D-苯胺

依赖新生®（青霉胺片剂，USP）滴定片剂

250毫克

D-苯胺

青霉素胺片BP

125毫克

容器标签

平板电脑图片

比较和成分

依赖新生®（青霉胺片剂，USP）滴定片剂用于口服给药的含有250毫克青霉胺。

其他成分（无活性）：乙二胺四乙酸二钠，羟丙甲纤维素，乳糖，硬脂酸镁，三硅酸镁，聚乙二醇，聚维酮，二甲硅油乳液，淀粉和硬脂酸。

配料

D-苯胺中的活性成分是D-青霉胺。每片D-戊胺片含有125 mg或250 mg D-青霉胺。

平板电脑还包含：

*聚维酮

*纤维素微晶

* 硬脂酸

*淀粉羟乙酸钠。

片剂包衣包含：

*羟丙基甲基纤维素

*甘油

*二氧化钛（E171）。

片剂不含麸质。

附加信息

（没有可用的患者信息。）

（请参阅随附的患者信息。）

盒装警告

计划使用青霉素的医师应彻底熟悉其毒性，特殊的剂量注意事项和治疗益处。青霉素不能随便使用。每个患者应始终保持在医师的密切监督下。应警告患者及时报告任何表明毒性的症状。

（请参阅下面的“警告和注意事项”部分。）

描述

描述-青霉素是3-巯基-D-缬氨酸，一种抗疾病的抗风湿药。它是白色或几乎白色的结晶性粉末，易溶于水，微溶于醇，不溶于乙醚，丙酮，苯和四氯化碳。尽管其配置为D，但通常测量时它是旋转的：

实验公式为C 5 H 11 NO 2 S，分子量为149.21。结构式为：

它容易与甲醛或丙酮反应形成噻唑烷-羧酸。

依赖新生®（青霉胺片剂，USP）滴定片剂用于口服给药的含有250毫克青霉胺。

其他成分（无活性）：乙二胺四乙酸二钠，羟丙甲纤维素，乳糖，硬脂酸镁，三硅酸镁，聚乙二醇，聚维酮，二甲硅油乳液，淀粉和硬脂酸。

描述

D-苯胺（D-penicillamine）是3-巯基ovaline的D-异构体。它是青霉素的特征降解产物。青霉素的水解仅产生在临床实践中使用的D-异构体。青霉胺以此方式制备，并以游离氨基酸的形式提供。

D-青霉胺为白色或几乎白色的结晶性粉末，具有轻微的特征气味。微溶于醇，不溶于氯仿和乙醚，但易溶于水。

使用指示

适应症-DEPEN可用于治疗威尔逊氏病，胱氨酸尿症以及严重，活动性类风湿性关节炎的患者，这些患者对常规疗法的充分试验没有反应。现有证据表明，DEPEN在强直性脊柱炎中没有价值。

威尔逊氏病（ Wilson's Disease） -威尔逊氏病（肝肾小球变性）是由遗传缺陷和铜代谢异常相互作用引起的。代谢缺陷是每个父母亲一个异常基因的常染色体遗传所导致的结果，其自身的铜平衡比正常水平更高。结果，铜沉积在多个器官中，并最终表现出最广泛见于变性的大脑中产生的病理作用。在肝脏中，脂肪浸润，炎症和肝细胞损伤发展为坏死性肝硬化；在肾中，导致肾小管和肾小球功能障碍；在眼睛中，典型的角膜铜沉积物被称为Kayser-Fleischer环。

有两种类型的患者需要针对威尔逊氏病进行治疗：（1）有症状的患者，以及（2）无症状的患者，如果不治疗，可以认为该病将来会发展。

根据家族或个人病史，体格检查或血清铜蓝蛋白*低而怀疑诊断，可通过Kayser-Fleischer环的证实或特别是对无症状患者的肝活检进行定量证实铜浓度超过干重250 mcg / g的样品。

