vert

仅用于静脉输液

正确描述

根据沃恩·威廉姆斯分类，Corvert注射剂（富马酸伊布利特注射剂）是一种抗心律不齐药物，主要具有III类（心脏动作电位延长）特性。每毫升Corvert注射液均含0.1 mg富马酸依布利特（相当于0.087 mg依布利特游离碱），0.189 mg三水合乙酸钠，8.90 mg氯化钠，将pH值调节至4.6的盐酸和注射用水。

Corvert注射剂是等渗，透明，无色的无菌水溶液。

富马酸伊布利特具有一个手性中心，并以（+）和（-）对映异构体的外消旋体形式存在。

富马酸依布利特的化学名称为甲磺酰胺，N- {4- {4-（乙基庚基氨基）-1-羟丁基}苯基}，（+）（-），（E）-2-丁烯二酸酯（1：0.5）（半富马酸盐）。分子式为C 22 H 38 N 2 O 5 S，分子量为442.62。

富马酸伊布利特是白色至类白色粉末，在pH 7或更低的条件下，其水溶性超过100 mg / mL。

结构式如下所示：

富马酸依布利特

Corvert-临床药理学

作用机理

Corvert注射可延长离体成年心肌细胞中动作电位的持续时间，并增加体内心房和心室的难治性，即III类电生理作用。电压钳位研究表明，在纳摩尔浓度下，Corvert通过激活缓慢的内向电流（主要是钠）而不是通过阻断外向钾电流来延迟复极化，这是大多数其他III类抗心律不齐药物起作用的机制。这些作用导致心房和心室动作电位持续时间的延长和难治性，难治性是Corvert在人体中的主要电生理特性，被认为是其抗心律不齐作用的基础。

电生理效应

骨皮质会导致窦速度和房室传导的轻度减慢。 Corvert在10分钟内最高以0.03 mg / kg的静脉内剂量给药时对QRS持续时间没有临床显着影响。尽管血浆浓度和抗心律失常作用之间没有确定的关系，但Corvert会导致QT间期的剂量相关性延长，这被认为与其抗心律失常活性有关。 （有关QTc延长与尖尖型心律失常扭转之间的关系，请参阅警告。）在健康志愿者中进行的一项研究中，Corvert的静脉输注导致QT间隔的延长，其与阿布利特在10分钟内和之后的血浆浓度直接相关。 8小时输液。显示了陡峭的依布利特浓度/响应（QT延长）关系。最大作用是Corvert剂量和输注速率的函数。

血液动力学效应

对射血分数高于和低于35％的患者进行的血流动力学功能研究表明，Corvert剂量不超过0.03 mg / kg时，对心输出量，平均肺动脉压或肺毛细血管楔压均无临床显着影响。

药代动力学

静脉输注后，依布利特血浆浓度迅速以多指数方式下降。在受试者中，依布利特的药代动力学高度可变。伊布利利特具有高的全身血浆清除率，大约相当于肝血流量（约29 mL / min / kg），健康志愿者中的稳态分布量大（约11 L / kg），并且蛋白质结合最少（约40％） 。伊布利特也迅速清除，并且高度分散于正在接受房扑或房颤治疗的患者中。消除半衰期平均约为6小时（2至12小时）。在0.01 mg / kg至0.10 mg / kg的剂量范围内，依布利特的药代动力学与Corvert的剂量呈线性关系。富马酸依布利特的对映异构体彼此具有相似的药代动力学性质，与富马酸依布利特的对映体相似。

无论心律失常的类型，患者的年龄，性别或同时使用地高辛，钙通道阻滞剂或β受体阻滞剂，Corvert注射剂在房扑或房颤患者中的药代动力学都相似。

在健康的男性志愿者中，约82％的0.01 mg / kg剂量的[ 14 C]富马酸依布利特从尿中排泄（约占剂量不变的依布利特的7％），其余（约19％）在尿液中被回收。屎。

在尿液的代谢谱图中检测到八种依布利特的代谢物。据认为，这些代谢物主要由依布利特的庚基侧链的ω-氧化和随后的β-氧化形成。在这八种代谢物中，只有ω-羟基代谢物具有III类电生理特性，与体外分离的兔心肌模型中的依布利特相似。但是，这种活性代谢物的血浆浓度不到伊布利特的10％。

