铜胺

杯形说明

青霉素，USP是用于治疗威尔逊氏病的螯合剂。它还可用于减少胱氨酸尿中的胱氨酸排泄，并用于治疗对常规疗法无反应的严重活动性类风湿关节炎患者（请参见适应症）。它是3-巯基-D-缬氨酸。它是白色或几乎白色的结晶性粉末，易溶于水，微溶于醇，不溶于乙醚，丙酮，苯和四氯化碳。尽管其配置为D，但通常测量时它是旋转的：

以干基计算。

实验公式为C 5 H 11 NO 2 S，分子量为149.21。结构式为：

它容易与甲醛或丙酮反应形成噻唑烷-羧酸。口服USP铜胺（青霉胺）胶囊含有250 mg青霉素。每个胶囊包含以下非活性成分：D＆C 10号黄色，明胶，乳糖一水合物，硬脂酸镁和二氧化钛。

Cuprimine-临床药理学

青霉素胺是一种螯合剂，推荐用于去除威尔逊氏病患者体内过量的铜。根据体外研究表明，一个铜原子与两个青霉胺分子结合在一起，似乎应在排泄1 g青霉胺后排泄约200 mg铜。但是，实际排泄的量约为其中的1％。

青霉素还可以减少胱氨酸尿中过量的胱氨酸排泄。这是至少部分地通过青霉素胺和胱氨酸之间的二硫键交换来完成的，从而导致了青霉素胺-半胱氨酸二硫键的形成，这种物质比胱氨酸的溶解度高得多，并且容易排泄。

青霉胺会干扰原胶原蛋白分子之间交联的形成，并在新形成时将其裂解。

青霉素在类风湿性关节炎中的作用机理尚不清楚，尽管它似乎抑制了疾病的活动。与细胞毒性免疫抑制剂不同，青霉素可显着降低IgM类风湿因子，但绝对不会降低血清免疫球蛋白的绝对水平。也不同于同时作用于两者的细胞毒性免疫抑制剂，青霉素胺在体外可降低T细胞活性，但不降低B细胞活性。

在体外，青霉素胺可解离大球蛋白（类风湿因子），尽管其活性与其在类风湿性关节炎中的作用之间的关系尚不清楚。

在类风湿关节炎中，可能在2个月或3个月内未出现对铜绿素的治疗反应。然而，在那些有反应的患者中，通常在3个月内就可以明显看出抑制疼痛，压痛和肿胀等症状的最初证据。最佳治疗时间尚未确定。如果缓解，它们可能持续数月至数年，但通常需要持续治疗（请参阅剂量和管理）。

在所有接受青霉素胺治疗的患者中，重要的是空腹服用Cuprimine，饭前至少1小时或饭后2小时，并且与任何其他药物，食物，牛奶，抗酸剂，锌或锌分开至少1小时含铁制剂。这允许最大程度的吸收，并减少由于胃肠道中的金属结合而失活的可能性。

药代动力学

青霉素胺从胃肠道吸收迅速但不完全（40-70％），个体间差异很大。食物，抗酸剂和铁会减少药物的吸收。摄入后1至3小时，血浆青霉素浓度达到峰值。口服250毫克后约为1至2毫克/升。该药物在血浆中以游离青霉胺，二硫化青霉胺和青霉胺-半胱氨酸二硫化物形式出现。停止长时间治疗后，会有一个缓慢的消除阶段，持续4至6天。

血浆青霉素的80％以上与蛋白质结合，尤其是白蛋白和铜蓝蛋白。该药物还与红细胞和巨噬细胞结合。一小部分剂量在肝脏中代谢为S-甲基-D-青霉胺。排泄物主要是肾脏，主要是二硫化物。

适应症

铜氨素可用于治疗威尔逊氏病，半胱氨酸尿症以及严重，活动性类风湿性关节炎的患者，这些患者对常规疗法的充分试验没有反应。现有证据表明，Cuprimine在强直性脊柱炎中没有价值。

威尔逊氏病

威尔逊氏病（肝糖腺变性）发生在遗传了常染色体隐性缺陷的个体中，该缺陷导致铜的积累远远超过代谢需求。过量的铜沉积在几个器官和组织中，最终主要在肝脏（损害发展为坏死性肝硬化）和大脑（变性广泛）中产生病理作用。铜还作为特征性，无症状的金黄色Kayser-Fleischer环沉积在所有有脑症状的患者和一些无症状或仅表现为肝症状的患者的角膜中。