治疗有两个目标：

（1）尽量减少饮食中铜的摄入和吸收。

（2）促进排泄沉积在组织中的铜。

第一个目标是通过每天摄入不超过一或两毫克的铜来达到的。最重要的是，这种饮食应排除巧克力，坚果，贝类，蘑菇，肝脏，糖蜜，西兰花和富含铜的谷物，并且应尽可能多地摄入铜含量低的食物。如果患者的饮用水每升含铜量超过0.1毫克，则应使用蒸馏水或软化水。

为了第二个目的，使用铜螯合剂。

在有症状的患者中，这种治疗通常可以显着改善神经系统，改善Kayser-Fleischer环的衰落，并逐渐改善肝功能障碍和精神障碍。

迄今为止的临床经验表明，以上方案可以延长生命。

在一到三个月内可能不会出现明显的改善。有时，在开始使用DEPEN治疗期间，神经系统症状会恶化。尽管如此，该药物不应永久停用。尽管暂时性中断可能导致神经系统症状的临床改善，但它会在恢复治疗后增加发生敏感性反应的风险（请参阅警告）。

*有关血清铜蓝蛋白的定量测试，请参见：Morell，AG;温莎，J。斯特恩利布，我； Scheinberg，IH：FW Sunderman在“肝脏疾病的实验室诊断”中通过测定其氧化酶活性来测定血清中的铜蓝蛋白浓度。 FW Sunderman，Jr.，（eds。），St.Louis，Warren H.Green，Inc.，1968，第193-195页。

无症状患者的治疗已经进行了十多年。如果可以继续每天使用DEPEN进行治疗，可以无限期地预防疾病的症状和体征。

胱氨酸-胱氨酸尿症的特征在于所述二元氨基酸的过度尿排泄，精氨酸，赖氨酸，鸟氨酸，和胱氨酸和半胱氨酸和高半胱氨酸的混合二硫化物。导致胱氨酸尿症的代谢缺陷被遗传为常染色体隐性遗传。受影响的氨基酸的代谢受至少两个异常因素的影响：（1）胃肠道吸收不良和（2）肾小管功能障碍。

精氨酸，赖氨酸，鸟氨酸和半胱氨酸是可溶的物质，很容易排泄。没有明显的病理与其排泄过多有关。

但是，胱氨酸在通常的尿液pH值范围内溶解度很小，因此不易排泄，因此在尿道中结晶并形成结石。结石形成是胱氨酸尿症中唯一已知的病理。正常的胱氨酸每日产量为40至80毫克。在胱氨酸尿症中，产量大大增加，可能超过1 g /天。在每天500到600毫克之间，几乎可以确定结石的形成。当它超过300毫克/天时，表明需要治疗。

常规治疗的目的是保持尿中胱氨酸的稀释度足以防止结石形成，尿液保持碱性足以溶解尽可能多的胱氨酸，并通过低蛋氨酸（胱氨酸的主要饮食前体）饮食来减少胱氨酸的产生。患者必须喝足够的液体以使尿的比重保持在1.010以下，并摄取足够的碱以使尿液的pH值保持在7.5至8，并保持低蛋氨酸饮食。不建议在成年儿童中使用这种饮食，并且由于其蛋白质含量低，可能在妊娠期禁用（请参阅注意事项）。

当这些措施不足以控制复发性结石形成时，可将DEPEN用作辅助治疗。当患者拒绝坚持常规治疗时，DEPEN可能是有用的替代品。它能够使胱氨酸排泄保持在正常值附近，从而阻止结石的形成以及某些患者发展为的肾盂肾炎和肾功能受损的严重后果。

Bartter及其同事描述了青霉素胺与胱氨酸相互作用形成青霉素-半胱氨酸混合二硫化物的过程，如下所示：

在此过程中，假定青霉胺的去质子化形式PS'是实现二硫键交换的活性因子。

类风湿关节炎-由于DEPEN会引起严重的不良反应，因此应将其用于类风湿关节炎，仅限于患有严重活动性疾病且对常规疗法的充分试验没有反应的患者。即使这样，也应该仔细考虑利益风险比。如有需要，应与DEPEN结合使用其他措施，例如休息，理疗，水杨酸盐和皮质类固醇（请参阅预防措施）。