临床研究

在参加两项随机，双盲，安慰剂对照临床试验的466例患者中，评估了静脉注射依布利特富马酸酯治疗近期发作的房扑/纤颤的急性终止。患者出现心律不齐3小时至90天，如果房颤出现超过3天，则抗凝治疗至少2周，血清钾至少为4.0 mEq / L，QTc低于440毫秒，并通过遥测进行监测至少持续24小时。患者不能接受I类或其他III类抗心律失常药（必须在输注前中断至少5个半衰期），但可以采用钙通道阻滞剂，β受体阻滞剂或地高辛。在一项试验中，在平行组中对0.005至0.025 mg / kg的单次10分钟输注进行了测试（在60公斤人群中为0.3至1.5 mg）。在第二项试验中，评估了最多两次输注富马酸依布利特的方法-第一次1.0 mg，第二次在完成第一次输注10分钟后给予0.5或1.0 mg。在第三项双盲研究中，将319名持续3小时至45天的房颤或房扑患者随机接受10分钟静脉输注索他洛尔（1.5 mg / kg）或Corvert（1 mg或2毫克）。在房扑患者中，53％的患者接受了1 mg富马酸依布利特的转化，70％的患者接受了2 mg富马酸依布利特的转化，相比之下，接受索他洛尔的患者为18％。在房颤患者中，22％的患者接受1 mg富马酸依布利特的转化，43％的患者接受2 mg的富马酸依布利特的转化，而接受索他洛尔的患者为10​​％。

登记试验中的患者血液动力学稳定。排除患有特定心血管疾病如症状性心力衰竭，近期急性心肌梗塞和心绞痛的患者。约三分之二的患者有心血管症状，大多数患者左房增大，左心室射血分数降低，有瓣膜病史或先前的房颤或扑动史。输注完成90分钟后进行电复律。输液后4小时可以给患者服用其他抗心律不齐药物。

前两项研究的结果显示在下表中。心房扑动/纤颤的转化通常（占转化者的70％）发生在输液开始后30分钟之内，并且与剂量有关。看到的最新转化是在输注开始后90分钟。大多数converted依的患者保持正常的窦性心律24小时。这些患者的总体反应被定义为完全输注随机剂量后或之后1小时内任何时间段的心律失常终止，剂量大于0.0125 mg / kg时，其总反应在43％至48％的范围内（vs为2％）。安慰剂）。二十四小时的反应是相似的。对于这些房性心律失常，伊布利特在扑动患者中比颤动更有效（≥48％vs≤40％）。

在24小时结束时仍保留在已转换的节律中的患者人数略少于最初转换的患者，但是依布利特与安慰剂相比的转换率之间的差异仍具有统计学意义。在长期随访中，无论采用何种转换方法，大约40％的患者在急性治疗后400到500天通常无慢性预防性复发，通常接受慢性预防治疗。

最近发生心律失常的患者的转化率更高。在两项功效研究中，房颤/颤动发作少于30天的患者的缓解率分别为42％和50％，而慢性心律不齐较多的患者的缓解率为16％和31％。

伊布利特在65岁以下及以上的患者以及男性和女性中同样有效。在对照研究中，女性患者约占患者的20％。

心脏后手术

在一项双盲，平行组研究中，302例房颤（n = 201）或房扑（n = 101）发生在冠状动脉搭桥术或瓣膜手术后1至7天，持续1小时至3天。随机接受两次10分钟的安慰剂或0.25、0.5或1毫克富马酸依布利特输注。在房扑患者中，1.5小时时的转化率为：安慰剂为4％；安慰剂为4％。 0.25 mg富马酸依布利特，56％; 0.5 mg富马酸依布利特，61％; 1 mg富马酸依布利特，占78％。在房颤患者中，1.5小时的转化率是：安慰剂20％；安慰剂20％。 0.25 mg富马酸依布利特，28％; 0.5 mg富马酸依布利特42％和1 mg富马酸依布利特44％。转换为窦律的大多数患者（分别在0.5 mg和1 mg剂量组中分别为53％和72％）保持窦性心律24小时。在这项研究中，患者在富马酸依布利特输注后24小时内未接受其他抗心律不齐药物治疗。

Corvert的适应症和用法

Corvert注射剂可将新近发作的房颤或房扑快速转变为窦性心律。持续时间较长的房性心律失常患者对Corvert的反应可能性较小。对于持续时间超过90天的心律不齐的患者，尚未确定依布利特的有效性。

