杜维

杜韦的适应症和用法

Duavee适用于子宫女性：

绝经相关的中度至重度血管舒缩症状的治疗

预防绝经后骨质疏松

重要使用限制

• 使用Duavee的时间最短，要与治疗目标和个别女性的风险相符。绝经后妇女应根据临床情况定期进行重新评估，以确定是否仍然需要治疗。
• 仅为预防绝经后骨质疏松而开药时，仅应考虑对骨质疏松症具有重大风险的女性进行治疗，并应仔细考虑非雌激素药物。

Duavee剂量和用法

绝经相关的中度至重度血管舒缩症状的治疗

推荐剂量为每天一粒Duavee片剂。

预防绝经后骨质疏松

推荐剂量是每天一粒Duavee片剂。

一般剂量信息

每天服用Duavee一次，不考虑进餐。片剂应完全吞下。

补充钙和维生素D的建议

如果每日摄入量不足，服用杜瓦韦预防绝经后骨质疏松症的妇女应在饮食中补充钙和/或维生素D。

遗失剂量的管理说明

如果错过了杜阿韦的剂量，请让患者记住时尽快服用，除非下一次预定的时间快到了。他们不应该同时服用两剂。

用于肾功能不全的患者

尚未对患有肾功能不全的患者评估Duavee的药代动力学。不建议在肾功能不全的患者中使用[请参阅在特定人群中使用（8.6）和临床药理学（12.3） ] 。

在老年人中使用

Duavee尚未在75岁以上的女性中进行过研究。不建议在75岁以上的女性中使用。

剂型和优势

Duavee（共轭雌激素/巴多昔芬）片剂0.45 mg / 20 mg是椭圆形，双凸粉红色片剂，在一侧用黑色墨水标记为“ 0.45 / 20”。

禁忌症

患有以下任何一种情况的女性均禁止使用Duavee：

• 未确诊子宫异常出血
• 已知，怀疑或过去的乳腺癌病史
• 已知或怀疑雌激素依赖性肿瘤
• 活动性深静脉血栓形成，肺栓塞或这些病史
• 活动性动脉血栓栓塞性疾病（例如中风，心肌梗塞）或这些病史
• 对雌激素，巴多昔芬或任何成分的超敏反应（例如，过敏反应，血管性水肿）
• 已知的肝功能不全或疾病
• 已知的蛋白C，蛋白S或抗凝血酶缺乏症或其他已知的血栓形成性疾病
• 怀孕，因为Duavee可能会造成胎儿伤害[请参见怀孕（8.1） ] 。

警告和注意事项

含有孕激素，雌激素或雌激素激动剂/拮抗剂的药物

Duavee包含共轭雌激素和巴多昔芬，一种雌激素激动剂/拮抗剂。服用Duavee的女性不应服用孕激素，其他雌激素或其他雌激素激动剂/拮抗剂。

心血管疾病

已知雌激素激动剂/拮抗剂（包括巴多昔芬（Duavee的成分）和雌激素）会增加VTE的风险。

据报道，单独使用雌激素治疗可增加中风和DVT的风险。如果发生或怀疑其中任何一种，应立即终止Duavee。

应适当管理动脉血管疾病（例如，高血压，糖尿病，吸烟，高胆固醇血症和肥胖）和/或VTE（例如，VTE的个人病史或家族史，肥胖和系统性红斑狼疮）的危险因素。

中风

在WHI单独的雌激素亚研究中，与同年龄组接受安慰剂的女性相比，每天接受每日共轭雌激素（CE）（CE）（0.625 mg）的50至79岁女性的中风风险有统计学意义的显着增加（45）相比之下，每10,000妇女年中只有33人）。风险增加已在第1年得到证实并持续[见临床研究（14.5） ] 。