适应症

严重的活动性类风湿关节炎。

作为螯合剂治疗威尔逊氏病和铅中毒。 D-苯胺会增强金，汞和其他重金属的尿排泄。

在治疗高半胱氨酸尿症的情况下，如果没有足够的高剂量治疗方案，或者与之结合使用。

剂量和给药

剂量和用法-在所有接受青霉素胺的患者中，重要的是，空腹服用DEPEN，饭前至少一小时或饭后两小时，与任何其他药物，食物或牛奶至少一小时。由于青霉胺会增加对吡ido醇的需求，因此患者可能需要每天补充吡ido醇（请参阅注意事项）。

威尔逊氏病-最佳剂量可以通过测量尿中铜的排泄量和血清中游离铜的含量来确定。尿液必须收集在无铜的玻璃器皿中，并应在开始使用DEPEN治疗之前和之后对铜进行定量分析。

在青霉素胺治疗的第一周，测定24小时尿铜排泄量具有最大价值。在没有任何药物反应的情况下，应持续0.75到1.5 g之间的剂量，导致最初的24小时内排尿超过2 mg，持续大约三个月，此时最可靠的监测维持治疗的方法是确定血清中的游离铜。这等于定量测定的总铜和铜蓝蛋白铜之间的差。经过充分治疗的患者通常血清游离铜/ dL低于10 mcg。很少需要超过2 g /天的剂量。如果患者对DEPEN的治疗不耐受，可以选择盐酸曲恩汀。

对于最初不能耐受1 g /天的患者，以250 mg /天的剂量开始服用，并逐渐增加至所需量，可以更严格地控​​制药物的作用，并可能有助于减少不良反应的发生。

半胱氨酸尿症-建议将DEPEN与常规疗法一起使用。通过减少尿中的胱氨酸，它减少了结晶和结石的形成。在某些情况下，据报道它减小了已经形成的石头的大小，甚至使其溶解。

成人治疗胱氨酸尿症的DEPEN剂量通常为每天2 g /天，范围为1-4 g /天。对于小儿患者，剂量可基于30 mg / kg /天。每日总剂量应分为四剂。如果四个相等的剂量不可行，则在睡前给予更大的份额。如果不良反应需要减少剂量，重要的是保持就寝时间的剂量。

以250毫克/天的剂量开始服用，并逐渐增加至所需的剂量，可以更严格地控​​制药物的作用，并可能有助于减少不良反应的发生率。

除服用DEPEN外，患者还应大量饮酒。尤其重要的是，在睡前喝一品脱的水，晚上则要多喝一品脱。液体摄入量越大，所需DEPEN剂量越低。

对于没有结石病史的人，必须将其个体化剂量限制为胱氨酸排泄量限制为100-200 mg /天，对于那些有结石病史和/或疼痛的人，其胱氨酸排泄量应限制为100-200 mg /天。因此，在确定剂量时，必须考虑固有的肾小管缺陷，患者的大小，年龄和生长速度以及饮食和水分摄入。

据报道，标准的硝普钠氰化物测试可作为有效剂量的定性度量*：

* Lotz，M.，Potts，JT和Bartter，FC： BritMed J 2 ：521，1965年8月28日（在医学备忘录中）。

将2 mL新鲜制备的5％氰化钠加到5 mL 24小时无蛋白尿液中，静置十分钟。加入5滴新鲜制备的5％硝普钠钠并混合。胱氨酸会使混合物变成洋红色。如果结果为阴性，则可以认为胱氨酸排泄小于100 mg / g肌酐。

尽管青霉素很少排泄不变，但也会使混合物变成品红色。如果对引起反应的物质有任何疑问，可以进行氯化铁测试以消除疑问：将3％的氯化铁滴加到尿液中。青霉素会立即使尿液变成蓝色并迅速褪色。胱氨酸不会产生任何外观变化。