禁忌症

先前已证明对富马酸依布利特或任何其他产品成分过敏的患者禁用Corvert注射剂。

警告事项

心律失常

与其他抗心律不齐药物一样，Corvert注射液可在某些患者中诱发或加重室性心律失常。这可能会导致致命的后果。由于Corvert对心脏复极的影响，可能会出现点状扭转性室性早搏，这是在QT间隔延长的情况下发展而来的一种多形性室性心动过速，但是在没有过度延长QT间隔的情况下，Corvert也会引起多形性室速。通常，使用延长QT间隔的药物，随着QT间隔的延长，尖锐的扭转风险会逐渐增加，并可能因心动过缓，心律不齐和低钾血症而恶化。在房颤和房扑患者中进行的临床试验中，通常不允许QTc间隔> 440毫秒的患者参加，血清钾必须高于4.0 mEq / L。尽管依布利特的QTc变化是剂量依赖性的，但在临床研究中，严重心律失常的风险与剂量之间没有明确的关系，可能是由于事件少。在静脉使用依布利特的临床试验中，具有充血性心力衰竭（CHF）或左心室射血分数低的患者似乎比没有这种潜在疾病的患者发生持续多形性室性心动过速（VT）的发生率更高；对于有CHF病史的持续多态性室速，其发生率为5.4％，无CHF史的患者为0.8％。也有人建议女性患心律失常的风险较高，但在所有研究中均未观察到性别差异，对于不持续的室性心动过速最为明显。男性（1.8％）和女性（1.5％）患者持续性室性心律失常的发生率相似，这可能是由于事件少。先前已表现出多形性室性心动过速（例如尖端扭转型）的患者不建议使用Corvert。

在注册试验期间，接受Corvert治疗的房扑或房颤患者的1.7％发生了持续性多形性室性心动过速，需要心脏复律。在这些临床试验中，在停止Corvert输注后，但通常在第一次输注开始后不超过40分钟，发生了许多多形性室性心动过速的初始发作。但是，在初次输注约3小时后，出现了反复发作的多形性室速的情况。在两种情况下，室速退化为心室纤颤，需要立即进行除颤。其他病例采用心脏起搏和硫酸镁输注治疗。 2.7％的患者发生了非持续性多形性室性心动过速，4.9％的患者发生了非持续性的单形性室性心动过速（请参阅“不良反应” ）。

心律失常事件必须预见。服用Corvert期间和之后，必须有熟练的人员和适当的设备，包括心脏监测设备，心脏内起搏设备​​，心脏复律器/除颤器以及用于治疗持续性室性心动过速的药物，包括多形性室性心动过速。在用Corvert治疗之前，应纠正低钾血症和低镁血症，以减少发生心律失常的可能性。输注后至少4小时或直到QTc恢复到基线之前，应对患者进行连续ECG监测。如果发现有任何心律不齐活动，则需要更长的监测时间。多形性室性心动过速的治疗包括伊布利特的停用，电解质异常（尤其是钾和镁）的异常纠正以及超速心脏起搏，电复律或除颤。药物治疗包括硫酸镁输注。通常应避免使用抗心律失常药治疗。

预防措施

一般

I类抗心律失常药物（沃恩·威廉姆斯分类），例如双吡amide酰胺，奎尼丁和普鲁卡因酰胺，以及其他III类药物，例如胺碘酮和索他洛尔，不应与Corvert注射剂同时注射，或在输注后4小时内服用，因为它们可能会延长耐火度。在临床试验中，在依布利特输注之前和给药后4小时内，至少扣留I类或其他III类抗心律不齐药物至少5个半衰期，但此后由医生酌情决定是否允许。

对于心律失常的电势可以与Corvert注射的施用增加至谁正在用药物治疗的患者其延长QT间期，如吩噻嗪，三环抗抑郁药，四环类抗抑郁药，和某些抗组胺药（H 1受体拮抗剂）。

在9例（1.5％）接受依布利特治疗的患者中，有可逆性心脏传导阻滞的报告，其中5例为一级，三级为第二级，其中1例为完全性心脏病。

实验室测试互动

没有人知道。

药物相互作用

没有进行具体的药代动力学或其他正式的药物相互作用研究。

室上性心律失常可能掩盖了与地高辛水平过高相关的心脏毒性。因此，建议对血浆地高辛水平高于或怀疑高于通常治疗范围的患者特别谨慎。在临床试验中，共同使用地高辛对依布利特的安全性或疗效均无影响。

