细胞毒素描述

环磷酰胺®（环磷酰胺用于注射，USP）是含有环磷酰胺一水合物的无菌白色粉末。 Cytoxan片（环​​磷酰胺片，USP）可口服，含有25 mg或50 mg的环磷酰胺（无水）。 Cytoxan片剂中的非活性成分为：阿拉伯胶，FD＆C蓝色1号，D＆C黄色10号铝色淀，乳糖，硬脂酸镁，淀粉，硬脂酸和滑石粉。环磷酰胺是化学合成的与氮芥类相关的抗肿瘤药。环磷酰胺是一种白色结晶粉末，分子式为C 7 H 15 Cl 2 N 2 O 2 P•H 2 O，分子量为279.1。环磷酰胺的化学名称是2- [双（2-氯乙基）氨基]四氢-2H-1,3,2-氧杂磷膦酸2-氧化物一水合物。环磷酰胺可溶于水，盐水或乙醇，并具有以下结构式：

Cytoxan-临床药理学

环磷酰胺主要通过混合功能微粒体氧化酶系统在肝脏中生物转化为活性烷基化代谢物。这些代谢物干扰易感的快速增殖的恶性细胞的生长。作用机理被认为涉及肿瘤细胞DNA的交联。

口服后环磷酰胺吸收良好，生物利用度大于75％。不变的药物具有3至12小时的消除半衰期。它主要以代谢产物的形式消除，但有5至25％的剂量作为未改变的药物排泄在尿液中。在尿液和血浆中已鉴定出几种细胞毒性和非细胞毒性代谢物。静脉内给药后2至3小时，血浆中代谢物的浓度达到最大值。不变药物的血浆蛋白结合率很低，但某些代谢物的结合程度大于60％。尚未证明环磷酰胺的治疗作用或毒性作用均与任何单一代谢物有关。尽管在肾衰竭患者中观察到环磷酰胺代谢物水平升高，但尚未证明此类患者的临床毒性增加。

细胞毒素的适应症和用法

恶性疾病

细胞毒素虽然对敏感的恶性肿瘤有效，但更经常与其他抗肿瘤药同时或相继使用。以下恶性肿瘤通常容易受到Cyxoxan治疗：

1. 恶性淋巴瘤（安娜堡分期系统的III和IV期），霍奇金病，淋巴细胞性淋巴瘤（结节性或弥漫性），混合细胞型淋巴瘤，组织细胞性淋巴瘤，伯基特氏淋巴瘤。
2. 多发性骨髓瘤。
3. 白血病：慢性淋巴细胞性白血病，慢性粒细胞性白血病（通常在急性粒细胞危机中无效），急性粒细胞性和单核细胞性白血病，儿童急性淋巴细胞性白血病（干细胞）白血病（缓解期间给予的Cytoxan可有效延长病程）。
4. 蕈样真菌病（高级病）。
5. 神经母细胞瘤（播散性疾病）。
6. 卵巢腺癌。
7. 视网膜母细胞瘤。
8. 乳房癌。

非恶性疾病
活检证明儿童肾病综合征“最小改变”

Cytoxan可用于经过精心选择的活检证实为儿童“微小变化”的肾病综合征的儿童，但不应用作主要疗法。对于疾病无法对适当的肾上腺皮质类固醇激素疗法产生充分反应的儿童，或在肾上腺皮质类固醇激素疗法产生或威胁产生无法忍受的副作用的儿童中，Cytoxan可能会缓解症状。 Cytoxan不适用于成人肾病综合征或任何其他肾脏疾病。

禁忌症

患有严重抑郁的骨髓功能的患者禁止继续使用环磷酰胺。环磷酰胺禁用于已对环磷酰胺过敏的患者。请参阅警告和注意事项。

警告事项

致癌，诱变和生育能力受损

在一些单独使用环磷酰胺或与其他抗肿瘤药物和/或方式结合使用的环磷酰胺治疗的患者中，发生了第二次恶性肿瘤。最常见的是膀胱，骨髓增生或淋巴增生性恶性肿瘤。在治疗原发性骨髓增生性或淋巴增生性恶性肿瘤或非恶性疾病的患者中最常发现第二恶性肿瘤，其中免疫过程被认为与病理有关。

