地高辛片，用于悬浮

地高辛片剂的适应症和用法

地高辛USP（也称为ddI）与其他抗逆转录病毒药物联合用于治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）-1感染[见临床研究（14）] 。

地高辛片，用于悬浮剂和给药

用于口服混悬剂的Didanosine片剂应空腹服用，进食前至少30分钟或进食后2小时。对于每天一次或每天两次的方案，患者必须在每种剂量下服用至少两片适当的强度片剂，以提供足够的缓冲作用并防止胃酸降解肌苷。由于需要足够的缓冲作用，因此200 mg强度片剂应仅用作每日一次治疗方案的组成部分。为了降低胃肠道副作用的风险，患者每次服用的药片不应超过四片。

推荐剂量（成人和儿童患者）

对于口服混悬剂，去羟肌苷片剂的优选给药频率是每天两次，因为有更多的证据支持该给药方案的有效性。仅对于管理要求每天口服去羟肌苷片口服混悬液治疗的患者，应考虑每天一次给药[见临床研究（14）] 。成年人的建议每日总剂量以体重（kg）为基础（见表1）。
儿科患者（2周至18岁）： 2周龄至8个月大的儿科患者口服达多肌苷片的推荐剂量为每天两次100 mg / m 2 ，口服悬浮剂的推荐剂量的达达诺星片剂为每日两次对于大于8个月大的小儿患者，每天两次，每次120 mg / m 2 ，但不超过成人剂量推荐。

不能在2周以下的患者中建议服用剂量，因为双羟肌苷在这些儿童中的药代动力学变化太大，无法确定合适的剂量。没有关于小儿患者口服混悬的去羟肌苷片每日给药一次的数据。

肾功能不全

成年病人

在成年肾功能受损的患者中，应调整去羟肌苷口服混悬剂的剂量，以弥补消除速度较慢的情况。表2列出了成年肾功能不全患者口服口服去羟肌苷片的推荐剂量和给药间隔。小儿患者

尿液排泄也是消除小儿肌苷的主要途径，因此在肾功能不全的小儿患者中，二肌苷的清除率可能会改变。尽管没有足够的数据推荐对该患者人群口服悬浮液使用去羟肌苷片的具体剂量，但应考虑减少剂量（见表2）。

需要持续非卧床腹膜透析（CAPD）或血液透析的患者

对于需要CAPD或血液透析的患者，对于肌酐清除率低于10 mL / min的患者，请遵循剂量建议，如表2所示。在血液透析后，无需为口服混悬液服用补充剂量的去羟肌苷片剂。

剂量调整

替诺福韦酯富马酸酯联用疗法

在同时服用富马酸替诺福韦酯的患者中，将口服口服去羟肌苷片的剂量降低至250 mg（成人至少60 kg，肌酐清除率至少60 mL / min）或200 mg（成人60 kg / min以下）建议每天一次，肌酐清除率至少为60 mL / min。口服混悬的去羟肌苷片和富马酸替诺福韦酯加倍福星可以空腹服用。另外，如果与食物一起服用替诺福韦酯富马酸二oproxil，应在空腹时（饭前至少30分钟或饭后2小时）服用用于口服混悬液的去羟肌苷片。对于肌酐清除率小于60 mL / min的患者，尚未确定与替诺福韦富马酸替诺福韦合用的口服混悬剂的二羟肌苷片剂的合适剂量。 （ [参见药物相互作用（7）和临床药理学（12.3）] ；有关减少剂量的富马酸替诺福韦地索非尔的药物相互作用研究的结果，请参见关于多达诺糖胺缓释胶囊（多诺糖胺的肠溶制剂）的完整处方信息。肠溶的去羟肌苷制剂。）

肝功能不全

肝功能不全患者无需调整剂量[见警告和注意事项（5.3）和临床药理学（12.3）] 。

制备方法

地高辛片剂口服混悬液

成人剂量：为提供足够的缓冲作用，食用前，至少应将至少两片适当强度的药片彻底咀嚼或分散在至少1盎司的水中。要分散药片，请在至少1盎司的饮用水中加入2片药片。搅拌直至形成均匀的分散液，然后立即饮用整个分散液。如果需要其他调味剂，则可用一盎司的澄清苹果汁稀释分散液。食用前将进一步稀释的分散液搅拌。含澄清苹果汁的分散液在室温（62°至73°F（17°至23°C））下稳定一小时。

