西酞普兰口服液说明

西酞普兰HBr是一种口服给药的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI），其化学结构与其他SSRI或三环，四环或其他可用的抗抑郁药无关。西酞普兰HBr是一种外消旋双环邻苯二甲酰衍生物，命名为（±）-1-（3-二甲基氨基丙基）-1-（4-氟苯基）-1,3-二氢异苯并呋喃-5-甲腈，具有以下结构式：

分子式为C 20 H 22 BrFN 2 O，分子量为405.35。

西酞普兰HBr以白色至灰白色细粉形式存在。西酞普兰HBr微溶于水，溶于乙醇。

氢溴酸西酞普兰可以口服溶液形式获得。

USP西酞普兰口服溶液中含有的西酞普兰HBr相当于2 mg / mL西酞普兰碱。它还含有以下非活性成分：山梨糖醇，纯净水，丙二醇，对羟基苯甲酸甲酯，薄荷味和对羟基苯甲酸丙酯。

西酞普兰口服液-临床药理学

药效学

推测西酞普兰HBr作为抗抑郁药的作用机制与中枢神经系统（CNS）中血清素能活性的增强有关，这是由于它抑制了CNS神经元对5-羟色胺（5-HT）的再摄取所致。在动物中进行的体外和体内研究表明，西酞普兰是一种高度选择性的血清素再摄取抑制剂（SSRI），对去甲肾上腺素（NE）和多巴胺（DA）神经元再摄取的影响极小。西酞普兰对大鼠的长期（14天）治疗不会诱导抑制5-HT摄取。西酞普兰是一种外消旋混合物（50/50），西酞普兰对5-HT再摄取的抑制作用主要归因于（S）-对映体。

西酞普兰不具有或具有非常低的亲和力对5-HT 1A，5-HT 2A，多巴胺d 1和d 2，α1 - ，α2 -和β肾上腺素能，组胺H 1，γ氨基丁酸（GABA），毒蕈碱性胆碱能和苯二氮卓受体。毒蕈碱，组胺能和肾上腺素能受体的拮抗作用被认为与其他精神药物的多种抗胆碱能，镇静和心血管作用有关。

药代动力学

西酞普兰的单剂量和多剂量药代动力学是线性的，与剂量成比例，剂量范围为10-60 mg / day。西酞普兰的生物转化主要是肝脏，平均终末半衰期约为35小时。每天给药一次，大约一个星期内即可达到稳态血浆浓度。在稳态下，基于半衰期，西酞普兰在血浆中的蓄积程度预计是单剂后观察到的血浆浓度的2.5倍。西酞普兰HBr的片剂和口服溶液剂型具有生物等效性。

吸收与分布

单次口服40 mg西酞普兰后，约4小时血药浓度达到峰值。西酞普兰的绝对生物利用度相对于静脉内剂量约为80％，吸收不受食物的影响。西酞普兰的分布量约为12 L / kg，西酞普兰（CT），去甲基西酞普兰（DCT）和双二甲基西酞普兰（DDCT）与人血浆蛋白的结合率约为80％。

代谢与消除

静脉注射西酞普兰后，尿中回收的药物西酞普兰和DCT分别约为10％和5％。西酞普兰的全身清除率为330 mL / min，其中约20％是由于肾脏清除所致。

西酞普兰被代谢为去甲基西酞普兰（DCT），双二甲基西酞普兰（DDCT），西酞普兰-N-氧化物和脱氨基的丙酸衍生物。在人类中，不变的西酞普兰是血浆中的主要化合物。在稳态下，血浆中西酞普兰代谢产物DCT和DDCT的浓度分别约为母体药物的一半和十分之一。体外研究表明，西酞普兰在抑制5-羟色胺再摄取方面的功效至少是其代谢物的8倍，这表明所评估的代谢物不太可能显着促进西酞普兰的抗抑郁作用。

使用人肝微粒体的体外研究表明，CYP3A4和CYP2C19是参与西酞普兰N-去甲基化的主要同工酶。

人口亚组

年龄-在两项正常志愿者研究中，将≥60岁受试者的西酞普兰药代动力学与年轻受试者进行了比较。在单剂量研究中，西酞普兰AUC和半衰期在60岁以上的受试者中分别增加了30％和50％，而在多剂量研究中，西酞普兰AUC和半衰期分别增加了23％和30％。由于存在QT延长的风险，对于60岁以上的患者，建议的最大推荐剂量为20 mg / day（请参阅“警告和用法用量” ）。

性别-在三项药代动力学研究中（总计N = 32），女性的西酞普兰AUC是男性的1-2倍。在其他五项药代动力学研究中未观察到这种差异（总N = 114）。在临床研究中，男性（N = 237）和女性（N = 388）的稳态血清西酞普兰水平没有差异。 DCT和DDCT的药代动力学没有性别差异。建议不要根据性别调整剂量。

肝功能降低-与正常受试者相比，肝功能降低的患者西酞普兰的口服清除率降低了37％，半衰期延长了一倍。由于存在QT延长的风险，肝功能不全患者的最大推荐剂量为20 mg / day（请参阅“警告和用法用量” ）。

CYP2C19弱代谢者–在CYP2C19弱代谢者中，西酞普兰稳态C max和AUC分别增加了68％和107％。由于CYP2C19弱代谢者存在QT延长的风险，西酞普兰是CYP2C19弱代谢者的最大推荐剂量（见警告和用法用量）。