在某些情况下，第二种恶性肿瘤在停止使用环磷酰胺治疗数年后出现。在一项使用两倍至四倍标准剂量环磷酰胺与阿霉素联用的乳腺癌试验中，在治疗开始的两年内发生了少数继发性急性髓细胞白血病病例。先前患有出血性膀胱炎的患者通常会发生膀胱恶性肿瘤。在用含环磷酰胺的方案治疗各种实体瘤的患者中，已发表了继发性恶性肿瘤的单独病例报告。据报道，一名接受长期环磷酰胺治疗脑血管炎的患者发生肾盂癌。在使用该药物的任何获益风险评估中，都应考虑环磷酰胺诱发恶性肿瘤的可能性。

当给孕妇服用环磷酰胺会造成胎儿伤害，而在孕妇环磷酰胺治疗后有这种异常的报道。在用环磷酰胺治疗的妇女中出生的两个婴儿和一个六个月大的胎儿中发现异常。在三例中的两例中发现绒毛菌。在妊娠期间，包括孕早期，用环磷酰胺治疗的妇女也已出生了正常婴儿。如果在怀孕期间使用该药物，或者患者在服用（接受）该药物时怀孕，则应告知患者对胎儿的潜在危害。应建议有生育能力的妇女避免怀孕。

环磷酰胺干扰卵子发生和精子发生。它可能导致两性不育。不育的发展似乎取决于环磷酰胺的剂量，治疗的持续时间以及治疗时性腺功能的状态。在某些患者中，环磷酰胺引起的不育可能是不可逆的。

与环磷酰胺治疗的女性相比，与雌激素减少和促性腺激素分泌增加相关的闭经发生。受影响的患者通常在停止治疗后的几个月内恢复常规月经。青春期前接受环磷酰胺治疗的女孩通常会发展出第二性征，并有规律的月经。据报道，在青春期前的晚期进行长时间的环磷酰胺治疗后，卵巢纤维化的生殖细胞明显完全丧失。随后孕育了用环磷酰胺治疗的女孩。

接受环磷酰胺治疗的男性可能会出现少精症或无精症，并伴有促性腺激素增加但睾丸激素分泌正常。在这些患者中性能力和性欲没有受到损害。青春期前接受环磷酰胺治疗的男孩通常会发展出继发性特征，但可能有少精症或无精症，并且促性腺激素分泌增加。可能会出现某种程度的睾丸萎缩。环磷酰胺诱导的无精症在某些患者中是可逆的，尽管在停止治疗后的数年内可能不会发生可逆性。因环磷酰胺而暂时变得不育的男人随后生下了正常的孩子。

泌尿系统

环磷酰胺治疗的患者可能会出现出血性膀胱炎。这种情况很少会严重甚至致命。有时甚至广泛的膀胱纤维化也可能伴有或不伴有膀胱炎。尿液中可能会出现非典型的膀胱上皮细胞。这些不良反应似乎取决于环磷酰胺的剂量和治疗时间。这种膀胱损伤被认为是由于尿中排泄的环磷酰胺代谢产物所致。强制摄入液体有助于确保充足的尿液排出，需要经常排尿，并减少药物在膀胱中的停留时间。这有助于预防膀胱炎。血尿通常在环磷酰胺治疗停止后的几天内消退，但可能会持续。很少需要药物和/或外科手术支持治疗来治疗长时间的严重出血性膀胱炎。在严重出血性膀胱炎的情况下，通常必须停止使用环磷酰胺治疗。