有两种类型的患者需要针对威尔逊氏病进行治疗：（1）有症状的患者，以及（2）无症状的患者，如果不治疗，可以认为该病将来会发展。

如果根据家族或个人病史或体格检查怀疑诊断，可以确认血浆铜蛋白铜蓝蛋白**是否低于20 mg / dL，并且肝活检标本中的定量测定显示异常高存在铜浓度（大于250 mcg / g干重）或Kayser-Fleischer环。

治疗有两个目标：

（1）

减少饮食中铜的摄入；

（2）

促进多余组织铜的排泄和复合物形成（即排毒）。

第一个目标是通过每天摄入不超过1或2毫克的铜来达到的。最重要的是，这种饮食应排除巧克力，坚果，贝类，蘑菇，肝脏，糖蜜，西兰花和谷类食品以及富含铜的膳食补充剂，并应尽可能地使含铜量低的食物组成。如果患者的饮用水中铜含量超过0.1 mg / L，则应使用蒸馏水或软化水。

为了第二个目的，使用铜螯合剂。

在有症状的患者中，这种治疗通常可以显着改善神经系统，改善Kayser-Fleischer环的衰落，并逐渐改善肝功能障碍和精神障碍。

迄今为止的临床经验表明，以上方案可以延长生命。

在1到3个月内可能不会出现明显的改善。有时候，在开始使用Cuprimine的治疗过程中，神经系统症状会变得更糟。尽管如此，不应该撤药。暂时中断会增加恢复治疗后产生敏感性反应的风险，尽管这可能会导致神经系统症状的临床改善（请参阅警告）。如果在开始铜嘌呤治疗后一个月内神经症状和体征继续恶化，则可以考虑在继续使用铜嘌呤的同时用2，3-二巯基丙醇（BAL）进行几个短期疗程。

无症状患者的治疗已经进行了30多年。如果继续每天使用铜胺，可以无限期地预防该疾病的症状和体征。

半胱氨酸尿症

半胱氨酸尿症的特征是二元氨基酸，精氨酸，赖氨酸，鸟氨酸和胱氨酸的尿排泄过多，半胱氨酸和高半胱氨酸的混合二硫化物。导致胱氨酸尿症的代谢缺陷被遗传为常染色体隐性遗传。受影响的氨基酸的代谢受至少两个异常因素的影响：（1）胃肠道吸收不良和（2）肾小管功能障碍。

精氨酸，赖氨酸，鸟氨酸和半胱氨酸是可溶的物质，容易排泄。没有明显的病理与其排泄过多有关。

但是，胱氨酸在通常的尿液pH值范围内溶解度很小，因此不易排泄，因此在尿道中结晶并形成结石。结石形成是胱氨酸尿症中唯一已知的病理。

正常的胱氨酸每日产量为40至80毫克。在胱氨酸尿症中，产量大大增加，可能超过1 g /天。在每天500到600毫克之间，几乎可以确定结石的形成。当它超过300毫克/天时，表明需要治疗。

常规治疗的目的是保持尿中胱氨酸的稀释度足以防止结石形成，尿液保持碱性足以溶解尽可能多的胱氨酸，并通过低蛋氨酸（胱氨酸的主要饮食前体）饮食来减少胱氨酸的产生。患者必须喝足够的液体以使尿的比重保持在1.010以下，并摄取足够的碱以使尿液的pH值保持在7.5至8，并保持低蛋氨酸饮食。不建议在成年儿童中使用这种饮食，并且由于蛋白质含量低，可能在妊娠期禁用（请参阅注意事项）。

当这些措施不足以控制复发性结石形成时，可以使用Cuprimine作为附加疗法，而当患者拒绝坚持常规治疗时，cuprimine可能是有用的替代方法。它能够使胱氨酸排泄保持在正常值附近，从而阻止结石的形成以及某些患者发展为的肾盂肾炎和肾功能损害的严重后果。 Bartter及其同事描述了青霉胺与胱氨酸相互作用形成青霉胺-半胱氨酸混合二硫化物的过程，如下所示：