CYP2D6弱代谢者-西酞普兰稳态水平在CYP2D6的弱代谢者和广泛代谢者中没有显着差异。

肾功能降低-在轻度至中度肾功能受损的患者中，西酞普兰的口服清除率与正常受试者相比降低了17％。建议不为此类患者调整剂量。没有有关西酞普兰在肾功能严重降低（肌酐清除率<20 mL / min）的患者中药代动力学的信息。

药物相互作用

体外酶抑制数据未显示西酞普兰对CYP3A4、2C9或-2E1有抑制作用，但确实表明它是CYP1A2，-2D6和-2C19的弱抑制剂。西酞普兰对这些酶介导的体内代谢几乎没有抑制作用。然而，用于解决该问题的体内数据是有限的。

CYP3A4和CYP2C19抑制剂：由于CYP3A4和CYP2C19是西酞普兰代谢的主要酶，因此预期CYP3A4的有效抑制剂（例如，酮康唑，伊曲康唑和大环内酯类抗生素）和CYP2C19的有效抑制剂（例如，降低西酞普兰的清除率。然而，西酞普兰与强效CYP3A4抑制剂酮康唑的共同给药对西酞普兰的药代动力学没有明显影响。西酞普兰20 mg / day是服用西咪替丁或另一种CYP2C19抑制剂的患者的最大推荐剂量，因为存在QT延长的风险（请参阅警告和用法用量）。

CYP2D6抑制剂：根据CYP2D6弱代谢者的研究结果，与西酞普兰合用抑制CYP2D6的药物不太可能对西酞普兰代谢产生临床显着影响。

临床疗效试验

在两项符合DSM-III或DSM-III-R重度抑郁症标准的成年门诊患者（年龄18-66岁）中，西酞普兰治疗抑郁症的功效已在两项安慰剂对照研究（持续4至6周）中确立。研究1，为期6周的试验，其中患者接受固定剂量的西酞普兰10、20、40和60 mg /天，通过汉密尔顿抑郁量表测量，西酞普兰40和60 mg /天的剂量是有效的（HAMD）总分，HAMD抑郁情绪项目（项目1），蒙哥马利·阿斯伯格抑郁量表和临床总体印象（CGI）严重程度表。这项研究显示10和20 mg /天的剂量没有明显的作用，60 mg /天的剂量没有比40 mg /天的剂量更有效。在研究2中，一项针对抑郁症患者的4周安慰剂对照试验，其中85％符合忧郁症标准，初始剂量为20 mg /天，然后滴定至最大耐受剂量或最大剂量80 mg /天。西酞普兰治疗的患者在HAMD总分，HAMD第1项和CGI严重度评分方面显示出明显优于安慰剂患者。在另外三项安慰剂对照抑郁试验中，接受西酞普兰的患者与接受安慰剂的患者在治疗反应上的差异无统计学意义，这可能是由于自发反应率高，样本量较小，或者在一项研究中低剂量。

在两项长期研究中，在最初的6或8周急性治疗中对西酞普兰有反应的抑郁症患者（一项研究中固定剂量为20或40 mg /天，第二项研究中灵活剂量为20-60 mg /天研究）被随机分配为继续使用西酞普兰或安慰剂。在两项研究中，与接受安慰剂的患者相比，接受西酞普兰持续治疗的患者在随后的6个月内复发率均显着降低。在固定剂量研究中，每天接受20或40 mg西酞普兰的患者抑郁症复发率下降情况相似。

根据这些患者的特征对治疗结果与年龄，性别和种族之间的关系进行的分析并未显示出任何不同的反应性。

临床试验结果比较

在所有抗抑郁药的临床开发中已经看到了高度可变的结果。此外，在没有在同一对照临床试验中研究药物的情况下，评估不同抗抑郁药产品有效性的研究结果之间的比较固有地是不可靠的。由于试验的条件（例如，患者样品，研究者，所用和比较的治疗剂量，结局指标等）在各个试验中有所不同，因此实际上不可能将药物效果的差异与由于混淆之一引起的差异区分开来刚才列举的因素。

西酞普兰口服液的适应症和用法

西酞普兰口服液（USP）用于治疗抑郁症。

西酞普兰口服液（USP）在抑郁症治疗中的疗效建立于4-6周的门诊对照试验中，其门诊诊断与最重度抑郁症的DSM-III和DSM-III-R类别最接近（请参阅临床药理学） ）。

重度抑郁发作（DSM-IV）表示明显且相对持续的抑郁或烦躁情绪（通常每天至少持续2周），通常会干扰日常功能，并且包括以下九种症状中的至少五种：情绪低落，对日常活动失去兴趣，体重和/或食欲明显改变，失眠或失眠，精神运动性躁动或发育迟缓，疲倦，内，感或毫无价值感，思维减慢或注意力不集中，自杀企图或自杀意念。西酞普兰口服液（USP）对住院抑郁症患者的抗抑郁作用尚未得到充分研究。

两项安慰剂对照试验证明了西酞普兰口服液（USP）在6至8周的急性治疗后可维持长达24周的抗抑郁反应（见临床药理学）。但是，选择长时间使用氢溴酸西酞普兰的医生应定期重新评估该药物对个别患者的长期实用性。

禁忌症

由于5-羟色胺综合征的风险增加，因此禁止使用西酞普兰治疗精神疾病或在停用西酞普兰治疗后14天内使用MAOI。禁忌在停止用于治疗精神疾病的MAOI的14天内使用西酞普兰（请参阅警告和用法用量）。