心脏毒性

尽管已报告使用推荐剂量的环磷酰胺后出现心脏功能障碍的几种情况，但尚未建立因果关系。据报道，急性心脏毒性的剂量低至2.4 g / m 2至高至26 g / m 2 ，通常作为强化抗肿瘤多药方案的一部分或与移植程序结合使用。在少数情况下，使用高剂量的环磷酰胺会在首次服用环磷酰胺后发生严重的，有时甚至是致命的充血性心力衰竭。组织病理学检查主要显示出血性心肌炎。出血性心肌炎和心肌坏死继发心包积血。据报道，心包炎独立于任何心包。

经高剂量环磷酰胺治疗后出现明显心脏毒性发作的患者，似乎没有残留的心脏异常，如心电图或超声心动图所证实。

据报道，环磷酰胺可增强阿霉素诱导的心脏毒性。

传染病

用环磷酰胺治疗可能会明显抑制免疫反应。受到严重免疫抑制的患者可能会出现严重的感染，有时甚至是致命的感染。对于患有或发生病毒，细菌，真菌，原生动物或蠕虫感染的患者，可能不建议使用环磷酰胺治疗，或应中断或降低剂量。

其他

有过敏反应的报道。也有报道称与此事件有关的死亡。已经报道了与其他烷基化剂可能的交叉敏感性。

预防措施

一般

如果存在以下任何一种情况，应特别注意用环磷酰胺治疗的患者可能产生的毒性。

1. 白细胞减少症
2. 血小板减少症
3. 骨髓肿瘤细胞浸润
4. 先前的X射线治疗
5. 以前使用其他细胞毒性药物的治疗
6. 肝功能受损
7. 肾功能受损

实验室测试

在治疗过程中，应定期监测患者的血液学特征（尤其是嗜中性粒细胞和血小板），以确定造血抑制的程度。还应定期检查尿液中是否有出血性膀胱炎之前的红细胞。

药物相互作用

据报道，长期服用高剂量苯巴比妥可提高环磷酰胺的代谢率和白细胞减少活性。

即使环磷酰胺已成功与其他药物（包括其他细胞毒性药物）同时成功使用，医生也应警惕可能发生的合乎需要或不希望的涉及环磷酰胺的联合药物作用。

环磷酰胺处理可导致对胆碱酯酶活性的显着和持续抑制，可增强琥珀酰胆碱氯化物的作用。

如果患者在全身麻醉后10天内接受环磷酰胺治疗，应提醒麻醉医生。

肾上腺切除术

由于已报道环磷酰胺在肾上腺切除术的狗中毒性更大，因此对于肾上腺切除术的患者可能需要调整替代类固醇和环磷酰胺的剂量。

伤口愈合

环磷酰胺可能会干扰正常的伤口愈合。

致癌，诱变和生育能力受损

有关致癌，诱变和生育能力受损的信息，请参见警告。

怀孕

怀孕类别D-请参阅“警告” 。

护理母亲

环磷酰胺从母乳中排出。由于在人类中显示出潜在的严重不良反应和潜在的致环磷酰胺致瘤性，因此应考虑该药物对母亲的重要性，决定是否停止护理或停止该药物。

儿科用

小儿患者中Cytoxan的安全性与成人人群相似（请参阅“不良反应” ）。

老人用

对于年龄在65岁及以上的患者，无法获得Cytoxan对恶性淋巴瘤，多发性骨髓瘤，白血病，蕈样肉芽肿，神经母细胞瘤，视网膜母细胞瘤和乳腺癌的临床研究数据不足，无法确定他们对年轻患者的反应是否不同。在两项将环磷酰胺与紫杉醇（分别与顺铂联用）进行比较的临床试验中，用于治疗晚期卵巢癌的552名接受环磷酰胺加顺铂的患者中有154名（28％）年龄在65岁以上。这些试验的亚组分析（<65岁与> 65岁），发表了含环磷酰胺的方案在乳腺癌和非霍奇金淋巴瘤中的临床试验报告，并且上市后的经验表明，老年患者可能更容易受到环磷酰胺毒性的影响。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，并根据患者的反应进行必要的调整（请参阅剂量和用法：恶性疾病的治疗）。