在临床试验中，钙通道阻滞剂的共同给药对依布利特的安全性或疗效均无影响。

在临床试验中，共同给药β-肾上腺素能阻断剂对依布利特的安全性或疗效均无影响。

致癌，诱变，生育力受损

尚未进行动物研究以确定Corvert的致癌潜力；但是，它在一系列检测（Ames检测，哺乳动物细胞正向基因突变检测，计划外DNA合成检测和小鼠微核检测）中没有遗传毒性。类似地，在一项生殖研究中，在大鼠中以20 mg / kg / day的剂量向两性口服ibutilide，未发现对生育力或交配有药物相关的作用。以mg / m 2为基础，校正了3％的生物利用度，测试的最高剂量约为最大推荐人剂量（MRHD）的四倍。

怀孕

在大鼠生殖研究中，口服伊布利特具有致畸性（包括畸形，脑室间隔缺损和脊柱侧弯），并且具有杀胚胎作用。以mg / m 2为基础，经3％口服生物利用度校正后，“无不良影响剂量”（5 mg / kg /天，口服）与最大推荐人类剂量（MRHD）相同；致畸剂量（口服20 mg / kg /天）约为MRHD的4倍（以mg / m 2为基础），或为MRHD的16倍（以mg / kg为基础）。除非临床获益大于对胎儿的潜在风险，否则不应将Corvert用于孕妇。

护理母亲

尚未研究伊布利特在母乳中的排泄；因此，Corvert治疗期间应避免母乳喂养。

儿科用

在房颤和房扑患者中使用Corvert进行的临床试验未包括18岁以下的任何患者。尚未确定依布利特在儿科患者中的安全性和有效性。

老人用

富马酸依布利特的临床研究（涉及586例患者）没有包括少于65岁（45％）的足够数量的受试者，无法确定他们对老年受试者的反应是否不同。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

用于肝或肾功能不全的患者

对于肝或肾功能不全的患者，尚未确定Corvert的安全性，有效性和药代动力学。但是，基于以下考虑，对于肾功能或肝功能受损的患者，不太可能需要调整剂量：（1）Corvert适用于快速静脉治疗（持续时间≤30分钟），并按已知的，确定的药理作用（终止心律不齐）或最多两次10分钟输注； （2）尿液中Corvert剂量的不足10％不变地排泄； （3）药物分配似乎是终止药理作用的主要机制之一。但是，肝功能异常的患者应通过遥测监测超过一般建议的4小时。

在用Corvert治疗的285例房颤或房扑患者中，依普利特的清除率与肌酐清除率（范围为21至140 mL / min）评估的肾功能无关。

不良反应

在临床试验中，Corvert注射剂通常具有良好的耐受性。在II / III期研究中接受Corvert的586名房颤或房扑患者中，有149名（25％）报告了与心血管系统有关的医学事件，包括持续性多形性室性心动过速（1.7％）和非持续性多形性室性心动过速（2.7 ％）。

其他与Corvert关系不确定的临床重要不良事件包括以下几项（0.2％代表一名患者）：持续性单形性室性心动过速（0.2％），非持续性单形性室性心动过速（4.9％），房室传导阻滞（1.5％），束支传导阻滞（1.9％），室性早搏（5.1％），室上性早搏（0.9％），低血压/体位性低血压（2.0％），心动过缓/窦性心动过缓（1.2％），淋巴性心律失常（0.7％），充血性心力衰竭（0.5％） ），心动过速/窦性心动过速/室上性心动过速（2.7％），室性节律（0.2％），晕厥（0.3％）和肾衰竭（0.3％）。除晕厥外，Corvert治疗组的这些事件的发生率高于安慰剂组。

可能与Corvert给药有关的另一种不良反应是恶心，在接受依普利特治疗的患者中，发生频率比用安慰剂治疗的患者高1％。

下表显示了报道的接受安慰剂和依非利特治疗的患者超过1％的医疗事件。

在心脏手术后的研究中（见临床研究），报道了类似类型的医疗事件。在1 mg富马酸依布利特治疗组（N = 70）中，2例患者（2.9％）出现持续性多形性室性心动过速，另2例患者（2.9％）出现非持续性多形性室性心动过速。 0.5 mg剂量组的73例患者或0.25 mg剂量组的75例患者未报告多形性室性心动过速。