对50至59岁女性进行的亚组分析显示，单独接受共轭雌激素（0.625毫克）的女性与接受安慰剂的女性（每10,000女性年18相对21）相比，中风的风险没有增加。

如果发生中风或怀疑中风，应立即停用Duavee [请参阅禁忌症（4） ]。

冠状动脉心脏疾病

在WHI单独的雌激素亚研究中，与安慰剂相比，单独接受雌激素的女性没有报告对冠心病（CHD）事件（定义为非致命性心肌梗塞，无症状性心肌梗塞或CHD死亡）的总体影响[参见临床研究（ 14.5） ] 。

对50至59岁女性的亚组分析表明，绝经后不到10年的女性中CHD事件的统计学降低（与安慰剂相比仅CE [0.625 mg] CE）（每10,000女性年中8女性vs 16女性） ）。

静脉血栓栓塞症（VTE）

在WHI单独的雌激素亚研究中，与安慰剂组相比，每天单独接受每日结合雌激素（0.625 mg）的女性的VTE [DVT和肺动脉栓塞（PE）]的风险有所增加（每10,000妇女年30相对22）。只有增加DVT的风险才达到统计学显着性（每10,000妇女年23与15相比）。在最初的2年中证实了VTE风险的增加[参见临床研究（14.5） ] 。

如果可行，应该在与血栓栓塞风险增加相关的类型的手术前或在长期固定期间中止Duavee至少4至6周。由于固定化会增加静脉血栓栓塞事件的风险，与治疗无关，因此，在长期固定化之前和期间（例如，手术后恢复，长时间卧床休息），应停止Duavee的治疗，仅在患者完全门诊后才应恢复Duavee的治疗。此外，应建议服用Duavee的妇女在涉及长期固定的旅行期间定期走动。

恶性肿瘤

子宫内膜癌

据报道，在子宫妇女中使用抗雌激素治疗会增加子宫内膜癌的风险。据报道，未使用雌激素的女性中子宫内膜癌的危险性是未使用雌激素的女性的约2至12倍，而且似乎取决于治疗的持续时间和雌激素的剂量。大多数研究表明，使用雌激素少于1年并没有显着增加的风险。最大的风险似乎与长期使用有关，在5至10年或更长时间的治疗中风险增加15至24倍。停止雌激素治疗后，这种风险已持续至少8至15年。

Duavee含有雌激素激动剂/拮抗剂。该成分降低了结合雌激素成分可能引起的子宫内膜增生的风险。子宫内膜增生可能是子宫内膜癌的前兆。服用Duavee的女性不应服用其他雌激素，因为这可能会增加子宫内膜增生的风险。

对所有服用Duavee的妇女进行临床监测很重要。应当采取适当的诊断措施，包括在有指征时进行定向或随机子宫内膜取样，以排除绝经后女性，未确诊的持续性或复发性生殖器大出血的恶性肿瘤。

乳腺癌

提供单独的雌激素使用者有关乳腺癌信息的最重要的随机临床研究是每天单独的结合雌激素（0.625 mg）的WHI亚研究。在WHI单独的雌激素亚研究中，平均随访7.1年后，每天单独使用结合雌激素（0.625 mg）与浸润性乳腺癌的风险增加无关（相对风险[RR] 0.80）。

据报道，单独使用雌激素会导致乳房X线照片异常增加，需要进一步评估。 Duavee治疗对乳腺癌风险的影响尚不清楚。

所有妇女均应接受医护人员的年度乳房检查，并每月进行一次乳房自我检查。此外，应根据患者年龄，危险因素和先前的乳房X线照片结果安排乳房X线照片检查。

卵巢癌

对17项前瞻性和35项回顾性流行病学研究的荟萃分析发现，使用激素疗法治疗更年期症状的女性患卵巢癌的风险增加。使用病例对照比较的主要分析包括来自17项前瞻性研究的12,110例癌症病例。当前使用激素疗法的相对风险为1.41（95％置信区间[CI] 1.32至1.50）；根据暴露持续时间（在癌症诊断之前，使用少于5年[中位数3年]与使用5年以上[中位数10年]相比，风险估计没有差异）。与当前和最近合并使用（癌症诊断前5年内停用）相关的相对风险为1.37（95％CI为1.27-1.48），并且单独使用雌激素和雌激素加孕激素产品的风险均显着升高。然而，使用激素疗法与卵巢癌风险增加有关的确切持续时间是未知的。

