmarketing reports of cognitive impairment (eg, memory loss, forgetfulness, amnesia, memory impairment, confusion) associated with statin use. These cognitive issues have been reported for all statins. The reports are generally nonserious, and reversible upon statin discontinuation, with variable times to symptom onset (1 day to years) and symptom resolution (median of 3 weeks).

药物相互作用

Data from a drug-drug interaction study involving 10 mg of amlodipine and 80 mg of atorvastatin in healthy subjects indicate that the pharmacokinetics of amlodipine are not altered when the drugs are co-administered. The effect of amlodipine on the pharmacokinetics of atorvastatin showed no effect on the Cmax: 91% (90% confidence interval: 80 to 103%), but the AUC of atorvastatin increased by 18% (90% confidence interval: 109 to 127%) in the presence of amlodipine, which is not clinically meaningful.

No drug interaction studies have been conducted with Caduet and other drugs, although studies have been conducted in the individual amlodipine and atorvastatin components, as described below:

Amlodipine

In Vitro Data

In vitro data in human plasma indicate that amlodipine has no effect on the protein binding of drugs tested (digoxin, phenytoin, warfarin, and indomethacin).

西咪替丁

Co-administration of amlodipine with cimetidine did not alter the pharmacokinetics of amlodipine.

葡萄柚汁

Co-administration of 240 mL of grapefruit juice with a single oral dose of amlodipine 10 mg in 20 healthy volunteers had no significant effect on the pharmacokinetics of amlodipine.

Magnesium and Aluminum Hydroxide Antacid

Co-administration of a magnesium and aluminum hydroxide antacid with a single dose of amlodipine had no significant effect on the pharmacokinetics of amlodipine.

Sildenafil

A single 100 mg dose of sildenafil in subjects with essential hypertension had no effect on the pharmacokinetic parameters of amlodipine. When amlodipine and sildenafil were used in combination, each agent independently exerted its own blood pressure lowering effect.

阿托伐他汀

Co-administration of multiple 10 mg doses of amlodipine with 80 mg of atorvastatin resulted in no significant change in the steady-state pharmacokinetic parameters of atorvastatin.

地高辛

Co-administration of amlodipine with digoxin did not change serum digoxin levels or digoxin renal clearance in normal volunteers.

Ethanol (alcohol)

Single and multiple 10 mg doses of amlodipine had no significant effect on the pharmacokinetics of ethanol.

华法林

Co-administration of amlodipine with warfarin did not change the warfarin prothrombin response time.

CYP3A4抑制剂

Co-administration of a 180 mg daily dose of diltiazem with 5 mg amlodipine in elderly hypertensive patients resulted in a 60% increase in amlodipine systemic exposure. Erythromycin co-administration in healthy volunteers did not significantly change amlodipine systemic exposure. However, strong inhibitors of CYP3A4 (eg, ketoconazole, itraconazole, ritonavir) may increase the plasma concentrations of amlodipine to a greater extent. Monitor for symptoms of hypotension and edema when amlodipine is co-administered with CYP3A4 inhibitors.

CYP3A4 Inducers

No information is available on the quantitative effects of CYP3A4 inducers on amlodipine. Blood pressure should be closely monitored when amlodipine is co-administered with CYP3A4 inducers.

环孢菌素

A prospective study in renal transplant patients (N=11) showed on an average of 40% increase in trough cyclosporine levels when concomitantly treated with amlodipine.

药物/实验室测试的相互作用

None known.

Atorvastatin

The risk of myopathy during treatment with statins is increased with concurrent administration of fibric acid derivatives, lipid-modifying doses of niacin, cyclosporine, or strong CYP3A4 inhibitors (eg, clarithromycin, HIV protease inhibitors, and itraconazole) [see Warnings and Precautions (5.1) and Clinical Pharmacology (12.3) ] .

Strong Inhibitors of CYP3A4

Atorvastatin is metabolized by CYP3A4. Concomitant administration of atorvastatin with strong inhibitors of CYP3A4 can lead to increases in plasma concentrations of atorvastatin. The extent of interaction and potentiation of effects depend on the variability of effect on CYP3A4.

Clarithromycin: Atorvastatin AUC was significantly increased with concomitant administration of atorvastatin 80 mg with clarithromycin (500 mg twice daily) compared to that of atorvastatin alone [see Clinical Pharmacology (12.3) ] . Therefore, in patients taking clarithromycin, avoid atorvastatin doses >20 mg [see Warnings and Precautions, Skeletal Muscle (5.1) and Dosage and Administration (2) ] .

Combination of Protease Inhibitors: Atorvastatin AUC was significantly increased with concomitant administration of atorvastatin with several combinations of HIV protease inhibitors, as well as with the hepatitis C protease inhibitor telaprevir, compared to that of atorvastatin alone [see Clinical Pharmacology (12.3) ] . Therefore, in patients taking the HIV protease inhibitor tipranavir plus ritonavir, or the hepatitis C protease inhibitor telaprevir, concomitant use of atorvastatin should be avoided. In patients taking the HIV protease inhibitor lopinavir plus ritonavir, caution should be used when prescribing atorvastatin and the lowest dose necessary should be used. In patients taking the HIV protease inhibitors saquinavir plus ritonavir, darunavir plus ritonavir, fosamprenavir, or fosamprenavir plus ritonavir, the dose of atorvastatin should not exceed 20 mg [see Warnings and Precautions (5.1) and Dosage and Administration (2) ] . In patients taking the HIV protease inhibitor nelfinavir or the hepatitis C protease inhibitor boceprevir, the dose of atorvastatin should not exceed 40 mg and close clinical monitoring is recommended.