不良反应

与使用细胞毒素（环磷酰胺）相关的不良反应的信息是根据受影响的人体系统或反应的类型排列的。不良反应按发生率递减的顺序列出。 “警告”部分描述了最严重的不良反应。

生殖系统

有关生育能力受损的信息，请参见警告。

消化系统

恶心和呕吐通常发生在环磷酰胺治疗中。可能会发生厌食症，并且不经常发生腹部不适或疼痛和腹泻。在治疗过程中，有出血性结肠炎，口腔粘膜溃疡和黄疸的单独报道。停止环磷酰胺治疗后，这些不良药物作用通常会缓解。

皮肤及其结构

脱发通常发生在用环磷酰胺治疗的患者中。尽管在质地或颜色上可能有所不同，但在用药物治疗后或什至在继续药物治疗期间，头发有望重新长出来。接受药物治疗的患者偶尔会出现皮疹。可能会出现皮肤的色素沉着和指甲的变化。在上市后的监测过程中，收到史蒂文斯-约翰逊综合征和中毒性表皮坏死溶解的罕见报道；由于自发不良事件报告的性质，与环磷酰胺之间没有确定的因果关系。

造血系统

白细胞减少症发生在用环磷酰胺治疗的患者中，与药物剂量有关，可用作剂量指南。小于2000个细胞/ mm 3的白细胞减少症通常在使用初始负荷剂量的药物治疗的患者中发展，而在维持较小剂量的患者中则较少发生。中性粒细胞减少症的程度特别重要，因为它与感染抵抗力的降低有关。嗜中性白血球减少症患者有无感染的热病报道。

Cytoxan治疗的患者偶尔会出现血小板减少症或贫血。这些血液学效应通常可以通过减少药物剂量或中断治疗来逆转。白细胞减少症的恢复通常在停止治疗后7至10天开始。

泌尿系统

有关膀胱炎和膀胱纤维化的信息，请参见警告。

据报道，用环磷酰胺治疗的患者发生出血性输尿管炎和肾小管坏死。这种损伤通常在停止治疗后消失。

传染病

有关降低宿主对感染的抵抗力的信息，请参阅警告。

致癌作用

有关致癌的信息，请参见警告。

呼吸系统

据报道，间质性肺炎是上市后经验的一部分。据报道，长时间接受高剂量环磷酰胺的患者存在间质性肺纤维化。

其他

有过敏反应的报道。也有报道称与此事件有关的死亡。已经报道了与其他烷基化剂可能的交叉敏感性。据报道，使用环磷酰胺可导致SIADH（不适当的ADH分泌综合征）。据报道，病态和乏力是上市后经验的一部分。

过量

尚无环磷酰胺的特定解毒剂。过量使用应采取支持措施，包括对任何并发感染，骨髓抑制或发生心脏毒性的适当治疗。

细胞毒素的剂量和给药

恶性疾病的治疗
成人和儿童

当用作唯一的溶瘤药物疗法时，无血液缺乏症患者的Cytoxan初始疗程通常为40至50 mg / kg，分2到5天静脉分次服用。其他静脉注射方案包括每7至10天给予10至15 mg / kg或每周两次给予3至5 mg / kg。

对于初始和维持剂量，口服Cytoxan剂量通常在1至5 mg / kg /天的范围内。

已经报道了许多其他静脉和口服Cytoxan疗法。剂量必须根据抗肿瘤活性和/或白细胞减少症的证据进行调整。总白细胞计数是调节剂量的良好客观指南。如果没有明显的粒细胞减少症，可以耐受总白细胞计数短暂减少至2000个细胞/ mm 3 （短疗程后）或持续减少至3000个细胞/ mm 3 （持续治疗），而没有严重的感染风险。