类风湿关节炎-DEPEN治疗类风湿关节炎的主要原则是耐心。治疗反应的发作通常被延迟。在注意到临床反应的第一证据之前，可能需要两个或三个月的时间（请参阅临床药理学）。

如果由于不良反应或其他原因中断了DEPEN的治疗，应从低剂量开始缓慢缓慢地重新引入药物。

初始疗法-类风湿关节炎目前推荐的剂量方案是从每日125 mg或250 mg的每日剂量开始，然后按患者反应和耐受性的指示，以一到三个月的间隔增加，每天增加125 mg或250 mg / day。如果达到令人满意的症状缓解，则应继续与缓解相关的剂量（请参阅维持疗法）。如果以500-750毫克/天的剂量治疗2至3个月后仍无改善且没有潜在严重毒性的迹象，则可以以2到3个月的间隔持续增加250毫克/天，直至获得满意的缓解发生（请参阅维护疗法）或出现中毒迹象（请参阅警告和注意事项）。如果每天使用1000到1500 mg的青霉素胺治疗三到四个月后没有明显改善，则可以认为患者将无反应，应停用DEPEN。

维持疗法-DEPEN的维持剂量必须个体化，并且在治疗过程中可能需要调整。许多患者对500-750 mg /天范围内的剂量反应良好。有些需要更少。

每次调整剂量后两到三个月，维持剂量水平的变化可能不会在临床上反映出来，也不可能在红细胞沉降率中反映出来。

一些患者随后将需要增加维持剂量以实现最大程度的疾病抑制。在那些有反应但在治疗的前六至九个月后证明其疾病未完全抑制的患者中，DEPEN的每日剂量可以每三个月增加125 mg或250 mg /天。在当前的实践中，使用超过1 g /天的剂量是不常见的，但是有时需要达到1.5 g /天。

急性发作的治疗-在治疗过程中，某些患者可能会在最初的良好反应后经历疾病活动的急性发作。这些可能是自我限制的，可以在十二周内消退。它们通常通过添加非甾体类抗炎药来控制，并且只有在患者表现出真正的“逃逸”现象时（如在此期间内耀斑未能消退所证明），才应正常增加维持剂量被考虑。

在类风湿患者中，由于青霉素胺引起的迁徙性多关节痛很难与类风湿关节炎的恶化相区别。 DEPEN的停药或大幅减少长达数周的时间通常可以确定哪些过程导致了关节痛。

治疗的持续时间-类风湿关节炎的DEPEN治疗的最佳持续时间尚未确定。如果患者已经缓解六个月或更长时间，则可以尝试以大约三个月的间隔逐步减少125 mg或250 mg /天的剂量。

伴随药物疗法-DEPEN不应用于接受黄金疗法，抗疟疾或细胞毒性药物，羟苯丁酮或苯丁酮的患者（请参阅注意事项）。发起DEPEN时，可以继续采取其他措施，例如水杨酸酯，其他非甾体类抗炎药或全身性皮质类固醇。改善开始后，可在症状允许时缓慢停用止痛和抗炎药。类固醇必须逐步撤药，可能需要数月的DEPEN治疗才能完全清除类固醇。

给药频率-根据临床经验，每天最多可以给出500 mg / day的剂量。超过500毫克/天的剂量应分次服用。

剂量和给药

用于口服。

在所有接受D-青霉胺的患者中，重要的是，空腹服用D-Penamine，饭前至少一小时或饭后两小时，与任何其他药物，食物或牛奶至少一小时。

类风湿病：

每天不超过250毫克，持续一个月，以不少于一个月的间隔增加相同的量，直到达到每天1500毫克的剂量。剂量应保持在最低，这是有效的，以最大程度地减少副作用。许多患者每天对750 mg的维持剂量有反应，因此在决定进一步增加剂量之前，可能应将患者保持此剂量数月。