Itraconazole : Atorvastatin AUC was significantly increased with concomitant administration of atorvastatin 40 mg and itraconazole 200 mg [see Clinical Pharmacology (12.3) ] . Therefore, in patients taking itraconazole, avoid atorvastatin doses >20 mg [see Warnings and Precautions (5.1) and Dosage and Administration (2) ] .

葡萄柚汁

Contains one or more components that inhibit CYP3A4 and can increase plasma concentrations of atorvastatin, especially with excessive grapefruit juice consumption (>1.2 liters per day).

环孢菌素

Atorvastatin and atorvastatin-metabolites are substrates of the OATP1B1 transporter. Inhibitors of the OATP1B1 (eg, cyclosporine) can increase the bioavailability of atorvastatin. Atorvastatin AUC was significantly increased with concomitant administration of atorvastatin 10 mg and cyclosporine 5.2 mg/kg/day compared to that of atorvastatin alone [see Clinical Pharmacology (12.3) ] . The co-administration of atorvastatin with cyclosporine should be avoided [see Warnings and Precautions (5.1) ] .

Gemfibrozil

Because of an increased risk of myopathy/rhabdomyolysis when HMG-CoA reductase inhibitors are co-administered with gemfibrozil, avoid concomitant administration of atorvastatin with gemfibrozil [see Warnings and Precautions (5.1) ].

Other Fibrates

The risk of myopathy during treatment with HMG-CoA reductase inhibitors is increased with concurrent administration of other fibrates. [see Warnings and Precautions (5.1) ].

Niacin

The risk of skeletal muscle effects may be enhanced when atorvastatin is used in combination with niacin; consider a reduction in atorvastatin dosage in this setting [see Warnings and Precautions (5.1) ].

Rifampin or other Inducers of CYP3A4

Concomitant administration of atorvastatin with inducers of CYP3A4 (eg, efavirenz, rifampin) can lead to variable reductions in plasma concentrations of atorvastatin. Because of the dual interaction mechanism of rifampin, simultaneous co-administration of atorvastatin with rifampin is recommended, as delayed administration of atorvastatin after administration of rifampin has been associated with a significant reduction in atorvastatin plasma concentrations.

地高辛

When multiple doses of atorvastatin and digoxin were co-administered, steady-state plasma digoxin concentrations increased by approximately 20%. Monitor digoxin levels.

Oral Contraceptives

Co-administration of atorvastatin and an oral contraceptive increased AUC values for norethindrone and ethinyl estradiol) [see Clinical Pharmacology (12.3) ] . Consider these increases when selecting an oral contraceptive for a woman taking Caduet.

华法林

Atorvastatin had no clinically significant effect on prothrombin time when administered to patients receiving chronic warfarin treatment.

Colchicine

Cases of myopathy, including rhabdomyolysis, have been reported with atorvastatin co-administered with colchicine.

在特定人群中的使用

怀孕

Pregnancy Category X [see Contraindications (4.2) ]

Atorvastatin is contraindicated in women who are pregnant or may become pregnant. Atorvastatin may cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Caduet should be administered to women of child bearing potential only when such patients are highly unlikely to conceive and have been informed of the potential hazards. If the woman becomes pregnant while taking Caduet, it should be discontinued immediately and the patient advised again as to the potential hazards to the fetus, and the lack of known clinical benefit with continued use during pregnancy.

Serum cholesterol and triglycerides increase during normal pregnancy, and cholesterol products are essential for fetal development. Atherosclerosis is a chronic process, and discontinuation of lipid-lowering drugs during pregnancy should have little impact on long-term outcomes of primary hypercholesterolemia therapy.

Amlodipine

没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。 Amlodipine should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the risk to the fetus.

No evidence of teratogenicity or other embryo/fetal toxicity was found when pregnant rats and rabbits were treated orally with amlodipine maleate at doses up to 10 mg amlodipine/kg/day (respectively, 8 times 3 and 23 times 3 the maximum recommended human dose of 10 mg on a mg/m 2 basis) during their respective periods of major organogenesis. However, litter size was significantly decreased (by about 50%) and the number of intrauterine deaths was significantly increased (about 5-fold) in rats receiving amlodipine maleate at a dose equivalent to 10 mg amlodipine/kg/day for 14 days before mating and throughout mating and gestation. Amlodipine maleate has been shown to prolong both the gestation period and the duration of labor in rats at this dose.

3 Based on patient weight of 50 kg.

Atorvastatin

There are no adequate and well-controlled studies of atorvastatin use during pregnancy. There have been rare reports of congenital anomalies following intrauterine exposure to statins. In a review of about 100 prospectively followed pregnancies in women exposed to other statins, the incidences of congenital anomalies, spontaneous abortions, and fetal deaths/stillbirths did not exceed the rate expected in the general population. However, this study was only able to exclude a three to four-fold increased risk of congenital anomalies over background incidence. In 89% of these cases, drug treatment started before pregnancy and stopped during the first trimester when pregnancy was identified.

Atorvastatin crosses the rat placenta and reaches a level in fetal liver equivalent to that of maternal plasma. Atorvastatin was not teratogenic in rats at doses up to 300 mg/kg/day or in rabbits at doses up to 100 mg/kg/day. These doses resulted in multiples of about 30 times (rat) or