迪德罗内尔

描述：

Didronel®片剂包含400毫克依替膦酸二钠，（1-羟基亚乙基）二膦酸的二钠盐，用于口服给药。该化合物也称为EHDP，可调节骨骼代谢。它是白色粉末，高度溶于水，分子量为250，具有以下结构式：

非活性成分：每片含有硬脂酸镁，微晶纤维素和淀粉。

临床药理：

Didronel主要作用于骨骼。它可以通过化学吸附到磷酸钙表面来抑制羟基磷灰石晶体及其无定形前体的形成，生长和溶解。抑制晶体吸收的剂量低于抑制晶体生长所需的剂量。随着剂量的增加，两种作用都增加。

Didronel不被代谢。口服后吸收的药物量约为3％。在正常受试者中，基于非房室药代动力学，依替膦酸盐的血浆半衰期（t 1/2 ）为1至6小时。在24小时内，大约一半的吸收剂量从尿液中排出；其余部分则分布到骨骼腔室中，并从中慢慢消除。动物研究得出的骨清除率估计长达165天。在人类中，在骨骼上的停留时间可能会因特定代谢状况和骨骼类型等因素而异。未吸收的药物完整地排泄在粪便中。临床前研究表明，依替膦酸二钠不能穿过血脑屏障。

Didronel治疗不会对甲状旁腺激素或钙的血清水平产生不利影响。

佩吉特氏病：骨佩吉特氏病（变形性骨炎）是一种特发性进行性疾病，其特征是一个或多个骨骼的骨骼代谢异常并加速。体征和症状可能包括骨痛和/或畸形，神经系统疾病，心输出量增加和其他血管疾病，以及血清碱性磷酸酶和/或尿羟脯氨酸水平升高。佩吉特氏病患者常见骨骨折。

Didronel减缓了页面性病变中骨骼加速的骨更新（吸收和积聚），并在较小程度上减缓了正常骨骼中的骨骼更新。组织学，闪烁显像，生化以及钙动力学和平衡研究已证明了这一点。骨转换减少通常伴随症状改善，包括骨痛减轻。同样，通过Didronel疗法，可以减少寻呼性骨折的发生，并且可以改善心排血量增加和其他血管疾病。

异位骨化：异位骨化（也称为骨化性肌炎）（异位骨化，进行性或创伤性），异位钙化，关节周围骨化或骨关节炎，其特征在于化生性成骨。它通常表现出局部炎症或疼痛，皮肤温度升高和发红的迹象。当涉及关节附近的组织时，也可能会出现功能丧失。

异位骨化可能不知道是什么原因导致，例如骨化性肌炎，或者可能发生多种外科，职业和运动创伤（例如，髋关节置换术，脊髓损伤，头部损伤，烧伤和大腿挫伤）。还曾在非创伤性疾病中观察到异位骨化（例如，中枢神经系统感染，周围神经病，破伤风，胆汁性肝硬化，佩罗尼氏病以及与各种良性和恶性肿瘤相关的感染）。

临床试验证明， Didronel在全髋关节置换术后或脊髓损伤后的异位骨化中的功效。

-异位骨化使全髋关节置换复杂化，通常会在术后3至8周影像学上在受影响的髋关节囊膜周围区域发展。总体发生率约为50％；这些病例中约有三分之一具有临床意义。

-脊髓损伤引起的异位骨化通常在损伤后1至4个月影像学上发展。它发生在受伤程度以下，通常发生在主要关节处。总发生率约为40％；这些病例中约有一半具有临床意义。

Didronel化学吸附到羟基磷灰石钙晶体及其无定形前体上，从而阻止了这些晶体的聚集，生长和矿化。人们认为这是Didronel预防或延缓异位骨化的机制。没有证据表明Didronel影响成熟的异位骨。

适应症和用途：

Didronel可用于治疗有症状的佩吉特氏骨病，以及预防和治疗全髋关节置换术后或脊髓损伤后的异位骨化。 Didronel未获批准用于治疗骨质疏松症。

佩吉特氏病： Didronel被指定用于治疗有症状的佩吉特氏骨病。 Didronel治疗通常可阻止或显着阻碍疾病进程，具体表现为：

-症状减轻，包括疼痛减轻和/或活动性增加（5名患者中有3名经历）。

-降低血清碱性磷酸酶和尿液羟脯氨酸水平（五分之四的患者中30％或更高）。

-组织形态计量学显示破骨细胞和成骨细胞数量减少，且层状骨形成更多。

-骨扫描显示页面病变处放射性核素摄取减少。

另外，在某些患者中观察到了寻呼升高的心输出量和皮肤温度的降低。

在许多患者中，停止治疗后至少1年内可抑制疾病进程。尚未确定此时间段的上限。

尚未研究Didronel治疗对无症状Paget病患者的影响。但是，如果广泛介入威胁不可逆的神经系统损害，主要关节或主要负重骨骼，则可能需要对Didronel进行治疗。