剂型和优势

用于口服混悬剂的Didanosine片剂，100 mg为白色至灰白色，略呈斑驳状，圆形，平坦的斜面边缘片剂，一侧凹陷有“ D”，另一侧凹陷了“ 45”。片剂包装在带有防儿童进入瓶盖的瓶子中。

150毫克的Didanosine口服混悬剂片剂为白色至灰白色，略呈斑驳状，圆形，平坦的斜面边缘片剂，一侧凹陷有“ D”，另一侧凹陷了“ 46”。片剂包装在带有防儿童进入瓶盖的瓶子中。

用于口服混悬剂的Didanosine片剂200毫克，呈白色至灰白色，略呈斑驳状，圆形，平坦的斜面边缘片剂，一侧凹陷有“ D”，另一侧凹陷了“ 47”。片剂包装在带有防儿童进入瓶盖的瓶子中。

禁忌症

这些建议基于药物相互作用研究或观察到的临床毒性。

别嘌醇

禁忌同时使用去羟肌苷和别嘌呤醇，因为去羟肌苷的全身暴露增加，这可能会增加去肌苷相关的毒性[见临床药理学（12.3）] 。

利巴韦林

禁止同时使用去羟肌苷和利巴韦林，因为去羟肌苷的活性代谢产物（脱氧腺苷5'-三磷酸）的暴露增加了。接受去羟肌苷和利巴韦林治疗的患者均发生致命性肝功能衰竭，以及周围神经病变，胰腺炎和症状性高乳酸血症/乳酸性酸中毒。

警告和注意事项

胰腺炎

不论免疫抑制程度如何，在未接受过治疗和有治疗经验的患者中，单独或联合使用去氧肌苷治疗期间均会发生致命性和非致命性胰腺炎。对于有胰腺炎体征或症状的患者，应将去羟肌苷悬浮，对于已确诊的胰腺炎患者，应停止使用。用去羟肌苷联合司他夫定治疗的患者发生胰腺炎的风险可能增加。

当需要使用已知会引起胰腺毒性的维持生命的药物进行治疗时，建议停用去羟肌苷治疗。在有胰腺炎危险因素的患者中，仅在明确指出的情况下，应谨慎使用去羟肌苷。患有晚期HIV-1感染的患者，尤其是老年人，罹患胰腺炎的风险增加，应密切随访。如果不调整剂量进行治疗，则肾功能不全的患者患胰腺炎的风险可能更高。胰腺炎的发生频率与剂量有关。 [见不良反应（6）。]

乳酸性酸中毒/严重肝肿大伴脂肪变性

据报道，单独或联合使用核苷类似物（包括去羟肌苷和其他抗逆转录病毒药）可导致乳酸性酸中毒和严重脂肪变性的肝肿大，包括致命病例。这些病例大多数是女性。肥胖和长时间暴露于核苷可能是危险因素。据报道，孕妇在接受达多肌苷和司他夫定与其他抗逆转录病毒药物联合治疗后会发生致命性乳酸性酸中毒。妊娠期应谨慎使用去羟肌苷和司他夫定的组合，只有在潜在益处明显大于潜在风险的情况下才建议使用[请参见在特定人群中使用（8.1）] 。当对任何已知有肝病危险因素的患者给予去羟肌苷时，应格外小心；但是，也有没有已知危险因素的患者也有报道。在任何有临床症状或体征，有或没有实验室检查结果与症状性高乳酸血症，乳酸性酸中毒或明显的肝毒性（即使没有明显转氨酶升高的情况下，可能包括肝肿大和脂肪变性）一致的患者，均应停止使用去羟肌苷治疗。

肝毒性

尚未确定在具有重大基础肝病的HIV感染患者中使用二羟肌苷的安全性和有效性。在联合抗逆转录病毒疗法期间，先前存在肝功能障碍（包括慢性活动性肝炎）的患者肝功能异常的发生率增加，包括严重的和潜在的致命性肝不良事件，应根据标准规范进行监测。如果有证据表明此类患者的肝脏疾病恶化，则必须考虑中断治疗或中止治疗。

据报道，在上市后监测期间，接受羟基脲和其他抗逆转录病毒药物治疗的HIV感染患者的肝毒性和肝衰竭导致死亡。羟基肝素，去羟肌苷和司他夫定联合治疗的患者中最常发生致命的肝事件。应避免这种组合。 [见不良反应（6）。]