在此过程中，假定青霉胺的去质子化形式PS'是实现二硫键交换的活性因子。

类风湿关节炎

由于Cuprimine可能引起严重的不良反应，因此应将其用于类风湿性关节炎，仅限于患有严重活动性疾病且对常规疗法的充分试验没有反应的患者。即使这样，也应该仔细考虑利益风险比。如有需要，应将其他措施（如休息，理疗，水杨酸盐和皮质类固醇激素）与Cuprimine结合使用（请参阅注意事项）。

禁忌症

除了用于治疗威尔逊氏病或某些胱氨酸尿症的患者外，禁止在怀孕期间使用青霉素胺（请参阅警告）。

尽管尚未在动物或人类中报道过母乳研究，但接受青霉素胺治疗的母亲不应哺育婴儿。

有青霉素胺相关性再生障碍性贫血或粒细胞缺乏症病史的患者，不应重新开始使用青霉素胺（请参阅“警告和不良反应” ）。

由于青霉素可能引起肾脏损害，因此不应将其用于有历史或其他肾功能不全病史的类风湿关节炎患者。

警告事项

由于某些疾病，例如再生障碍性贫血，粒细胞缺乏症，血小板减少症，Goodpasture综合征和重症肌无力，青霉素的使用已导致死亡。

由于随时都有可能发生严重的血液和肾脏不良反应，因此必须每周两次进行常规尿液分析，白细胞和差异血细胞计数，血红蛋白测定和直接血小板计数，同时还要监测患者的皮肤，淋巴结，以及体温，在治疗的第一个月内，接下来的5个月每​​两周一次，此后每月一次。应指导患者迅速报告粒细胞减少和/或血小板减少的体征和症状，例如发烧，喉咙痛，发冷，淤青或出血。然后应迅速重复上述实验室研究。

据报道，在青霉素胺治疗期间，白细胞减少和血小板减少症的发生率高达5％。白细胞减少症属于粒细胞系列，可能与嗜酸性粒细胞增加有关，也可能不与之有关。确认白细胞减少（WBC）低于3500 / mm3时，必须停止青霉素治疗。血小板减少症可能是特发性贫血的一部分，是特发性的，骨髓中巨核细胞减少或缺失。在其他情况下，血小板减少症可能是基于免疫的，因为据报道骨髓中的巨核细胞数量正常或有时会增加。即使在没有临床出血的情况下，血小板计数低于100,000 / mm3的发展也至少需要暂时停止青霉素治疗。即使值仍在正常范围内，在三个连续的测定中血小板计数或WBC计数也逐渐下降，同样至少需要暂时停止。

蛋白尿和/或血尿可能在治疗过程中发展，可能是膜性肾小球病的警告信号，可能发展为肾病综合征。密切观察这些患者至关重要。在某些患者中，蛋白尿随着继续治疗而消失。在其他情况下，必须停用青霉素。当患者出现蛋白尿或血尿时，医生必须确定它是药物引起的肾小球病的征兆还是与青霉素无关。

发生中度蛋白尿的类风湿关节炎患者可以继续接受青霉素胺治疗，前提是每隔1至2周要进行24小时定量尿蛋白测定。在这种情况下，不应增加青霉素的剂量。超过1 g / 24小时的蛋白尿或逐渐增加的蛋白尿需要停药或降低剂量。在某些患者中，据报道蛋白尿症在剂量减少后会清除。

对于类风湿关节炎患者，如果出现无法解释的肉眼血尿或持续性微观血尿，应停用青霉素。

对于患有威尔逊氏病或半胱氨酸尿症的患者，必须权衡预期存在治疗效果的潜在潜在严重尿液异常患者继续接受青霉素治疗的风险。

当青霉素在胱氨酸尿症中使用时，建议每年进行X线检查以检查肾结石。胱氨酸结石迅速形成，有时在六个月内形成。青霉素胺停用后，任何尿液异常消失可能需要长达一年或更长时间。