异位骨化： Didronel用于预防和治疗全髋关节置换术后或脊髓损伤后的异位骨化。

Didronel将临床上重要的异位骨的发生率降低了约三分之二。在那些形成异位骨的患者中， Didronel可以延缓未成熟病变的进展，并将严重程度降低至少一半。随访数据（治疗后至少9个月）表明这些益处持续存在。

在全部髋关节置换患者中， Didronel不会促进假体松动或妨碍股骨转子再附着。

在脊髓损伤患者中， Didronel不会抑制骨折愈合或脊柱稳定。

禁忌症：

• 食道异常，延迟了食道排空，如狭窄或delay门失弛缓。
• 已知对依替膦酸二钠或临床明显骨软化症患者过敏。

警告：

概述：上消化道不良反应： Didronel像口服其他双膦酸盐一样，可能引起上消化道粘膜局部刺激。由于这些可能的刺激作用以及潜在的潜在疾病恶化的危险，当对患有活跃的上消化道问题（例如已知的巴雷特食管，吞咽困难，其他食道疾病，胃炎，十二指肠炎或溃疡）的患者给予Didronel时，应谨慎行事。 。

据报道接受口服双膦酸盐治疗的患者有食道不良经历，如食道炎，食道溃疡和食道糜烂，偶有出血，很少继发食道狭窄或穿孔。在某些情况下，这些病很严重，需要住院治疗。因此，医师应警惕任何信号或症状，表明可能发生食管反应，如果患者出现吞咽困难，吞咽困难，胸骨后疼痛或新的或恶化的烧心症状，应指导患者停用Didronel并就医。

口服双膦酸盐类药物后躺下和/或未能用推荐的满杯（6至8盎司）水吞咽和/或继续口服的患者中，发生严重食管不良反应的风险似乎更大。症状提示食道刺激后出现双磷酸盐。因此，将完整的剂量说明提供给患者并由患者理解是非常重要的（请参阅剂量和管理）。对于因精神残疾而无法遵守用药说明的患者，应在适当的指导下使用Didronel进行治疗。

上市后有口服双膦酸盐治疗胃和十二指肠溃疡的报道，一些严重且有并发症，尽管在对照临床试验中未观察到增加的风险。

佩吉特氏病：在佩吉特氏病患者中，对治疗的反应可能起效缓慢，并在Didronel治疗终止后持续数月。剂量不宜过早增加。疗程之间应提供90天的无毒品间隔。

异位骨化：无具体警告。

预防措施：

一般：

患者应保持适当的营养状况，尤其是充足的钙和维生素D摄入量。

由于可能会出现腹泻，特别是在大剂量时，腹泻已被一些小肠结肠炎患者拒之门外。

Didronel不被代谢，而是通过肾脏完整地排泄。高磷酸盐血症可能以10至20 mg / kg /天的剂量发生，这显然是由于药物引起的肾小管对磷酸盐的重吸收增加。治疗后2至4周，血清磷酸盐水平通常恢复正常。没有经验专门指导肾功能受损患者的治疗。当肾小球滤过率降低时，应减少Didronel剂量。肾功能不全的患者应密切监测。在用于恶性肿瘤，肾功能偶尔，轻度至中度的异常的高钙血症患者Didronel®IV输注（依替膦酸二钠）的临床试验中大约10％（的增加>毫克/分升血清肌酐0.5）的过程中或立即观察到治疗后。

Didronel抑制骨转换，并可能延迟在骨吸收过程中沉积的类骨质矿化。这些影响是剂量和时间依赖性的。类固醇可能以10至20 mg / kg /天的剂量显着堆积，通常在治疗后会矿化。对于有骨折，特别是长骨骨折的患者，建议延迟或中断治疗，直到骨call明显。

颌骨坏死（ONJ）： ONJ可以自发发生，通常与拔牙和/或局部感染有关，延缓了愈合，据报道，服用双膦酸盐类药物的患者包括Didronel 。颌骨坏死的已知危险因素包括侵入性牙科手术（例如拔牙，种植牙，骨外科），癌症诊断，伴随疗法（例如化学疗法，皮质类固醇），不良口腔卫生和合并症（例如，牙周和/或其他先前存在的牙齿疾病，贫血，凝血病，感染，假牙不合适）。

对于需要侵入性牙科手术的患者，停用双膦酸盐治疗可能会降低ONJ的风险。主治医生和/或口腔外科医生的临床判断应根据个人获益/风险评估来指导每位患者的治疗计划。

在接受双膦酸盐治疗时发生颌骨坏死的患者应接受口腔外科医师的护理。在这些患者中，进行ONJ的广泛牙科手术可能会加重病情。应根据个人获益/风险评估考虑停用双膦酸盐治疗。