非肝硬化门脉高压

已报告了非肝硬化门脉高压的上市后病例，包括导致肝移植或死亡的病例。在没有病毒性肝炎证据的情况下，通过肝穿刺活检证实了与二羟肌苷相关的非肝硬化门脉高压病例。开始使用去羟肌苷治疗后数月至数年不等的症状和症状发作。常见表现包括肝酶升高，食管静脉曲张，呕血，腹水和脾肿大。

在常规医疗就诊期间，应监测接受去羟肌苷的患者的门脉高压的早期征兆（例如，血小板减少症和脾肿大）。应考虑进行适当的实验室检查，包括肝酶，血清胆红素，白蛋白，全血细胞计数以及国际标准化比率（INR）和超声检查。有非肝硬化门脉高压证据的患者应停止使用Didanosine。

周围神经病变

据报道，接受去羟肌苷治疗的患者出现周围神经病变，表现为手脚麻木，刺痛或疼痛。在患有晚期HIV疾病的患者，有神经病病史的患者或接受神经毒药物治疗（包括司他夫定）的患者中，周围神经病变的发生频率更高。发生周围神经病的患者应考虑停用去羟肌苷。 [见不良反应（6）。]

视网膜变化和视神经炎

在成人和小儿患者中已经报道了视网膜变化和视神经炎。接受去羟肌苷的患者应考虑定期进行视网膜检查[见不良反应（6）] 。

免疫重建综合症

已有报道称接受抗逆转录病毒疗法（包括去羟肌苷）的患者接受了免疫重建综合症。在联合抗逆转录病毒治疗的初始阶段，其免疫系统有反应的患者可能对惰性或残留的机会性感染（例如鸟分枝杆菌感染，巨细胞病毒，大肠杆状肺炎性肺炎[PCP]或肺结核）发炎性反应，可能需要进一步评估和治疗。

据报道，自身免疫性疾病（例如格雷夫斯病，多发性肌炎和格林-巴利综合征）也发生在免疫重建过程中。但是，起病时间变化更大，并且可能在开始治疗后数月发生。

脂肪再分配

在接受抗逆转录病毒治疗的患者中，观察到体内脂肪的重新分布/累积，包括中枢型肥胖，子宫颈脂肪增大（水牛驼峰），周边消瘦，面部消瘦，乳房增大和“类盘状外观”。这些事件的机制和长期后果目前尚不清楚。尚未建立因果关系。

苯丙酮尿症患者

口服悬浮液的Didanosine片剂含有以下数量的苯丙氨酸：

不良反应

其他部分将详细讨论以下不良反应：

• 胰腺炎[见盒装警告，警告和注意事项（5.1）]
• 乳酸性酸中毒/严重肝肿大伴脂肪变性[见盒装警告，警告和注意事项（5.2）]
• 肝毒性[参见警告和注意事项（5.3）]
• 非肝硬化门脉高压症[请参阅警告和注意事项（5.4）]
• 周围神经病变[请参阅警告和注意事项（5.5）]
• 视网膜改变和视神经炎[请参阅警告和注意事项（5.6）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

大人

表4和表5提供了在临床研究中使用去羟肌苷在成年患者中发生的部分临床不良反应。在AI454-148研究中，观察到了一名接受去羟肌苷加司他夫定加那非那韦的患者死亡的胰腺炎，在START 2研究中观察到了接受去羟肌苷加司他夫定加茚地那韦的一名患者的胰腺炎。此外，在ACTG临床试验中，接受去甲肌苷加司他夫定加茚地那韦加羟基脲治疗的68例患者中有2例观察到胰腺炎导致死亡[见警告和注意事项（5）] 。

胰腺炎的发生频率与剂量有关。在第3期研究中，发病率的范围为1％至10％，且剂量高于目前建议的剂量，发生率为1％至7％。

表6至表8显示了使用去羟肌苷进行临床研究时选定的实验室异常情况。

小儿患者

在临床试验中，使用去羟肌苷治疗了2周至18岁之间的743名儿科患者。据报道，这些患者发生的不良反应和实验室异常与成人去羟肌苷的安全性基本一致。

在儿科1期研究中，以低于300 mg / m 2 / day的入门剂量治疗的60名患者中有2名（3％）发生胰腺炎，而以更高剂量治疗的38名患者中有5名（13％）发生了胰腺炎。在ACTG 152研究中，每12小时接受去甲肌苷120 mg / m 2的281名儿科患者中，没有发生胰腺炎，而每12小时接受去甲肌苷90 mg / m 2的274名儿科患者中，不到1％发生胰腺炎。齐多夫定[见临床研究（14）] 。