也禁止在接受MAOI（如利奈唑胺或静脉注射亚甲蓝）治疗的患者中开始西酞普兰，因为这会增加血清素综合征的风险（请参阅“警告和剂量及用法” ）。

禁忌在服用匹莫齐特的患者中同时使用（请参阅注意事项）。

USP西酞普兰口服液禁用于对Citalopram或USP西酞普兰口服液中任何非活性成分过敏的患者。

警告事项

警告-临床恶化和自杀风险

临床恶化和自杀风险

无论是成人还是儿童，无论是成人还是小儿，患有严重抑郁症（MDD）的患者都可能经历抑郁症的恶化和/或自杀意念和行为（自杀性）的出现或行为的异常变化，无论是否服用抗抑郁药，风险可能会持续到出现重大缓解。自杀是患抑郁症和某些其他精神疾病的已知风险，而这些疾病本身就是自杀的最强预测因子。但是，长期以来人们一直担心，抗抑郁药可能在治疗的早期阶段在某些患者中引起抑郁症的恶化和自杀倾向的出现。

对抗抑郁药（SSRIs和其他药物）的短期安慰剂对照试验的汇总分析表明，这些药物会增加患有严重抑郁症的儿童，青少年和年轻人（18-24岁）的自杀思维和行为（自杀）的风险。疾病（MDD）和其他精神疾病。短期研究并未显示与安慰剂相比，超过24岁的成年人服用抗抑郁药自杀的风险增加。与安慰剂相比，在65岁及以上的成年人中抗抑郁药的含量有所降低。

对患有MDD，强迫症（OCD）或其他精神疾病的儿童和青少年进行的安慰剂对照试验的汇总分析，包括针对4400例患者的9种抗抑郁药的24项短期试验。对患有MDD或其他精神疾病的成人进行的安慰剂对照试验的汇总分析包括对7.7万名患者中的11种抗抑郁药进行的总共295项短期试验（中位持续时间2个月）。药物自杀的风险差异很大，但几乎所有研究的药物，年轻患者的发病率都有增加的趋势。在不同适应症中，自杀的绝对风险存在差异，其中MDD的发生率最高。然而，风险差异（药物与安慰剂）在年龄分层内和跨适应症相对稳定。表1提供了这些风险差异（每1000名接受治疗的自杀性药物安慰剂病例数的差异）。

在任何儿科试验中均未发生自杀。成人试验中有自杀，但数量不足以得出有关自杀药作用的任何结论。

自杀风险是否会扩展到长期使用（即超过数月）尚不清楚。但是，在患有抑郁症的成人中进行的安慰剂对照维持试验的大量证据表明，使用抗抑郁药可以延迟抑郁症的复发。

应适当监测所有接受抗抑郁药治疗的患者的任何适应症，并密切观察其临床恶化，自杀倾向和异常行为变化，尤其是在药物治疗过程的最初几个月中，或在剂量变化时，无论是否增加或减少。

在成年和儿科患者中也有以下症状，焦虑，激动，惊恐发作，失眠，易怒，敌意，攻击性，冲动性，静坐不安（精神运动性躁动不安），躁狂症和躁狂症，也已报告了接受抗抑郁药治疗的重性抑郁症患者。至于其他适应症，包括精神病和非精神病。尽管这种症状的出现与抑郁症的恶化和/或自杀性冲动的出现之间的因果关系尚未建立，但令人担忧的是，此类症状可能是自杀倾向的先兆。

对于抑郁持续恶化或正在出现自杀倾向或可能是抑郁或自杀倾向加剧的症状的患者，应考虑改变治疗方案，包括可能中止用药，尤其是在这些症状严重，突然的情况下发病或不是患者出现症状的一部分。

如果已决定中止治疗，则应尽速使药物逐渐减量，但应认识到突然中止可能与某些症状有关（请参见预防和剂量与管理–西酞普兰口服液治疗中止，USP ，以描述停用西酞普兰的风险）。

应提醒正在接受抗抑郁药治疗严重抑郁症或其他精神病和非精神病患者的家属和照顾者注意需要监测患者出现的躁动，烦躁，行为异常变化以及上述其他症状的情况，以及自杀倾向的出现，并立即向医护人员报告此类症状。这种监测应包括家庭和看护者的日常观察。西酞普兰的处方应以与患者管理良好相一致的最小剂量书写，以减少用药过量的风险。

QT延长和尖尖扭转
西酞普兰引起剂量依赖性QTc延长，这是与Torsade de Pointes（TdP），室性心动过速和猝死有关的ECG异常，所有这些在西酞普兰上市后的报告中均已观察到。

在119名健康受试者的随机，安慰剂和活性（莫西沙星400 mg）控制的交叉试验中评估了个体校正的QTc（QTcNi）区间，逐步进行了多剂量研究。 20 mg和60 mg西酞普兰与安慰剂的最大平均差（95％单侧置信区间的上限）分别为8.5（10.8）和18.5（21.0）毫秒。根据已建立的暴露-反应关系，在40 mg剂量下，C max下安慰剂（95％单侧置信区间的上限）的预测QTcNi变化为12.6（14.3）毫秒。

由于较高的西酞普兰剂量有延长QTc的风险，因此建议不要以40 mg /天以上的剂量给予西酞普兰。

建议先天性长QT综合征，心动过缓，低钾血症或低镁血症，近期急性心肌梗死或无代偿性心力衰竭患者不宜使用西酞普兰。在服用其他延长QTc间隔的药物的患者中也不应使用西酞普兰。此类药物包括1A类（例如奎尼丁，普鲁卡因酰胺）或III类（例如胺碘酮，索他洛尔）抗心律不齐药物，抗精神病药物（例如氯丙嗪，硫代哒嗪），抗生素（例如加替沙星，莫西沙星）或任何其他类药物已知可延长QTc间隔（例如喷他pen，醋酸左美沙酯，美沙酮）。