由于很少有肝内胆汁淤积和中毒性肝炎的报道，建议在治疗期间每6个月进行肝功能检查。对于威尔逊氏病，建议每3个月至少在治疗的第一年进行一次。

Goodpasture综合征很少发生。与咯血和X线片上的肺部浸润有关的异常尿液发现的发展要求立即停止青霉素。

很少有闭塞性细支气管炎的报道。应警告患者立即报告肺部症状，例如劳累性呼吸困难，无法解释的咳嗽或喘息。那时应考虑进行肺功能研究。

据报道，Cuprimine会出现新的神经系统症状（请参阅“不良反应” ）。有时候，在开始使用Cuprimine的治疗过程中，神经系统症状会变得更糟（请参见适应症）。据报道有时肌无力综合征发展为重症肌无力。眼球外肌无力的眼睑下垂和复视通常是肌无力的早期征兆。在大多数情况下，停用青霉素后肌无力症状已减轻。

天疱疮的大多数形式都发生在青霉素治疗期间。寻常天疱疮和叶天疱疮报道最频繁，通常是治疗的后期并发症。天疱疮的皮脂溢样特征可能掩盖了早期诊断。如果怀疑有天疱疮，应停用铜绿。治疗包括高剂量的皮质类固醇单独使用，或在某些情况下与免疫抑制剂同时使用。可能仅需要数周或数月的治疗，但可能需要继续治疗一年以上。

一旦确定患有威尔逊氏病或半胱氨酸尿症，通常应每天继续使用青霉素治疗。重新治疗后，即使中断几天也出现敏感性反应。

怀孕

给孕妇服用青霉素会导致胎儿伤害。已证明青霉素胺对大鼠具有致畸作用，其剂量比建议的人类最高剂量高六倍。骨骼缺损，c裂和胎儿毒性（再吸收）已有报道。

目前尚无关于孕妇使用青霉素的对照研究。尽管已经报道了正常的结局，但是已经报道了在怀孕期间接受青霉素治疗的母亲所生婴儿的特征性先天性角质松弛和相关的先天缺陷。仅当预期收益超过可能的危害时，才应将青霉素胺用于有生育能力的妇女。应告知正在接受青霉素胺治疗的有生育能力的妇女这种风险，建议他们及时报告任何月经遗漏或可能怀孕的其他迹象，并密切注意以尽早发现怀孕。如果在怀孕期间使用该药物，或者如果患者在服用该药物时怀孕，则应告知患者对胎儿的潜在危害。

威尔逊氏病

经验报告***表明，在整个怀孕期间继续使用青霉素治疗可以保护母亲免于威尔逊氏病的复发，并且青霉素胺的停用会对母亲产生有害影响，这可能是致命的。

如果在怀孕期间对威尔逊氏病患者使用青霉素，建议每日剂量限制为750 mg。如果计划进行剖宫产，则在怀孕的最后6周以及术后直到伤口愈合完全之前，应将每日剂量减少至250 mg，但不能降低。

半胱氨酸尿症

如果可能的话，在妊娠期患有半胱氨酸尿症的女性不宜使用青霉素（见禁忌症）。有报道称，在接受青霉素胺治疗的半胱氨酸尿症妇女中，生出了具有广泛结缔组织缺陷的婴儿，这些婴儿在腹部手术后死亡。如果这些患者中继续形成结石，则必须对照胎儿的风险评估对母亲的治疗益处。

类风湿关节炎

对怀孕的类风湿性关节炎患者不宜使用青霉素（见禁忌症），怀疑或诊断为怀孕的患者应立即停用青霉素。有报告称，患有风湿性关节炎的妇女在怀孕期间每天接受少于1 g /天的青霉素治疗，会分娩（剖宫产）一名发育迟缓，面部扁平，鼻梁宽，耳朵低位，颈部短而松弛的婴儿。皮肤褶皱，并且身体皮肤异常松弛。

预防措施

一些患者通常在开始治疗后的第二到第三周可能会出现药物热，对青霉素有明显的发热反应。药物发烧有时可能伴有黄斑皮肤疹。如果威尔逊氏病或半胱氨酸尿症患者出现药物热，应暂时停用青霉素，直至反应消退。然后应以小剂量重新配制青霉素，然后逐渐增加剂量直至达到所需剂量。对于这类药物热和皮疹发作数次的患者，全身类固醇治疗可能是必要的，并且通常是有帮助的。