小儿患者已有视网膜改变和视神经炎的报道。

上市后经验

在批准使用去羟肌苷的过程中已确认出以下不良反应。由于是从未知大小的人群自愿报告的，因此无法估算频率。由于这些反应的严重性，报告的频率，与去羟肌苷的因果关系或这些因素的组合，因此已选择将这些反应包括在内。

血液和淋巴系统疾病–贫血，白细胞减少症和血小板减少症。

整个身体–脱发，类过敏反应，乏力，发冷/发烧，疼痛以及体内脂肪的重新分布/积累[请参阅警告和注意事项（5.8）] 。

消化系统疾病-厌食，消化不良和肠胃气胀。

外分泌腺疾病–胰腺炎（包括致命病例） [请参见盒装警告，警告和注意事项（5.1）] ，唾液腺炎，腮腺肿大，口干和眼睛干燥。

肝胆疾病–症状性高乳酸血症/乳酸性酸中毒和肝脂肪变性[见盒装警告，警告和注意事项（5.2）] ；非肝硬化性门静脉高压症[见警告和注意事项（5.4）] ；肝炎和肝衰竭。

代谢紊乱–糖尿病，低血糖和高血糖。

肌肉骨骼疾病–肌痛（有或没有肌酸激酶增加），横纹肌溶解症，包括急性肾衰竭和血液透析，关节痛和肌病。

眼科疾病–视网膜色素沉着和视神经炎[请参阅警告和注意事项（5.6）] 。

与基于Stavudine和Hydroxyurea的方案一起使用

当将二羟肌苷与毒性相似的其他药物联合使用时，这些毒性的发生率可能比单独使用二度肌苷时更高。因此，用去羟肌苷与司他夫定联合或不联合羟基脲治疗的患者，发生胰腺炎和肝毒性的风险可能增高，这可能是致命的，并伴有严重的周围神经病变[见警告和注意事项（5）] 。应避免将去羟肌苷和羟基脲合并或不合并司他夫定。

药物相互作用

建立的药物相互作用

表9列出了基于药物相互作用研究结果的临床建议。表13和14显示了药物相互作用研究的药代动力学结果[见禁忌症（4.1和4.2），临床药理学（12.3）] 。
与富马酸替诺福韦酯联用时，对去羟肌苷的暴露增加[表9和参见临床药理学（12.3，表13）] 。暴露增加可能会引起或加重与肌苷相关的临床毒性，包括胰腺炎，有症状的高乳酸血症/乳酸性酸中毒和周围神经病。替诺福韦酯富马酸二甲吡呋酯与去氧肌苷合用时应谨慎，应密切监测患者的去氧肌苷相关毒性和临床反应。如果出现胰腺炎，症状性高乳酸血症或乳酸性酸中毒的体征或症状，应停用地那辛[请参阅剂量和用法（2.3） ，警告和注意事项（5） ] 。每天接受400毫克剂量的替诺福韦酯富马酸富马酸与去羟肌苷的患者，CD4细胞计数得到抑制。

预测的药物相互作用

表10列出了预测的药物与去羟肌苷的相互作用。

在特定人群中的使用

怀孕

致畸作用

怀孕类别B

在大鼠和兔子中进行的生殖研究剂量分别是人体估计暴露量的12倍和14.2倍（基于血浆水平），并且没有发现因去羟肌苷导致生育力受损或对胎儿造成伤害的证据。在哺乳中期和晚期，去羟肌苷对估计的人体暴露量约为12倍，对雌性大鼠及其幼仔有轻微毒性。这些大鼠显示出食物摄入减少和体重增加，但后代的身体和功能发育并未受到损害，F2代也没有重大变化。在大鼠中进行的一项研究表明，二羟肌苷和/或其代谢产物通过胎盘转移至胎儿。动物繁殖研究并不总是能预测人类的反应。