西酞普兰的剂量应限制在某些人群中。对于CYP2C19代谢不良的患者或可能同时服用西咪替丁或另一种CYP2C19抑制剂的患者，最大剂量应限制为20 mg / day，因为预期会增加西酞普兰的暴露。对于肝功能不全的患者和年龄大于60岁的患者，由于预期更高的暴露量，最大剂量也应限制为20 mg / day。

在某些情况下，建议对电解质和/或ECG进行监测。被考虑接受西酞普兰治疗的有严重电解质紊乱风险的患者应定期进行基线血清钾和镁测量。低钾血症（和/或低镁血症）可能会增加QTc延长和心律不齐的风险，应在治疗开始前予以纠正并定期监测。不推荐使用西酞普兰的患者建议进行ECG监测（见上文），但仍被认为是必不可少的。这些患者包括上述患有心脏疾病的患者，以及正在服用可能延长QTc间隔的其他药物的患者。

发现持续QTc测量值> 500 ms的患者应停用西酞普兰。如果服用西酞普兰的患者出现可能表明出现心律不齐的症状，例如头晕，心或晕厥，则处方者应开始进一步评估，包括心脏监测。

筛查双相情感障碍患者：主要的抑郁发作可能是双相情感障碍的最初表现。通常认为（尽管尚未在对照试验中建立），仅用抗抑郁药治疗此类发作可能会增加患有双相情感障碍风险的患者出现混合性/躁狂发作的可能性。上述症状是否代表这种转换尚不清楚。但是，在开始使用抗抑郁药治疗之前，应对具有抑郁症状的患者进行充分筛查，以确定他们是否有患躁郁症的风险；此类筛查应包括详细的精神病史，包括自杀，双相情感障碍和抑郁症的家族史。应当指出，西酞普兰口服液（USP）未获批准用于治疗双相抑郁症。

血清素综合症

单独使用SNRI和SSRI（包括西酞普兰）报道了潜在威胁生命的血清素综合征的发展，但特别是与其他血清素能药物（包括曲普坦，三环抗抑郁药，芬太尼，锂，曲马多，色氨酸，丁螺环酮，苯丙胺，和圣约翰草）并使用会削弱5-羟色胺代谢的药物（尤其是MAOI，既用于治疗精神疾病的药物，也包括其他药物，例如利奈唑胺和静脉注射亚甲蓝）。

5-羟色胺综合征的症状可能包括精神状态变化（例如，躁动，幻觉，del妄和昏迷），自主神经不稳定（例如，心动过速，不稳定的血压，头晕，出汗，潮红，体温过高），神经肌肉症状（例如，震颤，僵硬，肌阵挛，反射亢进，不协调），癫痫发作和/或胃肠道症状（例如恶心，呕吐，腹泻）。应监测患者血清素综合症的出现。

禁忌将西酞普兰与用于治疗精神疾病的MAOI并用。西酞普兰也不应在接受MAOI（如利奈唑胺或静脉注射亚甲蓝）治疗的患者中开始使用。提供有关给药途径信息的所有亚甲基蓝报告均涉及1 mg / kg至8 mg / kg剂量范围内的静脉内给药。没有报道涉及通过其他途径（如口服片剂或局部组织注射）或以较低剂量给予亚甲蓝。在某些情况下，服用西酞普兰的患者有必要开始使用MAOI（如利奈唑胺或静脉注射亚甲蓝）进行治疗。在开始用MAOI治疗之前，应停用西酞普兰（参见禁忌症，剂量和给药方法）。

如果临床上保证将西酞普兰与其他血清素药物同时使用，包括曲坦类，三环类抗抑郁药，芬太尼，锂，曲马多，丁螺环酮，苯丙胺，色氨酸和圣约翰草，则应使患者意识到5-羟色胺综合征潜在的风险增加特别是在治疗开始和剂量增加期间。

如果发生上述事件，应立即停用西酞普兰和任何伴随的血清素能药物治疗，并应开始支持性对症治疗。

闭角型青光眼

使用许多抗抑郁药（包括西酞普兰口服液，USP）后发生的瞳孔扩张可能会导致解剖学上窄角的未进行虹膜虹膜切除术的患者发生闭角发作。

预防措施

一般

停用西酞普兰治疗
在销售西酞普兰和其他SSRI和SNRI（5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂）期间，自发报告了这些药物停用后发生的不良事件，特别是突然停用时，包括以下情况：烦躁不安，烦躁不安，激动，头晕，感觉障碍（例如电击感等感觉异常），焦虑，精神错乱，头痛，嗜睡，情绪不稳，失眠和轻躁狂。虽然这些事件通常是自限性的，但有报告称出现严重的停药症状。

当停用西酞普兰治疗时，应监测患者的这些症状。建议尽可能减少剂量而不是突然停止。如果在剂量降低后或停止治疗后出现无法忍受的症状，则可以考虑恢复先前规定的剂量。随后，医师可以继续降低剂量，但以逐渐增加的速率（请参阅剂量和管理）。

异常出血
SSRI和SNRI（包括西酞普兰）可能会增加出血事件的风险。并用阿司匹林，非甾体类抗炎药，华法林和其他抗凝剂可能会增加风险。病例报告和流行病学研究（病例对照和队列设计）表明，使用干扰5-羟色胺再摄取的药物与胃肠道出血的发生之间存在关联。与SSRI和SNRI的使用相关的出血事件范围从瘀斑，血肿，鼻出血和瘀斑到威胁生命的出血。