对于类风湿性关节炎患者，如果出现药物热，则因为可以使用其他治疗方法，因此应停止使用青霉素胺，并尝试另一种治疗方法，因为经验表明，重新施用青霉素胺后，高反应患者会再次出现发热反应。

应观察皮肤和粘膜的过敏反应。发生了早起和晚起的皮疹。早期皮疹发生在治疗的头几个月，并且更常见。它通常是全身性瘙痒性红斑，红斑，斑丘疹或丝状皮疹，类似于其他药物引起的过敏性皮疹。早期皮疹通常会在停止青霉素胺后的几天内消失，并且当以较低剂量重新开始使用时很少复发。并发抗组胺药通常可以控制瘙痒和皮疹。

较不常见的情况是，通常在治疗6个月或更长时间后，才可能出现皮疹晚期，这需要停用青霉素。它通常在躯干上，伴有剧烈瘙痒，通常对局部皮质类固醇激素疗法无反应。停止使用青霉素胺后，皮疹晚期可能需要数周才能消失，并且如果重新使用该药物，则通常会复发。

伴有发烧，关节痛，淋巴结肿大或其他变态反应表现的药疹通常需要停用青霉素。

某些患者会产生抗核抗体（ANA）阳性试验，其中一些患者可能会出现红斑狼疮样综合征，类似于与其他药物相关的药物性狼疮。狼疮样红斑综合症与低补体血症无关，可能没有肾病。 ANA试验阳性的开发并不意味着必须停药。但是，应提醒医生将来可能出现红斑狼疮样综合征。

一些患者可能会发生口腔溃疡，在某些情况下会出现口疮性口炎。口腔炎通常在再次攻击时复发，但通常以较低剂量清除。尽管很少见，但也已报道了唇疱疹，舌炎和牙龈口炎。这些口腔损伤通常与剂量有关，可能会阻止青霉素胺剂量的进一步增加或需要停药。

某些患者出现了房颤症（味觉减弱或减弱）。这可能会持续2到3个月或更长时间，并可能完全失去味觉；然而，尽管持续进行了青霉素胺治疗，但通常是自我限制的。这种味觉障碍在威尔逊氏病患者中很少见。

同时接受金疗，抗疟疾或细胞毒性药物，羟苯乙zone或苯丁a的患者不宜使用青霉素，因为这些药物也与类似的严重血液学和肾脏不良反应有关。

因重大毒性反应而中止金盐疗法的患者可能会面临与青霉素胺发生严重不良反应的更大风险，但不一定是同一类型。

从理论上说，对青霉素过敏的患者可能对青霉素有交叉敏感性。由于青霉素是人工合成而不是作为青霉素的降解产物生产的，因此消除了微量青霉素污染青霉素引起的反应可能性。

威尔逊氏病或半胱氨酸尿症患者在治疗期间应每天服用25 mg吡ido醇，因为青霉胺会增加对这种维生素的需求。尽管没有证据表明除吡ido醇以外的任何维生素的缺乏都与青霉素胺有关，但患者也可以从多种维生素制剂中获益。在威尔逊氏病中，多种维生素制剂必须不含铜。

营养不良的类风湿关节炎患者也应每天补充吡ido醇。不应使用矿物质补充剂，因为它们可能会阻止对青霉素的反应。可能会出现铁缺乏症，尤其是在儿科患者和经期妇女中。在威尔逊氏病中，这可能是由于低铜饮食（可能也含铁量低）和青霉素增加了失血或生长的影响所致。在胱氨酸尿症中，低蛋氨酸饮食可能会导致铁缺乏，因为它的蛋白质含量必然很低。如有必要，可以短期服用铁剂，但是青霉素胺和铁之间应间隔2小时，因为口服铁已显示出降低青霉素的作用。

青霉素胺导致可溶性胶原蛋白的量增加。在大鼠中，这会导致正常愈合受到抑制，并导致完整皮肤的抗张强度降低。在人体内，这可能是导致皮肤脆弱性增加的原因，尤其是在承受压力或创伤的部位，例如肩膀，肘部，膝盖，脚趾和臀部。可能会发生血液外渗，并可能是紫癜区域，皮肤破裂则有外部出血或含有深色血液的囊泡。两种类型都不是渐进式的。与身体其他部位的出血没有明显的关联，也没有发现相关的凝血缺陷。在这些病灶存在的情况下，可以继续用青霉素治疗。如果减少剂量，它们可能不会复发。其他报道的可能归因于青霉素胺对胶原蛋白的作用是皮肤过度皱纹以及在静脉穿刺和手术部位出现白色小丘疹。