肌肉骨骼疼痛：在上市后的经验中，很少有服用双膦酸盐类药物的患者出现严重的骨伤，关节疼痛和/或肌肉疼痛的报道（见不良反应）。开始服用药物后，症状发作的时间从一天到几个月不等。多数患者在停药后症状缓解。当使用相同的药物或另一种双膦酸酯治疗时，有一部分症状复发。

佩吉特氏病：在佩吉特氏病的患者中，超过推荐的每日最大剂量20 mg / kg的治疗方案（请参阅用法和剂量）或连续给药超过6个月可能会导致骨软化症和骨折风险增加。

长骨主要受溶解性病变的影响，尤其是那些对Didronel治疗无反应的患者，尤其容易骨折。

对于主要溶解性病变的患者，应进行放射线和生化检查，以允许那些对治疗无反应的患者终止使用Didronel 。

药物相互作用：

有单独的报道说，当将依替膦酸盐加入华法林治疗时，患者的凝血酶原时间增加。这些报告大多数涉及凝血酶原时间的可变升高而没有临床上显着的后遗症。尽管这些报道的相关性和任何凝血改变的机制尚不清楚，但服用华法林的患者应监测凝血酶原时间。

致癌作用：

在大鼠中进行的长期研究表明， Didronel不致癌。

怀孕：

致畸作用：

怀孕类别C。在以高达100 mg / kg的剂量（临床剂量的5至20倍）治疗的大鼠和兔子中进行的致畸和发育毒性研究中，未在后代中观察到不利或致畸作用。当口服剂量为300 mg / kg（人类剂量的15至60倍）时，依替膦酸二钠已显示可引起大鼠骨骼异常。对后代的其他影响（包括活产减少）的剂量在亲代中引起明显的毒性，是人剂量的25至200倍。骨骼作用被认为是药物对骨骼的药理作用的结果。

双膦酸盐被掺入骨基质中，并在数周至数年的时间内逐渐释放出来。双膦酸盐掺入成年骨骼的量，以及因此可释放回到体循环中的量，与双膦酸盐的使用剂量和持续时间直接相关。没有关于人类胎儿风险的数据。但是，如果妇女在完成双膦酸盐治疗疗程后怀孕，则存在胎儿受到胎儿伤害的危险，主要是骨骼。尚未研究诸如双膦酸盐治疗终止至受孕之间的时间，所使用的特定双膦酸盐以及给药途径（静脉给药与口服给药）对这种风险的影响。

没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。仅在潜在的益处证明对胎儿的潜在风险合理的情况下，才应在妊娠期间使用Didronel （乙二酸二钠）。

哺乳母亲：

尚不清楚该药物是否从人乳中排泄。由于许多药物是从人乳中排泄的，因此，对哺乳期妇女服用Didronel时应格外小心。

儿科用途：

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。小儿患者已使用Didronel进行了成人推荐剂量的治疗，以防止异位骨化或软组织钙化。据报道，很少有雷奇综合症的剂量为10 mg / kg /天，并且在接近或超过一年的长时间内，剂量更高。停药后与新骨样和软骨矿化延迟有关的骨epi放射学变化可逆转。

老年用途：

Didronel的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们与年轻受试者的反应是否不同。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，以反映肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。已知该药物基本上被肾脏排泄，并且在肾功能受损的患者中对该药物产生毒性反应的风险可能更大。由于老年患者更有可能肾功能下降，因此在开这种药物疗法时应注意。如预防措施中所述，当肾小球滤过率降低时，应减少Didronel的剂量。此外，肾功能不全的患者应密切监测。

不良反应：

服用5 mg / kg /天的Didronel与服用安慰剂的胃肠道不适（腹泻，恶心）的发生率相同，约15名患者中的1名患者。服用10至20 mg / kg / day的胃肠道不适（腹泻，恶心）的发生率可能增加到2或3。 10.通过将每日总剂量相除，通常可以缓解这些不适。

佩吉特氏病：在佩吉特氏患者中，已经报道了寻呼部位骨痛的增加或复发，和/或先前无症状的部位疼痛的发作。以5 mg / kg / day的剂量，大约每10名患者中就有1名患者（安慰剂组中只有15名患者）报告了这些现象。高剂量时，发病率上升到约十分之二。当继续治疗时，某些患者的疼痛会缓解，而其他患者则持续。

异位骨化：无特异性不良反应。

全世界的上市后经验：依替膦酸二钠的全球上市后经验反映出其在以下批准的适应症中的应用：Paget病，异位骨化和恶性高钙血症。它还反映了美国以外国家/地区批准使用依替膦酸钠二钠治疗骨质疏松症。已报告并被认为可能与依替膦酸钠二钠有关的其他不良事件包括：脱发；关节病，包括关节痛和关节炎；骨折;食道炎;舌炎超敏反应，包括血管性水肿，滤泡疹，黄斑疹，黄斑疹，瘙痒，史蒂文斯-约翰逊综合征和荨麻疹；骨软化症神经精神疾病，包括健忘症，精神错乱，抑郁和幻觉；和感觉异常。