应警告患者与西酞普兰和非甾体抗炎药，阿司匹林或其他影响凝血的药物同时使用可能引起的出血风险。

低钠血症
低钠血症可能是通过使用SSRI和SNRI（包括西酞普兰）进行治疗的结果。在许多情况下，这种低钠血症似乎是由于抗利尿激素分泌不足（SIADH）综合征所致，并且在停用西酞普兰时是可逆的。血清钠低于110 mmol / L的病例已有报道。老年患者SSRIs和SNRIs发生低钠血症的风险更大。另外，服用利尿剂或其他方法消耗的患者可能面临更大的风险（请参阅老年用药）。有症状的低钠血症患者应考虑停用西酞普兰，并应采取适当的医学干预措施。

低钠血症的体征和症状包括头痛，注意力不集中，记忆力减退，精神错乱，虚弱和不稳定，这可能会导致跌倒。与更严重和/或急性病例相关的体征和症状包括幻觉，晕厥，癫痫发作，昏迷，呼吸停止和死亡。

躁狂症/低躁狂症的激活
在西酞普兰的安慰剂对照试验中，其中一些包括躁郁症患者，据报道，在1063例接受西酞普兰治疗的患者中，有0.2％报道了躁狂/低躁狂的激活，而446例接受安慰剂治疗的患者中没有报道。在使用其他市售抗抑郁药治疗的患有严重情感障碍的患者中，也有少数人报告了躁狂/低躁狂的激活。与所有抗抑郁药一样，具有躁狂病史的患者应谨慎使用西酞普兰。

癫痫发作
尽管在动物研究中已观察到西酞普兰具有抗惊厥作用，但尚未对癫痫发作患者进行西酞普兰的系统评价。在产品的上市前测试期间，这些患者被排除在临床研究之外。在西酞普兰的临床试验中，使用西酞普兰治疗的患者发生癫痫发作的比例为0.3％（每98年接触者1例），使用安慰剂治疗的患者为0.5％（每50年接触者1例）。与其他抗抑郁药一样，对于有癫痫病史的患者，应谨慎使用西酞普兰。

干扰认知和运动表现
在正常志愿者的研究中，西酞普兰40毫克/天的剂量不会导致智力功能或精神运动能力的损害。但是，由于任何一种精神活性药物都可能损害判断，思维或运动技能，因此应警告患者注意操作危险性机械（包括汽车），直到他们合理确定西酞普兰疗法不会影响其从事此类活动的能力为止。

用于伴发疾病的患者
西酞普兰在某些伴发的系统性疾病中的临床经验有限。由于存在QT延长的风险，在某些心脏疾病患者中应避免使用西酞普兰，如果此类患者必须使用西酞普兰，则建议进行ECG监测。在治疗引起低血钾或低镁血症的疾病或状况的患者时，应监测电解质。 （请参阅警告）。

在患有肝功能不全的受试者中，西酞普兰清除率降低，血浆浓度升高。在肝功能不全患者中应谨慎使用西酞普兰，并建议降低最大剂量（参见剂量和用法）。

由于西酞普兰被广泛代谢，因此尿中不变药物的排泄是消除的一个次要途径。直到在西酞普兰的长期治疗期间评估了足够数量的严重肾功能不全的患者之前，在此类患者中应谨慎使用（请参阅剂量和用法）。

给患者的信息

建议医师与开处方西酞普兰的患者讨论以下问题。

应同时使用西酞普兰和曲坦类，曲马多或其他血清素能药物，提醒患者血清素综合征的风险。

应该建议患者服用西酞普兰口服液，USP会引起轻度的瞳孔扩张，这在易感人群中会导致闭角型青光眼发作。既往存在的青光眼几乎总是开角型青光眼，因为闭角型青光眼在被诊断后可以通过虹膜切除术彻底治疗。开角型青光眼不是闭角型青光眼的危险因素。不妨对患者进行检查，以确定他们是否易受角闭合的影响，并在易感的情况下进行预防性手术（例如虹膜切除术）。

尽管在对照研究中尚未证明西酞普兰会损害精神运动能力，但任何精神活性药物均可能会损害判断力，思维或运动技能，因此应警告患者注意操作危险性机械（包括汽车），直到他们合理确定西酞普兰治疗不会影响他们从事此类活动的能力。

应该告诉患者，尽管在正常受试者的实验中未显示西酞普兰会增加酒精引起的精神和运动技能障碍，但不建议在抑郁症患者中同时使用西酞普兰和酒精。

建议患者如果正在服用或计划服用任何处方药或非处方药，则应告知医生，因为这可能会产生相互作用。

应警告患者同时使用西酞普兰和非甾体抗炎药，阿司匹林，华法林或其他影响凝血的药物，因为联合使用会干扰5-羟色胺再摄取的精神药物，这些药物与出血风险增加有关。

建议患者在治疗期间怀孕或打算怀孕时通知医生。

如果患者正在母乳喂养婴儿，应建议患者通知医师。

尽管患者可能会在1至4周内注意到西酞普兰治疗的改善，但应建议他们按照指示继续治疗。

开处方者或其他卫生专业人员应告知患者，其家人及其护理人员与美国西酞普兰口服液治疗有关的益处和风险，并应就其合理使用向患者提供咨询。有关“抗抑郁药，抑郁症和其他严重精神疾病以及自杀意念或行动”的患者用药指南，可用于USP西酞普兰口服液。开处方者或卫生专业人员应指导患者，其家人和护理人员阅读《用药指南》，并应帮助他们了解其内容。应该使患者有机会讨论《药物指南》的内容，并获得他们可能遇到的任何问题的答案。本文末尾会重印《用药指南》的全文。