青霉素对胶原蛋白和弹性蛋白的影响，建议在考虑进行手术时考虑将剂量降低至250 mg / day。应该推迟完全治疗的恢复，直到伤口愈合完成。

致癌，诱变，生育力受损

青霉素胺尚未进行长期的动物致癌性研究。有报告说，十只易患自身免疫性疾病的新西兰黑（NZB）杂种小鼠中有五只在每周5天以400 mg / kg青霉素的剂量腹膜内治疗6个月后出现淋巴细胞性白血病。

在Ames试验中，青霉素胺对鼠伤寒沙门氏菌TA92菌株具有直接诱变作用。肾脏线粒体亚细胞部分9增强了诱变性。青霉素不会在中国仓鼠V79细胞中诱导基因突变。

青霉胺在培养的哺乳动物细胞中诱导姐妹染色单体交换和染色体畸变。目前尚无关于青霉素对生育力影响的研究。

（请参阅警告，怀孕）

护理母亲

见禁忌症。

儿科用

铜嘧啶在青少年类风湿性关节炎中的疗效尚未确定。

老人用

Cuprimine的临床研究仅限于65岁及以上的受试者；他们没有包括足够数量的65岁及65岁以上的老年受试者，无法充分确定他们与年轻受试者的反应是否不同。报道的老年人中使用青霉素胺的临床试验的回顾表明，与年轻患者相比，总体皮疹和味觉异常的风险更高。通常，老年患者的剂量选择应谨慎，从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物的发生频率较高。

已知该药物基本上被肾脏排泄，并且在肾功能受损的患者中对该药物产生毒性反应的风险可能更大。由于老年患者更容易出现肾功能下降，因此应谨慎选择剂量，并建议仔细监测肾功能。

不良反应

青霉素是一种不良反应发生率很高的药物，其中一些可能致命。因此，强制性的是接受青霉素胺治疗的患者在整个给药期间都应接受密切的医学监督（请参阅警告和注意事项）。

根据文献报道的17项代表性临床试验（1270例患者），记录了类风湿性关节炎患者中最常见的不良反应的报道发生率（％）。

过敏的

出现了广泛的瘙痒，早期和晚期皮疹（5％），天疱疮（请参阅警告）和药物爆发，可能伴有发烧，关节痛或淋巴结肿大（请参阅警告和注意事项）。一些患者可能表现出类似红斑狼疮的综合征，类似于其他药理药物产生的药物性狼疮（请参阅预防措施）。

荨麻疹和剥脱性皮炎已经发生。

甲状腺炎已有报道。与抗胰岛素抗体相关的低血糖症已有报道。这些反应极为罕见。

一些患者可能会发展为迁徙性多关节痛，并常伴有客观滑膜炎（参见剂量和用法）。

胃肠道

可能发生厌食，上腹痛，恶心，呕吐或偶尔腹泻（17％）。

发生了单独的消化道溃疡再激活病例，也出现了肝功能障碍，包括肝衰竭和胰腺炎。很少有肝内胆汁淤积和中毒性肝炎的报道。已有几项有关血清碱性磷酸酶，乳酸脱氢酶增加以及脑积水和百里酚浊度试验阳性的报道。

一些患者可能会报告钝感减弱或完全丧失味觉（12％）或可能出现口腔溃疡。尽管很少见，但已报道了唇疱疹，舌炎和牙龈口炎（请参阅注意事项）。

停止治疗后，胃肠道副作用通常是可逆的。

血液学

青霉素可能导致骨髓抑制（请参阅警告）。白细胞减少症（2％）和血小板减少症（4％）也已发生。血小板减少症，粒细胞缺乏症，再生障碍性贫血和铁粒幼细胞性贫血已导致死亡。