用Duavee治疗对卵巢癌风险的影响尚不清楚。

可能的痴呆

在WHIMS的仅WHIMS雌激素辅助研究中，将2947名经子宫切除的65岁至79岁女性人群随机分配到每天单独服用CE（0.625 mg）或安慰剂。

平均随访5.2年后，仅雌激素组的28名妇女和安慰剂组的19名妇女被诊断出患有痴呆症。单纯使用CE与安慰剂相比，可能患痴呆症的相对风险为1.49（95％CI，0.83-2.66）。仅使用CE的人与使用安慰剂的人相比，绝对痴呆的绝对风险为每10,000妇女年37例，而女性为25例[请参阅特定人群的使用（8.5）和临床研究（14.6） ] 。

胆囊疾病

据报道，绝经后接受雌激素的妇女胆囊疾病需要手术的风险增加了2到4倍。

视觉异常

据报道接受雌激素的患者视网膜血管血栓形成。如果突然部分或完全失去视力，或突然出现眼球突出，复视或偏头痛，请停止用药等待检查。如果检查发现乳头水肿或视网膜血管病变，则必须永久停用Duavee。

血压升高

在少数接受雌激素的妇女的病例报告中，血压的大幅升高归因于对雌激素的特异反应。在一项大型，随机，安慰剂对照的临床研究中，未观察到雌激素对血压的普遍影响。

高甘油三酯血症

在患有高甘油三酸酯血症的女性中，用雌激素治疗可能与血浆甘油三酸酯升高有关，从而导致胰腺炎。如果发生胰腺炎，请考虑停用Duavee。

肝功能损害和胆汁淤积性黄疸的既往史

尚未对患有肝功能受损或胆汁淤积性黄疸病史的女性进行过Duavee研究。

肝功能受损的女性体内的雌激素可能代谢不良。

平均而言，仅使用巴多昔芬治疗的肝功能不全妇女与对照组相比，其总暴露量增加了4.3倍[见在特定人群中使用（8.7）和临床药理学（12.3） ] 。

对于有因过去使用雌激素或怀孕而患有胆汁淤积性黄疸史的妇女，应格外小心；如果复发，则应停止使用Duavee。禁止在患有肝功能不全的患者中使用Duavee [参见禁忌症（4） ] 。

甲状腺功能减退

服用雌激素会导致甲状腺结合球蛋白（TBG）水平升高。甲状腺功能正常的女性可以通过制造更多的甲状腺激素来弥补TBG的增加，从而将游离T4和T3血清浓度维持在正常范围内。依赖甲状腺激素替代疗法的女性也正在接受雌激素，可能需要增加剂量的甲状腺替代疗法。这些妇女应监测其甲状腺功能，以将其游离甲状腺激素水平维持在可接受的范围内。

体液潴留

雌激素可能导致一定程度的体液滞留。因此，患有可能受该因素影响的疾病（例如心脏功能障碍或肾功能不全）的患者，在开具雌激素处方时应仔细观察。不建议在肾功能不全的患者中使用Duavee [请参见在特定人群中使用（8.6） ] 。

低钙血症

甲状旁腺功能低下的女性应谨慎使用雌激素治疗，因为可能发生雌激素引起的低钙血症。

遗传性血管性水肿

外源性雌激素可能加重遗传性血管性水肿妇女的血管性水肿症状。

其他情况的恶化

雌激素可能会加剧哮喘，糖尿病，癫痫，偏头痛或卟啉症，系统性红斑狼疮和肝血管瘤，在有这些情况的女性中应谨慎使用。

绝经前妇女

没有迹象表明绝经前使用Duavee。 Duavee对绝经前妇女的疗效和安全性尚未确定，因此不建议使用。此外，由于胎儿受到伤害的风险，有怀孕潜力的有生育能力的妇女在怀孕期间意外接触药物也令人担忧[见在特定人群中使用（8.1） ]。