应告知患者以下问题，并在服用西酞普兰口服液（USP）时提醒他们的处方药是否发生。

临床恶化和自杀风险：应鼓励患者，他们的家人和看护者警惕出现焦虑，激动，惊恐发作，失眠，易怒，敌意，攻击性，冲动，静坐不稳（精神运动性躁动），躁狂，躁狂症，其他异常行为变化，抑郁加剧和自杀意念，尤其是在抗抑郁药治疗的早期以及调高或调低剂量时。应建议患者的家属和照顾者每天寻找此类症状的出现，因为变化可能会突然发生。此类症状应报告给患者的开处方者或卫生专业人员，特别是如果症状严重，起病突然或不属于患者出现的症状。诸如此类的症状可能与自杀思维和行为的风险增加有关，并表明需要非常密切的监控，并可能需要更换药物。

实验室测试

没有推荐的具体实验室测试。

药物相互作用

血清素能药物：参见禁忌症，警告和剂量与管理。

Triptans：使用SSRI和曲普坦后，很少有关于5-羟色胺综合征的上市后报道。如果临床上需要保证西酞普兰与曲普坦同时治疗，建议对患者进行仔细观察，尤其是在治疗开始和剂量增加期间（请参阅警告-5-羟色胺综合征）。

中枢神经系统药物-鉴于西酞普兰具有主要的中枢神经系统作用，因此与其他中枢性药物合用时应谨慎。

酒精-尽管在临床试验中西酞普兰没有像其他精神药物那样增强酒精的认知和运动作用，但不建议服用西酞普兰的抑郁症患者使用酒精。

单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）-见禁忌，警告和剂量和管理。

干扰止血的药物（NSAID，阿司匹林，华法林等）-血小板释放的血清素在止血中起重要作用。病例对照和队列设计的流行病学研究表明，使用干扰5-羟色胺再摄取的精神药物与上消化道出血的发生之间存在关联，也表明同时使用NSAID或阿司匹林可能会增加出血的风险。当SSRI和SNRI与华法林合用时，抗凝作用发生了改变，包括出血增加。开始或停用西酞普兰时应仔细监测接受华法林治疗的患者。

西咪替丁-在接受21天40毫克/天西酞普兰的受试者中，组合服用400毫克/天西咪替丁8天，导致西酞普兰AUC和C max分别增加43％和39％。

西酞普兰20毫克/天是同时服用西咪替丁的患者的最大推荐剂量，因为存在QT延长的风险（请参阅警告和用法用量）。

地高辛-在接受21天40毫克/天西酞普兰的受试者中，西酞普兰和地高辛的联合给药（单剂量1毫克）对西酞普兰或地高辛的药代动力学没有明显影响。

锂-西酞普兰（40 mg /天，连续10天）和锂（30 mmol /天，5天）共同给药对西酞普兰或锂的药代动力学没有显着影响。但是，应根据标准临床实践，通过适当调整锂剂量来监测血浆锂水平。由于锂可能会增强西酞普兰的血清素作用，因此，在同时使用西酞普兰和锂时应格外小心。

吡莫司特-在一项对照研究中，与单独给予吡莫司特相比，单剂量2 mg吡莫司特与西酞普兰40 mg共同给药连续11天，其QTc值平均增加约10毫秒。西酞普兰没有改变匹莫齐的平均AUC或C max 。这种药效相互作用的机制尚不清楚。

茶碱-西酞普兰（40 mg /天，连续21天）与CYP1A2底物茶碱（单剂量300 mg）联合给药不会影响茶碱的药代动力学。未评估茶碱对西酞普兰药代动力学的影响。

苏门曲普坦-很少有售后报道，描述使用SSRI和舒马曲坦后出现虚弱，反射亢进和不协调的患者。如果临床上需要舒马曲坦和SSRI（例如氟西汀，氟伏沙明，帕罗西汀，舍曲林，西酞普兰）同时治疗，建议对患者进行适当观察。

华法林-给予40 mg /天西酞普兰21天不影响华法林（一种CYP3A4底物）的药代动力学。凝血酶原时间增加了5％，其临床意义尚不清楚。

卡马西平-西酞普兰（40 mg /天，连续14天）和卡马西平（滴定至400 mg /天，连续35天）的联合给药对卡马西平（一种CYP3A4底物）的药代动力学没有明显影响。尽管西酞普兰谷的血浆水平不受影响，但考虑到卡马西平具有酶诱导特性，如果同时使用两种药物，应考虑卡马西平可能增加西酞普兰清除率的可能性。

三唑仑-西酞普兰（滴定至40 mg /天，连续28天）与CYP3A4底物三唑仑（单剂量0.25 mg）的联合给药对西酞普兰或三唑仑的药代动力学没有明显影响。

酮康唑-联合服用西酞普兰（40 mg）和酮康唑（200 mg）可使酮康唑的C max和AUC分别降低21％和10％，并且对西酞普兰的药代动力学没有明显影响。

CYP2C19抑制剂-西酞普兰20 mg /天是由于存在QT延长的风险而同时服用CYP2C19抑制剂的患者的最大推荐剂量（请参阅“警告，剂量和管理，以及临床药理” ）。

美托洛尔-每天服用40 mg西酞普兰22天导致β-肾上腺素能阻断剂美托洛尔的血浆水平增加了两倍。美托洛尔血浆水平升高与心脏选择性降低有关。西酞普兰和美托洛尔的共同给药对血压或心率无临床显着影响。