没有适合所有患者的预定剂量的D-戊胺，必须通过几个月的仔细监测来寻求每个人的剂量。

D-青霉胺应分次服用。对维持剂量变化的治疗反应通常在六到八周内不会变得明显。

尽管继续使用全剂量药物，有些仍无反应。如果在完全维持剂量的情况下六个月后仍无反应，则坚持用D-戊胺几乎没有意义。

有时最初对特定剂量有反应的患者开始复发。其中大多数将对应逐渐增加的情况作出反应。血清阴性和血清阳性的类风湿关节炎通常都对D-苯胺有反应。

作为螯合剂：

威尔逊氏病：

大多数成年患者需要每天1500 mg至2000 mg的药物。改善通常是缓慢的，尽管铜尿病是立即发生的，起初可能会出现临床恶化。除最先进的情况外，通常可以预期会有很大的改善。呕吐或无法吞咽的患者应接受肠胃外EDTA

铅中毒：

呕吐或无法吞咽的患者应接受肠胃外EDTA的治疗，但所有其他患者最好通过D-苯胺治疗，口服剂量为每日250至1000 mg，分次服用。

其他重金属中毒：

D-苯胺会增加金，铁，锑，锌和汞的尿排泄。

半胱氨酸尿症：

一天中补充水分后，退休时服用500毫克的单剂，可能会影响肾功能正常的结石溶解。通常每天分剂量750至1000 mg就足够了，并且每天不必超过2000 mg。

禁忌症

禁忌症-除治疗威尔逊氏病或某些胱氨酸尿症外，禁忌在怀孕期间使用青霉素（见警告）。

尽管尚未有关于动物或人类母乳研究的报道，但接受青霉素胺治疗的母亲不应哺育婴儿。

有青霉素胺相关性再生障碍性贫血或粒细胞缺乏症病史的患者，不应重新开始使用青霉素胺（请参阅警告和不良反应）。由于青霉素可能引起肾脏损害，因此不应将其用于有历史或其他肾功能不全病史的类风湿关节炎患者。

禁忌症

对D-青霉胺的超敏反应，除非有生命危险。

接受金疗法或抗疟疾药物的患者不应使用D-苯胺。

注意事项-有些患者通常在开始治疗后的第二周或第三周可能会出现药物热，对青霉素有明显的发热反应。药物发烧有时可能伴有黄斑皮肤疹。

如果威尔逊氏病或半胱氨酸尿症患者出现药物热，应暂时停用青霉素，直至反应消退。然后应以小剂量重新配制青霉素，然后逐渐增加剂量直至达到所需剂量。对于这类第二次或第三次发生毒性反应的患者，全身类固醇治疗可能是必要的，通常是有帮助的。

对于类风湿性关节炎患者，如果出现药物热，因为可以使用其他治疗方法，因此应停止使用青霉素胺，并尝试另一种治疗方法，因为经验表明，重新施用青霉素胺后，高反应患者会再次出现发热反应。

应观察皮肤和粘膜的过敏反应。发生了早起和晚起的皮疹。早期皮疹发生在治疗的头几个月，并且更常见。它通常是全身性瘙痒性红斑，红斑，斑丘疹或丝状皮疹，类似于其他药物引起的过敏性皮疹。早期皮疹通常会在停止青霉素胺后的几天内消失，并且当以较低剂量重新开始使用时很少复发。并发抗组胺药通常可以控制瘙痒和皮疹。较不常见的是，通常在治疗六个月或更长时间后，才可能出现皮疹晚期，并且需要停用青霉素。它通常在躯干上，伴有剧烈瘙痒，通常对局部皮质类固醇激素疗法无反应。停止使用青霉素胺后，皮疹晚期可能需要数周才能消失，并且如果重新使用该药物，通常会复发。