当将细胞毒素包括在联合的细胞毒性治疗方案中时，可能有必要减少细胞毒素以及其他药物的剂量。

细胞毒素及其代谢产物是可透析的，尽管根据所使用的透析系统可能存在定量差异。肾功能不全的患者可能显示出细胞毒素代谢的药代动力学参数有一些可测量的变化，但是没有一致的证据表明肾功能受损患者需要改变细胞毒素的剂量。

非恶性疾病的治疗
活检证明儿童肾病综合征“最小改变”

建议每天口服2.5至3 mg / kg，持续60至90天。在男性中，如果Cytoxan治疗的持续时间超过60天，则少精子症和无精子症的发生率会增加。 90天以上的治疗会增加不育的可能性。肾上腺皮质类固醇疗法可能会逐渐减少，并在Cytoxan治疗期间停药。请参阅有关血液学监测的注意事项。

准备和处理解决方案

只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。

将稀释剂添加到小瓶中，并剧烈摇动使其溶解。如果粉末无法立即完全溶解，建议让小瓶静置几分钟。使用以下所示数量的稀释剂构成产品：

应加入0.9％无菌氯化钠溶液制备肠胃外用的细胞毒素。如果加入0.9％无菌氯化钠溶液构成，可以静脉内，肌肉内，腹膜内或胸膜内注射细胞毒素的溶液。

可以通过以下任何一种方法通过输注制备肠胃外用的细胞毒素：

1. 由0.9％无菌氯化钠组成的细胞毒素可以不经进一步稀释就注入。
2. 在以下情况下进一步稀释后，可以注入由0.9％无菌氯化钠构成的细胞毒素：
   USP葡萄糖注射液（5％葡萄糖）
   葡萄糖和氯化钠注射液，USP（5％葡萄糖和0.9％无菌氯化钠）
   5％葡萄糖和林格注射液
   乳酸林格氏注射液，美国药典
   氯化钠注射液，USP（0.45％无菌氯化钠）
   乳酸钠注射液，USP（1/6摩尔乳酸钠）
   
3. 可以通过添加无菌注射用水（USP），通过输注来制备用于非肠道使用的细胞毒素无菌粉末。水中的细胞毒素是低渗的，不应直接注射。在输注之前，必须在以下其中一种溶液中进一步稀释在无菌注射用水（USP）中构成的无菌粉末溶液：
   USP葡萄糖注射液（5％葡萄糖）
   葡萄糖和氯化钠注射液，USP（5％葡萄糖和0.9％无菌氯化钠）
   5％葡萄糖和林格注射液
   乳酸林格氏注射液，美国药典
   氯化钠注射液，USP（0.45％无菌氯化钠）
   乳酸钠注射液，USP（1/6摩尔乳酸钠）
   

细胞毒素（可直接注射或输注）在室温下可保持24小时的化学和物理稳定性，或在冰箱中可保存6天。它不含任何抗菌防腐剂，因此必须注意确保制备溶液的无菌性。

下表列出了由水和0.9％无菌氯化钠溶液组成的Cytoxan溶液的摩尔渗透压浓度：

等渗的0.9％无菌氯化钠溶液的渗透压为289 mOsm / L。

可以通过将Cytoxan溶解在NF的Aromatic Elixir中来制备用于口服的Cytoxan的临时液体制剂。此类制剂应在冷藏条件下保存在玻璃容器中，并在14天内使用。

如何提供细胞毒素

环磷酰胺®包含环磷酰胺一水合物和在小瓶中用于单次剂量使用被提供。

Cytoxan（注射用环磷酰胺，USP）。

将小瓶存放在25°C（77°F）或更低的温度下。在Cytoxan小瓶的运输或储存过程中，温度影响可能导致活性成分环磷酰胺熔化。含有熔融物质的小瓶可以在视觉上区分。熔融的环磷酰胺是一种澄清或淡黄色的粘稠液体，通常以连接相的形式存在于受影响的小瓶中或出现在小滴中。如果有融化迹象，请勿使用Cytoxan小瓶。