实验室测试

尚未显示血清卵泡刺激素（FSH）和雌二醇水平可用于中度至重度血管舒缩症状的治疗。

药物实验室测试的相互作用

凝血酶原时间加快，部分凝血活酶时间和血小板凝集时间加快；血小板计数增加；因子II，VII抗原，VIII抗原，VIII凝血活性，IX，X，XII，VII-X复合物，II-VII-X复合物和β-血球蛋白增加;抗凝血因子Xa和抗凝血酶III的水平降低，抗凝血酶III的活性降低；纤维蛋白原水平和纤维蛋白原活性增加；增加纤溶酶原抗原和活性。

甲状腺结合球蛋白（TBG）增加，导致循环总甲状腺激素增加，如蛋白结合碘（PBI），T4水平（通过色谱柱或放射免疫分析）或T3水平（通过放射免疫分析）所测量。 T3树脂吸收减少，反映了TBG升高。游离T4和游离T3的浓度不变。接受甲状腺替代疗法的女性可能需要更高剂量的甲状腺激素。

血清中的其他结合蛋白可能会升高，例如皮质类固醇结合球蛋白（CBG），性激素结合球蛋白（SHBG），分别导致总循环皮质类固醇和性类固醇增加。游离激素浓度，例如睾丸激素和雌二醇，可能会降低。其他血浆蛋白可能会增加（血管紧张素原/肾素底物，α-1-抗胰蛋白酶，铜蓝蛋白）。

血浆高密度脂蛋白（HDL）和HDL2胆固醇亚组分浓度升高，低密度脂蛋白（LDL）胆固醇浓度降低，甘油三酯水平升高。

葡萄糖耐量受损。

不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下不良反应：

• 心血管疾病[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 恶性肿瘤[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 胆囊疾病[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 高甘油三酸酯血症[请参阅警告和注意事项（5.8） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

在四个为期12周至24个月的3期临床试验中，共纳入了6,210名40至75岁（平均年龄55岁）的绝经后妇女，评估了共轭雌激素/巴多昔芬的安全性。共有1,224例患者接受了Duavee治疗，1,069例患者接受了安慰剂。参加研究1和2的妇女每天接受钙（600-1200 mg）和维生素D（200-400 IU），而研究3和4的妇女则不补充钙和维生素D。

杜瓦韦组的全因死亡率发生率为0.0％，安慰剂组为0.2％。严重不良反应的发生率在Duavee组为3.5％，在安慰剂组为4.8％。 Duavee组因不良反应而退出治疗的患者百分比为7.5％，安慰剂组为10.0％。导致停药的最常见不良反应是潮热，上腹部疼痛和恶心。

表1列出了在接受Duavee治疗的女性中观察到的最常见不良反应（发生率≥5％）比安慰剂更常见。

静脉血栓栓塞：在Duavee的临床研究中，所有治疗组中静脉血栓栓塞（深部静脉血栓形成，肺栓塞和视网膜静脉血栓形成）的报告率均较低。据报道，有0.0％的Duavee患者和0.1％的安慰剂患者发生了静脉血栓栓塞的不良反应。由于两组的事件发生率均较低，因此无法得出结论，Duavee引起的静脉血栓栓塞的风险与其他雌激素治疗所见的风险不同[请参阅警告和注意事项（5.2） ] 。

药物相互作用

细胞色素P450（CYP）

体外和体内研究表明，雌激素被细胞色素P450 3A4（CYP3A4）代谢。将强效CYP3A4抑制剂伊曲康唑与Duavee并用会导致巴多昔芬的暴露量增加（40％），而结合雌激素的暴露量增加（基线调整后的总雌酮含量为9％，总马雌酮含量为5％），与单独的Duavee相比[见药代动力学（12.3） ] 。 CYP3A4的诱导剂，例如St.John's Wort（Hypericum perforatum）制剂，苯巴比妥，卡马西平和rifampin，可能会降低某些雌激素的血浆浓度，可能导致治疗效果下降和/或子宫出血情况改变。