伴有发烧，关节痛，淋巴结肿大或其他变态反应表现的药疹通常需要停用青霉素。某些患者会产生抗核抗体（ANA）阳性测试，其中一些患者可能显示出类似于红斑狼疮的综合征，类似于与其他药物相关的药物性狼疮。狼疮样红斑综合症与低补体血症无关，可能在没有肾病的情况下出现。 ANA试验阳性的开发并不意味着必须停药。但是，应该提醒医生将来可能会出现红斑狼疮样综合征。

一些患者可能会发生口腔溃疡，在某些情况下会出现口疮性口炎。口腔炎通常在再次攻击时复发，但通常以较低剂量清除。尽管很少见，但也已报道了唇疱疹，舌炎和牙龈口炎。这些口腔损伤通常与剂量有关，可能会阻止青霉素胺剂量的进一步增加或需要停药。

某些患者出现了房颤症（味觉减弱或减弱）。这可能持续两到三个月或更长时间，并可能发展为完全失去味觉；然而，尽管继续进行了青霉素胺治疗，但通常是自我限制的。这种味觉障碍在威尔逊氏病患者中很少见。

* Scheinberg，IH，Sternlieb，I .:英格兰医学杂志293 ：1300-1302，1975年12月18日。

同时接受金疗，抗疟疾或细胞毒性药物，羟苯乙zone或苯丁a的患者不宜使用青霉素，因为这些药物也与类似的严重血液学和肾脏不良反应有关。因重大毒性反应而中止金盐疗法的患者可能会面临与青霉素胺发生严重不良反应的更大风险，但不一定是同一类型。

从理论上说，对青霉素过敏的患者可能对青霉素有交叉敏感性。由于青霉素是人工合成而不是作为青霉素的降解产物生产的，因此消除了微量青霉素污染青霉素引起的反应可能性。

由于饮食限制，威尔逊氏病和半胱氨酸尿症患者在治疗期间应每天服用25毫克/天的吡ido醇，因为青霉胺会增加对这种维生素的需求。尽管没有证据表明除吡ido醇以外的任何维生素的缺乏都与青霉素胺有关，但患者也可以从多种维生素制剂中获益。在威尔逊氏病中，多种维生素制剂必须不含铜。

营养不良的类风湿关节炎患者也应每天补充吡ido醇。不应使用矿物质补充剂，因为它们可能会阻止对青霉素的反应。

可能会出现铁缺乏症，尤其是在儿童和经期妇女中。在威尔逊氏病中，这可能是由于低铜饮食（可能也含铁量低）和青霉素增加了失血或生长的影响所致。在胱氨酸尿症中，低蛋氨酸饮食可能会导致铁缺乏，因为它的蛋白质含量必然很低。如有必要，可以短期服用铁剂，但青霉素胺和铁之间应间隔两个小时，因为口服铁已显示出降低青霉素的作用。

青霉素胺导致可溶性胶原蛋白的量增加。在大鼠中，这导致正常愈合的抑制以及完整皮肤的抗张强度降低。在人体内，这可能是导致皮肤脆弱性增加的原因，尤其是在承受压力或创伤的部位，例如肩膀，肘部，膝盖，脚趾和臀部。可能会出现血液外渗，并可能是紫癜区域，皮肤破裂则有外部出血或含有深色血液的囊泡。两种类型都不是渐进式的。与身体其他部位的出血没有明显的关联，也没有发现相关的凝血缺陷。在这些病灶存在的情况下，可以继续用青霉素治疗。如果减少剂量，它们可能不会复发。其他报道的可能归因于青霉素胺对胶原蛋白的作用是皮肤过度皱纹以及在静脉穿刺和手术部位出现白色小丘疹。

青霉素对胶原蛋白和弹性蛋白的影响，建议在考虑进行手术时考虑将剂量减少至250 mg / day。应该推迟完全治疗的恢复，直到伤口愈合完成。

致癌作用-尚未对青霉素胺进行长期动物致癌性研究。有报告称，十只易患自身免疫性疾病的NZB杂种小鼠中有五只在每周5天以400 mg / kg青霉素的剂量腹腔内治疗6个月后出现淋巴细胞性白血病。