环磷酰胺®片剂，25毫克和环磷酰胺片剂，50毫克，是白色的片剂含有25mg和50mg环磷酰胺（无水），分别蓝色斑点。

Cytoxan片（环​​磷酰胺片，USP）。

将平板电脑存放在25°C（77°F）以下平板电脑可承受短暂的高温（86°F（30°C）），但应避免受到高于86°F（30°C）的温度的影响。

应考虑适当处理和处置抗癌药物的程序。关于此主题的一些指南已经发布。 1-8没有普遍同意指南中建议的所有步骤都是必要或适当的。

为了最大程度地减少皮肤接触的风险，在处理装有注射用Cytoxan无菌粉末的小瓶或装有Cytoxan片剂的瓶子时，请始终戴上防渗手套。这包括临床环境，药房，储藏室和家庭保健环境中的所有处理活动，包括在拆箱和检查，在设施内运输以及剂量准备和给药期间。

参考资料

1. ONS临床实践委员会。癌症化学治疗指南和实践建议。宾夕法尼亚州匹兹堡：肿瘤护理学会； 1999：32-41。
2. 安全处理肠胃外抗肿瘤药的建议。华盛顿特区：国家卫生研究院安全处； 1983年。美国卫生与公共服务部，公共卫生服务出版物NIH 83-2621。
3. AMA科学事务委员会。处理肠胃外抗肿瘤药的指南。贾玛1985; 253：1590-1592。
4. 国家细胞毒性暴露研究委员会。处理细胞毒性剂的建议。 1987年。可从细胞毒性暴露国家研究委员会主席Louis P. Jeffrey获得。麻萨诸塞州药学院和联合健康科学学院，马萨诸塞州波士顿Longwood大街179号，马萨诸塞州02115。
5. 澳大利亚临床肿瘤学会。安全处理抗肿瘤药的指南和建议。奥斯特医生1983; 1：426-428。
6. Jones RB，Frank R，MassT。安全使用化学治疗剂：西奈山医学中心的报告。 CA癌症J临床。 1983; 33：258-263。
7. 美国医院药剂师协会。关于处理细胞毒性和有害药物的ASHP技术援助公告。我是J Hosp Pharm 。 1990； 47：1033-1049。
8. 控制职业接触危险药物。 （OSHA工作实践准则。） Am J Health-Syst Pharm 。 1996； 53：1669-1685。

小瓶制造者：
百特医疗公司
美国伊利诺斯州迪尔菲尔德60015

德国制造的小瓶

小瓶分配者：
百时美施贵宝公司
新泽西州普林斯顿08543

平板电脑制造商：
百时美施贵宝公司
新泽西州普林斯顿08543

意大利制造的平板电脑

1175025A2
1050971A4
美国5638 061 2 C 669

2005年9月修订

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代表性包装

有关Cytoxan可用软件包的完整列表，请参见“如何提供”部分。

NDC 0015-0502-41
环磷酰胺®
（注射用环磷酰胺，USP）
500毫克
警告：细胞毒剂
将小瓶存放在25°C（77°F）或更低的温度下。
仅Rx

NDC 0015-0505-41
环磷酰胺®
（注射用环磷酰胺，USP）
1克
警告：细胞毒剂
将小瓶存放在25°C（77°F）或更低的温度下。
仅Rx

NDC 0015-0506-41
环磷酰胺®
（注射用环磷酰胺，USP）
2克
警告：细胞毒剂
将小瓶存放在25°C（77°F）或更低的温度下。
仅Rx

100片
NDC 0015-0503-01
环磷酰胺®
（环磷酰胺片，USP）
50毫克
仅Rx
警告：细胞毒性剂
建议在25°C（77°F）或更低的温度下存储。
NSN 6505-00-733-5246
百时美施贵宝公司