也有血栓性血小板减少性紫癜，溶血性贫血，红细胞发育不全，单核细胞增多症，白细胞增多，嗜酸性粒细胞增多和血小板增多症的报道。

肾的

接受青霉素胺治疗的患者可能会出现蛋白尿（6％）和/或血尿，在某些情况下，由于免疫复合物性膜性肾小球病，可能会发展为肾病综合征（见警告）。有肾功能衰竭的报道。

中枢神经系统

耳鸣，视神经炎以及周围感觉和运动神经病（包括多发性神经根病，即格林-巴利综合征）已有报道。周围神经病变可能会或可能不会出现肌肉无力。视觉和心理障碍；精神错乱;并有躁动和焦虑的报道。

神经肌肉

重症肌无力（请参阅警告）；肌张力障碍。

其他

已报道的不良反应很少包括血栓性静脉炎；高热（见预防措施）;掉落的头发或脱发;扁平苔藓多发性肌炎;皮肌炎;乳腺增生弹力穿孔球菌中毒性表皮坏死溶解；皮肤炎（皮肤黄斑萎缩）；和Goodpasture综合征，一种严重的致命性肾小球肾炎，并伴有肺泡内出血（请参阅警告）。还已经报道了包括致命性肾血管炎的血管炎。 Allergic alveolitis, obliterative bronchiolitis, interstitial pneumonitis, and pulmonary fibrosis have been reported in patients with severe rheumatoid arthritis, some of whom were receiving penicillamine. Bronchial asthma also has been reported.

Increased skin friability; excessive wrinkling of skin; and development of small white papules at venipuncture and surgical sites have been reported (see PRECAUTIONS ); yellow nail syndrome.

The chelating action of the drug may cause increased excretion of other heavy metals such as zinc, mercury, and lead.

There have been reports associating penicillamine with leukemia. However, circumstances involved in these reports are such that a cause and effect relationship to the drug has not been established.

To report SUSPECTED ADVERSE REACTIONS, contact Bausch Health US, LLC at 1-800-321-4576 or FDA at 1-800-FDA-1088 or www.fda.gov/medwatch.

Cuprimine Dosage and Administration

In all patients receiving penicillamine, it is important that Cuprimine be given on an empty stomach, at least one hour before meals or two hours after meals, and at least one hour apart from any other drug, food, or milk. Because penicillamine increases the requirement for pyridoxine, patients may require a daily supplement of pyridoxine (see PRECAUTIONS ).

Wilson's Disease

Optimal dosage can be determined by measurement of urinary copper excretion and the determination of free copper in the serum. The urine must be collected in copper-free glassware, and should be quantitatively analyzed for copper before and soon after initiation of therapy with Cuprimine.

Determination of 24-hour urinary copper excretion is of greatest value in the first week of therapy with penicillamine. In the absence of any drug reaction, a dose between 0.75 and 1.5 g that results in an initial 24-hour cupriuresis of over 2 mg should be continued for about 3 months, by which time the most reliable method of monitoring maintenance treatment is the determination of free copper in the serum. This equals the difference between quantitatively determined total copper and ceruloplasmin copper. Adequately treated patients will usually have less than 10 mcg free copper/dL of serum. It is seldom necessary to exceed a dosage of 2 g/day. If the patient is intolerant to therapy with Cuprimine, alternative treatment is trientine hydrochloride.

In patients who cannot tolerate as much as 1 g/day initially, initiating dosage with 250 mg/day and increasing gradually to the requisite amount, gives closer control of the effects of the drug and may help to reduce the incidence of adverse reactions.

Cystinuria

It is recommended that Cuprimine be used along with conventional therapy. By reducing urinary cystine, it decreases crystalluria and stone formation. In some instances, it has been reported to decrease the size of, and even to dissolve, stones already formed.

The usual dosage of Cuprimine in the treatment of cystinuria is 2 g/day for adults, with a range of 1 to 4 g/day. For pediatric patients, dosage can be based on 30 mg/kg/day. The total daily amount should be divided into four doses. If four equal doses are not feasible, give the larger portion at bedtime. If adverse reactions necessitate a reduction in dosage, it is important to retain the bedtime dose.

Initiating dosage with 250 mg/day, and increasing gradually to the requisite amount, gives closer control of the effects of the drug and may help to reduce the incidence of adverse reactions.