哺乳母亲-见禁忌症。

儿科用途-尚未确定DEPEN在小儿类风湿性关节炎患者中的疗效。

预防措施

对青霉素过度敏感的患者可能对青霉素和D-青霉胺产生交叉过敏，应谨慎使用D-青霉胺。

建议在治疗前进行神经系统检查，以将已有的神经系统疾病与治疗期间可能发生的任何神经系统疾病区分开。如果发生神经系统异常（不包括味觉下降），应撤消D-青霉胺并开始其他适当的治疗。

用D-青霉胺治疗的患者不应接受选择性外科手术，尤其是血管外科手术，因为D-青霉胺具有干扰胶原蛋白交联的能力。如果可能，在手术前至少六周应停止使用D-戊胺治疗。

在服用青霉素胺的外消旋混合物后，一些患者经历了可逆性视神经炎，可能与吡ido醇缺乏有关。但是，接受D-青霉胺治疗的患者中吡ido醇缺乏症状尚未见报道。抱怨视力障碍的患者应接受全面的眼科检查。

逐步引入D-戊胺可大大降低某些不良反应的发生频率和严重程度。

不良事件

不良反应-要报告可疑的不良反应，请致电1-800-526-3840与Meda Pharmaceuticals Inc.或致电1-800-FDA-1088与FDA联系或访问www.fda.gov/medwatch。

青霉素是一种不良反应发生率很高的药物，其中一些可能致命。因此，必须强制接受青霉素胺治疗的患者在整个给药过程中接受密切的医疗监督（请参阅“警告和注意事项”）。

根据文献中报道的17项代表性临床试验（1270例患者），记录了类风湿关节炎患者中最常见的不良反应的报告发生率（％）。

Allergic - Generalized pruritus, early and late rashes (5%), pemphigus (see WARNINGS), and drug eruptions which may be accompanied by fever, arthralgia, or lymphadenopathy have occurred (see WARNINGS and PRECAUTIONS). Some patients may show a lupus erythematosus-like syndrome similar to drug-induced lupus produced by other pharmacological agents (see PRECAUTIONS).

Urticaria and exfoliative dermatitis have occurred.

Thyroiditis has been reported; hypoglycemia in association with anti-insulin antibodies has been reported. These reactions are extremely rare.

Some patients may develop a migratory polyarthralgia, often with objective synovitis (see DOSAGE AND ADMINISTRATION).

胃肠道-可能发生厌食，上腹痛，恶心，呕吐或偶尔腹泻（17％）。

发生了单独的消化道溃疡再激活病例，还有肝功能障碍和胰腺炎。 Intrahepatic cholestasis and toxic hepatitis have been reported rarely. There have been a few reports of increased serum alkaline phosphatase, lactic dehydrogenase, and positive cephalin flocculation and thymol turbidity tests.

一些患者可能会报告钝感减弱或完全丧失味觉（12％）。或可能发生口腔溃疡。 Although rare, cheilosis, glossitis, and gingivo-stomatitis have been reported (see PRECAUTIONS).

Gastrointestinal side effects are usually reversible following cessation of therapy.

Hematological - Penicillamine can cause bone marrow depression (see WARNINGS).发生了白细胞减少症（2％）和血小板减少症（4％）。 Fatalities have been reported as a result of thrombocytopenia, agranulocytosis, aplastic anemia, and sideroblastic anemia.

Thrombotic thrombocytopenic purpura, hemolytic anemia, red cell aplasia, monocytosis, leukocytosis, eosinophilia, and thrombocytosis have also been reported.

Renal - Patients on penicillamine therapy may develop proteinuria (6%) and/or hematuria which, in some, may progress to the development of the nephrotic syndrome as a result of an immune complex membranous glomerulopathy (see WARNINGS).

中枢神经系统-耳鸣，视神经炎，周围感觉和运动神经病（包括多发性神经根神经病，即格林-巴利综合症）已有报道。 Muscular weakness may or may not occur with the peripheral neuropathies.

Neuromuscular - Myasthenia gravis (see WARNINGS).