过量

动物的急性经验

动物急性过量服用会导致中枢神经系统毒性。尤其是中枢神经系统抑郁症，快速喘气和抽搐。大鼠的静脉中位致死剂量大于50 mg / kg，以mg / m 2为基础，至少是人类最大推荐剂量的250倍。

人类经验

在用Corvert注射剂进行的注册试验中，四名患者无意中服用了过量药物。最大剂量为3.4毫克，持续15分钟。一名患者（0.025 mg / kg）出现室性红斑增加和单形性室性心动过速，另一名患者（0.032 mg / kg）出现3级房室传导阻滞且非持续性多形性室速，而两名患者（0.038和0.020 mg / kg）则没有药物治疗事件报告。根据已知的药理学，过量使用依布利特的临床效果可能会夸大正常临床剂量下预期的复极延长。用药过量后发生的医疗事件（例如，心律失常，房室传导阻滞）应采用适合该情况的措施进行治疗。

正确剂量和给药

下表列出了基于对照试验的推荐剂量（请参阅临床研究）。一旦表现出的心律失常终止，或者持续或不持续的室性心动过速，或QT或QTc明显延长，应停止伊布利特输注。

在一项比较伊布利特和索他洛尔的试验中（见临床研究），向体重超过60公斤的患者单次输注2 mg富马酸伊布利特也有效终止了房颤或房扑。

在心脏手术后的研究中（见临床研究），一次或两次0.5 mg静脉输注（体重小于60 kg的患者每剂量0.005 mg / kg）可有效终止房颤或房扑。

输注后或直到QTc恢复到基线之前，应至少连续4小时对患者进行连续ECG监测。如果发现有任何心律不齐活动，则需要更长的监测时间。在施行Corvert以及随后监测患者期间，必须有熟练的人员和适当的设备（请参阅警告，心律失常），例如心脏复律器/除颤器，以及用于治疗持续性室速的药物，包括多形性室速。

稀释

可以将Corvert注射液未经稀释或稀释在50 mL稀释液中使用。输注前，可将Corvert加入0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液中。可以将一个10 mL小瓶（0.1 mg / mL）的内容物添加到50 mL输液袋中，以形成约0.017 mg / mL富马酸依布利特的混合物。在溶液和容器允许的情况下，给药前应目视检查肠胃外药品是否存在颗粒物和变色。

兼容性和稳定性

以下稀释剂与Corvert注射液（0.1 mg / mL）兼容：

5％葡萄糖注射液

0.9％氯化钠注射液

以下静脉内溶液容器与Corvert注射液（0.1 mg / mL）兼容：

聚氯乙烯塑料袋

聚烯烃袋

该产品的混合物，与认可的稀释剂，在室温（15°至30°C或59°至86°F）下可保持24小时的化学和物理稳定性，在冷藏温度（2°至8°C或80°C的温度）下可保持48小时的化学和物理稳定性36°至46°F）。为了保持无菌状态，建议在混合物制备过程中严格遵守无菌技术的使用规定。

如何提供Corvert

Corvert注射液（富马酸伊布利特注射液）以乙酸盐缓冲的等渗溶液的形式提供，浓度为0.1 mg / mL，已在10 mL透明玻璃，单剂量，翻盖小瓶中调节至大约pH 4.6。

单剂量10 mL小瓶，1 mg / 10 mL（0.1 mg / mL）NDC 0009-3794-22

存放在20°至25°C（68°至77°F）的受控室温下[请参阅USP]。将小瓶存放在纸箱中，直到使用完毕。

仅Rx

分发者
Pharmacia＆Upjohn Co
辉瑞公司纽约分公司，纽约10017

NOVAPLUS是Vizient，Inc.的注册商标。

LAB-0385-2.0
2016年八月

主显示屏-10 mL样品瓶标签

NDC 0009-3794-22
仅接收

Corvert®
伊布利特富马酸酯注射剂。

10 mL单剂量药瓶
仅用于IV

每次1毫克
10毫升
（0.1毫克每毫升）

由Pharmacia＆Upjohn Co.发行
辉瑞公司纽约分公司，纽约10017
N +和NOVAPLUS已注册
Vizient，Inc.的商标

NOVAPLUS®

主要显示面板-10毫升瓶装纸箱

NDC 0009-3794-22

Corvert®
伊布利特
富马酸酯

每次1毫克
10毫升
（0.1毫克每毫升）

10 mL单剂量药瓶

仅限静脉使用

仅接收

NOVAPLUS®