孕妇对双羟肌苷尚无充分且对照良好的研究。仅在潜在益处证明潜在风险合理的情况下，才应在怀孕期间使用去羟肌苷。

据报道，孕妇在接受达多肌苷和司他夫定与其他抗逆转录病毒药物联合治疗后会发生致命性乳酸性酸中毒。目前尚不清楚怀孕是否会增加接受核苷类似物的非孕妇个体中发生乳酸性酸中毒/肝脂肪变性综合征的风险[见警告和注意事项（5.2）] 。妊娠期间应谨慎使用去羟肌苷和司他夫定的组合，只有在潜在益处明显大于潜在风险的情况下才建议使用。照顾接受艾滋病毒感染的孕妇接受去羟肌苷的医疗保健提供者，应提早诊断乳酸性酸中毒/肝脂肪变性综合征。

抗逆转录病毒妊娠注册

为了监测暴露于二羟肌苷和其他抗逆转录病毒药物的孕妇的母婴结局，已建立了抗逆转录病毒药物妊娠登记处。鼓励医师致电1-800-258-4263为患者注册。

护理母亲

疾病控制与预防中心建议感染艾滋病毒的母亲不要母乳喂养婴儿，以免冒产后传播艾滋病毒的风险。在大鼠中进行的一项研究表明，口服给药后，去羟肌苷和/或其代谢产物被排泄到哺乳期大鼠的乳汁中。不知道二羟肌苷是否会从人乳中排出。由于哺乳婴儿可能会传播艾滋病毒并可能导致严重的不良反应，因此应指示母亲如果接受去羟肌苷，则不要母乳喂养。

儿科用

从对成年和小儿患者中的二羟肌苷的充分和良好对照研究的证据，可以证明从2周龄到青春期的儿科患者中使用二羟肌苷[请参阅剂量和给药方法（2），不良反应（6.1），临床药理学（12.3） ）和临床研究（14）] 。

老人用

在针对晚期HIV感染患者的“扩大准入计划”中，65岁及以上的患者发生胰腺炎的频率更高（10％），而年轻患者（5％）的发生率更高[请参阅警告和注意事项（5.1）] 。地那他定的临床研究没有包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们与年轻受试者的反应是否不同。已知己二酸基本被肾脏排泄，肾功能受损的患者对该药物产生毒性反应的风险可能更大。由于老年患者更容易出现肾功能下降，因此应谨慎选择剂量。另外，应监测肾功能并相应地调整剂量[见剂量和用法（2.2）] 。

肾功能不全

肾功能不全（肌酐清除率低于60 mL / min）的患者，由于药物清除率降低，可能会受到二羟肌苷毒性的更大风险[参见临床药理学（12.3）] 。建议为这些患者降低剂量[参见剂量和给药方法（2）] 。

过量

没有已知的去羟肌苷过量的解毒剂。在第1阶段研究中，最初以目前推荐剂量的十倍剂量施用去羟肌苷，其毒性包括：胰腺炎，周围神经病，腹泻，高尿酸血症和肝功能障碍。尽管通过血液透析有一定的清除率，但地高辛不能通过腹膜透析进行透析[见临床药理学（12.3）] 。

地高辛片剂，用于悬浮液说明

Didanosine USP是对HIV-1有活性的合成嘌呤核苷类似物。用于口服混悬剂USP的Didanosine片剂可以100 mg，150 mg和200 mg的浓度口服给药。每个片剂用碳酸钙和氢氧化镁缓冲。地高辛片还含有阿斯巴甜，交聚维酮，硬脂酸镁，微晶纤维素，橙味和山梨糖醇。

脱羟肌苷的化学名称为2'，3'-二脱氧肌苷。结构式为：

Didanosine USP是一种白色结晶粉末，分子式为C 10 H 12 N 4 O 3 ，分子量为236.2。脱羟肌苷在25℃和pH约6下的水溶解度为27.3mg / mL。地高辛在酸性溶液中不稳定。例如，在低于3和37°C的pH值下，不到2分钟的时间里10％的二羟肌苷会分解为次黄嘌呤。

地高辛片剂，用于悬浮-临床药理学

作用机理

地高辛是一种抗病毒药[见临床药理学（12.4）] 。

药代动力学

表11总结了去羟肌苷的药代动力学参数。去羟肌苷被迅速吸收，通常在口服给药后0.25至1.5小时观察到峰值血浆浓度。血浆二羟肌苷浓度的增加与剂量成正比，范围为50至400 mg。 Steady-state pharmacokinetic parameters did not differ significantly from values obtained after a single dose. Binding of didanosine to plasma proteins in vitro was low (less than 5%). Based on data from in vitro and animal studies, it is presumed that the metabolism of didanosine in man occurs by the same pathways responsible for the elimination of endogenous purines.