丙咪嗪和其他三环抗抑郁药（TCA）-体外研究表明，西酞普兰是CYP2D6的较弱抑制剂。西酞普兰（40 mg /天，连续10天）与CYP2D6的底物TCA imipramine（单剂量100 mg）共同给药不会显着影响imipramine或citalopram的血浆浓度。但是，丙咪嗪代谢产物地昔帕明的浓度增加了约50％。地昔帕明改变的临床意义尚不清楚。尽管如此，三氯乙酸与西酞普兰合用时仍需谨慎。

电抽搐疗法（ECT）-目前尚无将电抽搐疗法（ECT）与西酞普兰联用的临床研究。

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用
西酞普兰在饮食中分别给予NMRI / BOM品系小鼠和COBS WI品系大鼠18个月和24个月。没有证据表明西酞普兰在接受高达240 mg / kg /天的小鼠中具有致癌性，这相当于以表面积（mg / m 2 ）为基础的60 mg人体最大推荐日剂量（MRHD）的20倍。以mg / m 2为基础，接受8或24 mg / kg /天的剂量分别约为MRHD的1.3倍和4倍，小肠癌的发病率增加。未确定该发现的无效剂量。这些发现与人类的相关性未知。

诱变
在没有代谢激活的情况下，西酞普兰在5种细菌菌株中的2种（沙门氏菌TA98和TA1537）的体外细菌反向突变试验（Ames试验）中具有致突变性。在存在和不存在新陈代谢激活的情况下，在体外中国仓鼠肺细胞分析中检测染色体畸变均具有致死性。西酞普兰在小鼠淋巴瘤细胞的体外哺乳动物正向基因突变测定（HPRT）中或在大鼠肝中的体外/体内非计划外DNA合成（UDS）结合测定中均不致突变。在人淋巴细胞的体外染色体畸变分析或两次体内小鼠微核分析中，它不是致死性的。

生育能力受损
当西酞普兰在交配和妊娠之前及整个过程中以32、48和72 mg / kg / day的剂量口服给予16只雄性和24只雌性大鼠时，所有剂量的交配都会减少，而≥32 mg的剂量会降低生育力/ kg / day，基于体表面积（mg / m 2 ），约为MRHD 60 mg / day的5倍。妊娠持续时间增加到48 mg / kg /天，约为MRHD的8倍。

怀孕

怀孕类别C
在动物生殖研究中，当以大于人的治疗剂量给药时，西酞普兰已显示出对胚胎/胎儿和出生后发育的不利影响，包括致畸作用。

在两项大鼠胚胎/胎儿发育研究中，在器官发生期间口服西酞普兰（32、56或112 mg / kg /天）给怀孕的动物导致胚胎/胎儿生长和存活率降低，以及胎儿异常发生率增加（包括心血管和骨骼缺陷）高剂量，大约是体表面积（mg / m 2 ）的MRHD（60毫克/天）的18倍。该剂量还与母体毒性有关（临床体征，体重增加减少）。以mg / m 2为基础，56 mg / kg /天的发育无影响剂量约为MRHD的9倍。在一项兔子研究中，最高剂量为16 mg / kg / day，或以mg / m2为基础的MRHD的约5倍时，未观察到对胚胎/胎儿发育的不利影响。因此，在母体毒性剂量下，在大鼠中观察到致畸作用，而在兔子中未观察到。

从妊娠后期到断奶使用西酞普兰（4.8、12.8或32 mg / kg /天）治疗雌性大鼠时，出生后前4天的子代死亡率增加，并且在最高剂量下观察到持续的子代生长迟缓。以mg / m 2为基础，约为MRHD的5倍。以mg / m 2为基础，12.8 mg / kg /天的无效剂量约为MRHD的2倍。当在整个妊娠期和早期哺乳期以≥24 mg / kg /天的剂量对大坝进行处理时，对后代死亡率和生长具有类似的影响，以mg / m2为基础约为MRHD的4倍。在该研究中未确定无效剂量。

没有对孕妇的充分且对照良好的研究；因此，只有在潜在益处证明对胎儿具有潜在风险的情况下，才应在妊娠期间使用西酞普兰。

怀孕非致畸作用
妊娠晚期，暴露于西酞普兰和其他SSRIs或血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）的新生儿出现并发症，需要长期住院，呼吸支持和管饲。此类并发症可能在分娩后立即出现。报告的临床发现包括呼吸窘迫，紫，呼吸暂停，癫痫发作，温度不稳，进食困难，呕吐，低血糖，肌张力低下，肌张力亢进，反射亢进，震颤，紧张，易怒和持续哭泣。这些特征与SSRIs和SNRIs的直接毒性作用或药物停药综合症相一致。应该注意的是，在某些情况下，临床表现与5-羟色胺综合征一致（见警告-5-羟色胺综合征）。

孕妇在怀孕期间暴露于SSRIs可能会增加新生儿持续性肺动脉高压（PPHN）的风险。 PPHN在一般人群中每1,000例活产中就有1-2例发生，并与大量的新生儿发病率和死亡率相关。最近的几项流行病学研究表明，孕妇使用SSRI（包括西酞普兰）与PPHN呈正相关。其他研究没有显示出显着的统计学关联。

医师还应注意一项前瞻性纵向研究的结果，该研究对201名有严重抑郁史的孕妇进行了抗抑郁药治疗，或者他们在最后一次月经前不到12周接受抗抑郁药治疗，并且已经缓解。与在整个怀孕期间仍服用抗抑郁药的妇女相比，在妊娠期间停用抗抑郁药的妇女表现出严重抑郁症复发的显着增加。