在接受艾替膦酸二钠治疗的患者中，很少有粒细胞缺乏症，全血细胞减少症和白细胞减少症再发复发的报道。另外，很少有哮喘发作的报道。极少报道现有的消化性溃疡疾病包括穿孔的恶化。

在骨质疏松症的临床试验中，与接受安慰剂的患者相比，接受依替膦酸盐治疗的患者头痛，胃炎，腿抽筋和关节痛的发生率明显更高。

过量：

急性Didronel过量的临床经验极为有限。在某些患者中，过量服用后血清钙可能会减少。低钙血症的体征和症状也可能发生在其中一些患者中。有些患者可能会呕吐。在一个事件中，据报道一名18岁女性摄入了4000至6000 mg（67至100 mg / kg）的单剂量Didronel轻度低钙血症（7.52 mg / dl），并出现手指感觉异常。灌洗后6小时低钙血症消失，并用静脉内葡萄糖酸钙治疗。一名92岁的女性，每天意外地接受1600 mg的依替膦酸二钠持续3.5天，出现明显的腹泻，需要对电解质失衡进行治疗。口服依替膦酸钠二钠可能会导致某些患者的血液学异常（请参阅“不良反应” ）。

依替膦酸盐二钠抑制骨转换并可能延迟在骨积聚过程中沉积的类骨质矿化。这些影响是剂量和时间依赖性的。类固醇在慢性，连续给药的剂量为10至20 mg / kg / day时可能会明显积聚，通常在治疗后会矿化。

据报道，长期连续治疗（长期服用过量）会导致肾病综合征和骨折。

洗胃可清除未吸收的药物。治疗低钙血症的标准程序，包括静脉内施用Ca ++ ，有望恢复生理量的离子钙，减轻低钙血症的体征和症状。这样的治疗是有效的。

剂量和给药：

Didronel应该以单次口服剂量服用。与其他双膦酸盐一样，建议用一整杯水（6至8盎司）吞服Didronel 。服药后患者不应躺下。但是，如果出现肠胃不适，可以分剂量服用。为了最大程度地吸收，患者应避免在给药后两个小时内服用以下物品：

-食物，尤其是钙含量高的食物，例如牛奶或奶制品。

-含矿物质补充剂或抗酸剂的维生素，其钙，铁，镁或铝等金属含量很高。

佩吉特氏病：初始治疗方案： 5至10 mg / kg /天，不超过6个月，或11至20 mg / kg /天，不超过3个月。

建议的初始剂量为5 mg / kg /天，持续时间不超过6个月。当以下情况出现时，应保留高于10 mg / kg / day的剂量：1）较低的剂量无效或2）压倒性的骨转换（尤其是在可能发生不可逆的神经损伤时）或降低心排血量升高的迫切需要。不建议剂量超过20 mg / kg /天。

复诊指南：复诊仅应在以下情况下开始： 1）至少90天的无Didronel的治疗期，以及2）有活跃的疾病过程的生化，症状或其他证据。建议每3到6个月对患者进行一次监测，尽管有些患者可能会长期戒毒。再治疗方案与初始治疗相同。对于大多数患者而言，原始剂量足以进行再治疗。如果没有，应考虑在建议的指导范围内增加剂量。

异位骨化：以下治疗方案已被证明是有效的：

-全部髋关节置换患者：手术前1个月和术后3个月每天20 mg / kg /天（共4个月）。

-脊髓损伤的患者：20毫克/千克/天，持续2周，然后10毫克/千克/天，持续10周（共12周）。损伤后，在医学上应尽快开始Didronel治疗，最好在异位骨化的证据之前开始。

再治疗尚未研究。

供应方式：

Didronel®（依替膦酸二钠）可作为400mg的，白色，吊门，胶囊形片剂|对其他“N E”在一个面上和“406”。

NDC 0430-0406-20瓶60片

储存在25°C（77°F）;允许在15至30°C（59至86°F）的范围内移动
[请参阅USP控制的室温]

由制造：
诺里奇制药公司
北诺里奇，纽约州13814

销售单位：
华纳奇尔科特（美国）有限公司
洛克威，新泽西州07866
1-800-521-8813

0406G041于2011年11月修订

要报告可疑不良反应，请致电1-800-521-8813与Warner Chilcott联系，或致电1-800-FDA-1088与FDA联系，或访问www.fda.gov/medwatch。

主要显示面板

NDC 0430-0406-20

仅接收

400毫克

Didronel®
（乙二膦酸钠）

60片