Bazedoxifene不会诱导或抑制主要CYP同工酶的活性。体外数据表明，巴多昔芬不太可能通过CYP介导的代谢与共同给药的药物相互作用。

尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）

Bazedoxifene在肠道和肝脏中通过UGT酶代谢。通过同时使用已知会诱导UGT的物质（如利福平，苯巴比妥，卡马西平和苯妥英钠），可增加巴多昔芬的代谢。巴多昔芬暴露的减少可能与子宫内膜增生的风险增加有关。应当采取适当的诊断措施，包括在有指征时进行定向或随机子宫内膜取样，以排除绝经后女性，未确诊的持续性或复发性生殖器大出血的恶性肿瘤。

阿托伐他汀

健康绝经后妇女并用巴多昔芬（每日40 mg）和阿托伐他汀（20 mg，单剂量）并不会影响巴多昔芬，阿托伐他汀或其活性代谢产物的药代动力学。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

Duavee禁止在孕妇中使用，并且不建议在具有生殖潜能的女性中使用[请参阅禁忌症（4） ，警告和注意事项（5.15） ]。

共轭雌激素（CE）

没有关于孕妇使用共轭雌激素的数据。然而，流行病学研究和荟萃分析未发现在怀孕前或怀孕初期接触激素组合避孕药后生殖器和非生殖器出生缺陷（包括心脏异常和四肢复位缺陷）的风险增加。

巴多昔芬

目前尚无有关孕妇使用苯卓昔芬的资料，以告知与药物相关的不良发育结果的风险。动物研究表明，在器官发生期间，以最大推荐剂量分别以0.3和2倍的剂量向怀孕的大鼠或兔子口服巴多昔芬，可能对胎儿造成伤害[参见数据]。基于作用机理，巴多昔芬可以在妊娠的所有阶段阻断雌激素的重要功能[见临床药理学（12.1） ] 。

数据

动物资料

巴多昔芬

母体毒性剂量≥1 mg / kg / day（≥20 mg剂量下曲线下人体面积（AUC）的0.3倍）的大鼠服用巴多昔芬可导致活胎数量减少和/或胎儿体重减少。没有观察到胎儿发育异常。在对用巴多昔芬治疗的怀孕兔进行的研究中，流产和心脏（心室间隔缺损）和骨骼系统（骨化延迟，骨骼变形或未对齐，主要是脊柱和头骨的骨变形）发生率升高，对胎儿具有异常母体毒性≥0.5 mg / kg /天的剂量（≥20 mg剂量下人AUC的2倍）。

哺乳期

风险摘要

杜威（Duavee）未指定用于具有生殖潜能的雌性中[见警告和注意事项（5.15） ] 。

共轭雌激素

雌激素存在于人乳中，可以减少母乳喂养女性的产奶量。这种减少可以随时发生，但是一旦确定母乳喂养就不太可能发生。

巴多昔芬

没有关于人或动物母乳中巴多昔芬的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的数据。基于作用机理，巴多昔芬可以在泌乳期间阻断雌激素在乳腺组织中的重要功能[见临床药理学（12.1） ]。

生殖潜力的男性和女性

不孕症

巴多昔芬

根据动物数据，巴多昔芬的服用可能会对女性的生育能力产生不利影响。然而，尚未进行用巴多昔芬的临床生育力研究[见非临床毒理学（13.1） ] 。

儿科用

Duavee不适合儿童使用[请参阅适应症和用法（1） ] 。

老人用

不建议将Duavee用于75岁以上的女性[参见剂量和用法（2.7）和临床药理学12.3） ] 。

在接受Duavee的三期临床研究的女性总数中，有4.60％（n = 224）的女性年龄在65岁以上。没有对75岁及以上的女性进行Duavee研究。 65-74岁的女性和年轻女性之间没有观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年和年轻女性之间的反应差异，但是不能排除某些老年女性的敏感性更高。

在妇女健康倡议的妇女健康倡议的记忆辅助研究中，每天使用共轭雌激素（0.625 mg） [ 65]报道了65岁以上妇女可能患痴呆症的风险增加[见临床研究（14.6） ]。