当用西酞普兰治疗孕妇时，医生应仔细考虑服用SSRI的潜在风险，以及使用抗抑郁药治疗抑郁症的既定益处。只能根据具体情况做出此决定（请参阅DOSAGE AND ADMINISTRATION ）。

人工与分娩

西酞普兰对人类分娩和分娩的影响尚不清楚。

护理母亲

正如发现与许多其他药物一样，西酞普兰会从人乳中排出。 There have been two reports of infants experiencing excessive somnolence, decreased feeding, and weight loss in association with breastfeeding from a citalopram-treated mother; in one case, the infant was reported to recover completely upon discontinuation of citalopram by its mother and in the second case, no follow-up information was available. The decision whether to continue or discontinue either nursing or citalopram therapy should take into account the risks of citalopram exposure for the infant and the benefits of citalopram treatment for the mother.

儿科用

Safety and effectiveness in the pediatric population have not been established (see BOX WARNING and WARNINGS – Clinical Worsening and Suicide Risk ). Two placebo-controlled trials in 407 pediatric patients with MDD have been conducted with citalopram, and the data were not sufficient to support a claim for use in pediatric patients. Anyone considering the use of citalopram in a child or adolescent must balance the potential risks with the clinical need.

Decreased appetite and weight loss have been observed in association with the use of SSRIs. Consequently, regular monitoring of weight and growth should be performed in children and adolescents treated with citalopram.

老人用

Of 4422 patients in clinical studies of citalopram, 1357 were 60 and over, 1034 were 65 and over, and 457 were 75 and over.在这些受试者与较年轻的受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年与较年轻患者之间的反应差异，但是不能排除某些老年患者的敏感性更高。 Most elderly patients treated with citalopram in clinical trials received daily doses between 20 and 40 mg (see DOSAGE AND ADMINISTRATION ).

SSRIs and SNRIs, including citalopram, have been associated with cases of clinically significant hyponatremia in elderly patients, who may be at greater risk for this adverse event (see PRECAUTIONS - Hyponatremia).

In two pharmacokinetic studies, citalopram AUC was increased by 23% and 30%, respectively, in subjects ≥ 60 years of age as compared to younger subjects, and its half-life was increased by 30% and 50%, respectively (see CLINICAL PHARMACOLOGY ).

20 mg/day is the maximum recommended dose for patients who are greater than 60 years of age (see WARNINGS and DOSAGE AND ADMINISTRATION ).

不良反应

The premarketing development program for citalopram included citalopram exposures in patients and/or normal subjects from 3 different groups of studies: 429 normal subjects in clinical pharmacology/pharmacokinetic studies; 4422 exposures from patients in controlled and uncontrolled clinical trials, corresponding to approximately 1370 patient-exposure years. There were, in addition, over 19,000 exposures from mostly open-label, European postmarketing studies. The conditions and duration of treatment with citalopram varied greatly and included (in overlapping categories) open-label and double-blind studies, inpatient and outpatient studies, fixed-dose and dose-titration studies, and short-term and long-term exposure. Adverse reactions were assessed by collecting adverse events, results of physical examinations, vital signs, weights, laboratory analyses, ECGs, and results of ophthalmologic examinations.

Adverse events during exposure were obtained primarily by general inquiry and recorded by clinical investigators using terminology of their own choosing. Consequently, it is not possible to provide a meaningful estimate of the proportion of individuals experiencing adverse events without first grouping similar types of events into a smaller number of standardized event categories. In the tables and tabulations that follow, standard World Health Organization (WHO) terminology has been used to classify reported adverse events.

The stated frequencies of adverse events represent the proportion of individuals who experienced, at least once, a treatment-emergent adverse event of the type listed. An event was considered treatment-emergent if it occurred for the first time or worsened while receiving therapy following baseline evaluation.

Adverse Findings Observed in Short-Term, Placebo-Controlled Trials

Adverse Events Associated with Discontinuation of Treatment
Among 1063 depressed patients who received citalopram at doses ranging from 10 to 80 mg/day in placebo-controlled trials of up to 6 weeks in duration, 16% discontinued treatment due to an adverse event, as compared to 8% of 446 patients receiving placebo. The adverse events associated with discontinuation and considered drug-related (ie, associated with discontinuation in at least 1% of citalopram-treated patients at a rate at least twice that of placebo) are shown in TABLE 2 . It should be noted that one patient can report more than one reason for discontinuation and be counted more than once in this table.

Adverse Events Occurring at an Incidence of 2% or More Among Citalopram-Treated Patients

Table 3 enumerates the incidence, rounded to the nearest percent, of treatment-emergent adverse events that occurred among 1063 depressed patients who received citalopram at doses ranging from 10 to 80 mg/day in placebo-controlled trials of up to 6 weeks in duration. Events included are those occurring in 2% or more of patients treated with citalopram and for which the incidence in patients treated with citalopram was greater than the incidence in placebo-treated patients.

The prescriber should be aware that these figures cannot be used to predict the incidence of adverse events in the course of usual medical practice where patient characteristics and other factors differ from those which prevailed in the clinical trials. Similarly, the cited frequencies cannot be compared with figures obtained from other clinical investigations involving different treatments, uses, and investigators. The cited figures, however, do provide the prescribing physician with some basis for estimating the relative contribution of drug and non-drug factors to the adverse event incidence rate in the population studied.

The only commonly observed adverse event that occurred in citalopram patients with an incidence of 5% or greater and at least twice the incidence in placebo patients was ejaculation disorder (primarily ejaculatory delay) in male patients (see TABLE 3 ).