其他-已报道的不良反应很少包括血栓性静脉炎； hyperpyrexia (see PRECAUTIONS); falling hair or alopecia; lichen planus; polymyositis; dermatomyositis; mammary hyperplasia; elastosis perforans serpiginosa; toxic epidermal necrolysis; anetoderma (cutaneous macular atrophy); and Goodpasture's syndrome, a severe and ultimately fatal glomerulonephritis associated with intra-alveolar hemorrhage (see WARNINGS).致命性肾血管炎也有报道。据报道，患有严重类风湿性关节炎的患者中出现了过敏性肺泡炎，闭塞性细支气管炎，间质性肺炎和肺纤维化，其中一些患者正在接受青霉素治疗。支气管哮喘也有报道。

Increased skin friability, excessive wrinkling of skin, and development of small, white papules at venipuncture and surgical sites have been reported (see PRECAUTIONS).

药物的螯合作用可能导致其他重金属如锌，汞和铅的排泄增加。

有报道称青霉素与白血病有关。但是，这些报告所涉及的情况使得与该药物的因果关系尚未建立。

不良反应

D-penicillamine causes allergic reactions, the most common of which is a maculopapular or erythematous rash early in therapy, and occasionally accompanied by fever, arthralgia or lymphadenopathy. Urticaria has occurred.

Other adverse reactions that have been reported include nephrotic syndrome, hepatic dysfunction, falling hair, tinnitus, elevated sedimentation rate, eosinophilia, monocytosis, leukocytosis, thrombocytosis, thrombocytopenia, bone marrow hypoplasia, leukopenia, and granulocytopenia ranging in severity from asymptomatic and reversible to agranulocytosis with fatalities. Nausea, loss of appetite, vomiting and occasional diarrhoea may occur. Thrombophlebitis, pancreatitis, cheilosis, glossitis, gingivostomatitis, and elastosis perforans serpiginosa have been reported, but are rare. There may be reversible impairment of taste. A syndrome closely resembling disseminated erythematosus has been reported.

Severe and ultimately fatal glomerulonephritis and intra-alveolar haemorrhage (Goodpasture's syndrome) has occurred rarely.

Iron deficiency may develop, especially in menstruating women, and in children, supplemental iron therapy may be required.

It has been reported that D-penicillamine also can induce a pemphigus-like disorder, polymyosis and symptoms similar to those of myasthenia gravis.

There have been a few reports of increased serum alkaline phosphatase, and positive cephalin flocculation and thymol turbidity tests.

Reversible optic neuritis, possibly connected with pyridoxine deficiency, has been reported following administration of a racemic mixture of penicillamine.

D-penicillamine causes an increase in the amount of soluble collagen. In the rat, this results in inhibition of normal healing and also a decrease in tensile strength of intact skin. In man, this same abnormality probably is the cause of increased skin friability at sites especially subject to pressure or trauma, such as knees, shoulders, elbows, toes, and buttocks. Extravasations of blood may occur. These may be purpuric, with external bleeding if the skin is broken, or they may appear as vesicles containing dark blood. Neither type is progressive. There is no apparent association with bleeding elsewhere in the body and no associated coagulation defect has been found. Therapy with D-Penamine may be continued in the presence of these lesions, although they may disappear if dosage is reduced.

The chelating action of the drug may cause increased excretion of other heavy metals such as zinc, mercury and gold.

Breast enlargement has been reported as a rare complication of D-penicillamine therapy in both women and men. Breast enlargement may resolve with discontinuation of D-penicillamine. Some patients required an anti-estrogen medication to decrease breast size. In a few patients breast enlargement was considerable and/or prolonged with poor resolution and others required surgery.

过量

(No information available.)

Overdosage

The treatment of D-penicillamine overdosage is nonspecific and essentially supportive. There is no known antidote.

储存条件

存放：存放在20°–25°C（68°–77°F）的受控室温下。 Protect from moisture.

(No information available, see attached Patient Information.)