In addition to taking Cuprimine, patients should drink copiously. It is especially important to drink about a pint of fluid at bedtime and another pint once during the night when urine is more concentrated and more acid than during the day. The greater the fluid intake, the lower the required dosage of Cuprimine.

Dosage must be individualized to an amount that limits cystine excretion to 100 to 200 mg/day in those with no history of stones, and below 100 mg/day in those who have had stone formation and/or pain. Thus, in determining dosage, the inherent tubular defect, the patient's size, age, and rate of growth, and his diet and water intake all must be taken into consideration.

The standard nitroprusside cyanide test has been reported useful as a qualitative measure of the effective dose:† Add 2 mL of freshly prepared 5% sodium cyanide to 5 mL of a 24-hour aliquot of protein-free urine and let stand 10 minutes. Add five drops of freshly prepared 5% sodium nitroprusside and mix. Cystine will turn the mixture magenta. If the result is negative, it can be assumed that cystine excretion is less than 100 mg/g creatinine.

Although penicillamine is rarely excreted unchanged, it also will turn the mixture magenta. If there is any question as to which substance is causing the reaction, a ferric chloride test can be done to eliminate doubt: Add 3% ferric chloride dropwise to the urine. Penicillamine will turn the urine an immediate and quickly fading blue. Cystine will not produce any change in appearance.

类风湿关节炎

The principal rule of treatment with Cuprimine in rheumatoid arthritis is patience.治疗反应的发作通常被延迟。可能需要两个或三个月的时间才能发现临床反应的第一个证据（参见临床药理学）。

When treatment with Cuprimine has been interrupted because of adverse reactions or other reasons, the drug should be reintroduced cautiously by starting with a lower dosage and increasing slowly.

每次调整剂量后2到3个月，维持剂量水平的变化可能不会在临床上反映出来，也不反映在红细胞沉降率上。

一些患者随后将需要增加维持剂量以实现最大程度的疾病抑制。 In those patients who do respond, but who evidence incomplete suppression of their disease after the first 6 to 9 months of treatment, the daily dosage of Cuprimine may be increased by 125 or 250 mg/day at 3-month intervals.在当前的实践中，使用超过1 g /天的剂量是不常见的，但是有时需要高达1.5 g /天的剂量。

在类风湿患者中，由于青霉素胺引起的迁徙性多关节痛很难与类风湿关节炎的恶化相区别。 Discontinuance or a substantial reduction in dosage of Cuprimine for up to several weeks will usually determine which of these processes is responsible for the arthralgia.

How is Cuprimine Supplied

Cuprimine Capsules, USP 250 mg, are ivory-colored capsules containing a white or nearly white powder, and are coded Cuprimine and ATON 705. They are supplied as follows:

NDC 25010-705-15 in bottles of 100

存储

存放在20°至25°C（68°至77°F）[请参阅USP控制的室温]。 Dispense in a tightly closed container.保持容器密闭。

** For quantitative test for serum ceruloplasmin see: Morell, AG; Windsor, J.; Sternlieb, I.; Scheinberg, IH: Measurement of the concentration of ceruloplasmin in serum by determination of its oxidase activity, in “Laboratory Diagnosis of Liver Disease”, FW Sunderman; FW Sunderman, Jr. (eds.), St. Louis, Warren H. Green, Inc., 1968, pp. 193-195.

*** Scheinberg, IH; Sternlieb, I.: N. Engl. J. Med. 293: 1300-1302, Dec. 18, 1975.

† Lotz, M.; Potts, JT and Bartter, FC: Brit.中J. 2: 521, Aug. 28, 1965 (in Medical Memoranda).

发行人：

Bausch Health US, LLC Bridgewater, NJ 08807 USA

由制造：

Suven Life Sciences Limited Telangana, India 502307

Cuprimine is a trademark of Bausch Health Companies Inc. or its affiliates.

© 2019 Bausch Health Companies Inc. or its affiliates

Rev. 11/2019

9655601 Lb30252-2-01

PRINCIPAL DISPLAY PANEL - 100 mg Tablet Label

NDC 25010-705-15

仅Rx

Cuprimine ®
(penicillamine)
Capsules

250毫克
100 Capsules

Each capsule
contains 250 mg
of penicillamine.

BAUSCH HEALTH