肾功能不全

不建议在肾功能不全的患者中使用Duavee [请参阅剂量和给药方法（2.6）和临床药理学（12.3）] 。

未对患有肾功能不全的女性进行Duavee的药代动力学，安全性和疗效评估。

肝功能不全

患有肝功能不全的患者禁止使用Duavee [请参阅禁忌症（4）和临床药理学（12.3）] 。

未对患有肝功能不全的女性进行Duavee的药代动力学，安全性和疗效评估。在单独的巴多昔芬20 mg药代动力学研究中，轻度肝功能不全的女性（Child Pugh A级儿童）与健康女性相比，巴多昔芬的C max和AUC分别增加了67％和143％。在中度肝功能不全的妇女（Child Pugh B级儿童）中，巴多昔芬的C max和AUC分别增加了32％和109％。严重肝功能不全的妇女（Child Pugh C级儿童）中，巴多昔芬的C max和AUC分别增加20％和268％。

未对患有肝功能不全的女性进行共轭雌激素的药代动力学研究。

体重指数（BMI）

与非肥胖受试者相比，Duavee给药后，肥胖受试者的共轭雌激素和巴多昔芬的全身暴露量较低[见药代动力学（12.3） ] 。

对12例肥胖BMI≥30 [平均值（SD）= 32.7（2.7）kg / m 2 ]和12例非肥胖BMI <30 [平均值（SD），给予单剂量的Duavee（共轭雌激素0.45 mg /巴多昔芬20 mg） ）25.3（2.6）kg / m 2 ]绝经后妇女。与非肥胖受试者相比，在肥胖受试者中，总雌酮，总马尿素和巴多昔芬的全身暴露分别降低了2％，32％和13％。

与共轭雌激素相比，巴多昔芬暴露的减少更大，可能与对子宫内膜增生的保护作用降低有关。监测和评估绝经后或原因不明的生殖器出血妇女可能的子宫内膜增生或恶性肿瘤[见警告和注意事项（5.3） ] 。

过量

如果过量，则没有特异性解毒剂，应对症治疗。

成人和儿童服用过量雌激素的症状可能包括恶心，呕吐，乳房胀痛，头晕，腹痛，嗜睡/疲劳；戒断出血可能发生。

Duavee说明

Duavee（共轭雌激素/巴多昔芬），含有与雌激素激动剂/拮抗剂巴泽多昔芬共轭的雌激素。

共轭雌激素是从怀孕母马的尿液中提纯的，由水溶性雌激素硫酸盐的钠盐混合而成，代表来自母马的尿液的平均物质组成。缀合的雌激素是雌酮硫酸钠和马鞭草硫酸钠的混合物，并且还包含硫酸钠共轭物，17α-二氢邻苯二甲酸，17α-雌二醇和17β-二氢邻苯二甲酸。

Bazedoxifene以乙酸盐的形式提供（Bazedoxifene乙酸盐），化学名称为1 H -Indol-5-ol，1-[[[4- [2-（hexahydro-1 H -azepin-1-yl）乙氧基]苯基]甲基] -2-（4-羟基苯基）-3-甲基-单乙酸酯。经验式为C 30 H 34 N 2 O 3 ∙C 2 H 4 O 2，分子量为530.65。

醋酸巴多昔芬为白色至棕褐色粉末。巴多昔芬的水溶性是pH依赖性的。在较低的pH下溶解度较高。在pH 5.4下，巴多昔芬乙酸盐在未缓冲的无菌水中的溶解度经测量为923微克A / mL。下图代表醋酸巴多昔芬的化学结构：

Duavee可作为含0.45 mg共轭雌激素与20 mg bazedoxifene（相当于22.6 mg乙酸bazedoxifene）的片剂口服给药。每片Duavee均含有以下非活性成分：磷酸三钙，羟丙基纤维素，微晶纤维素，粉状纤维素，羟丙甲纤维素，一水乳糖，硬脂酸镁，聚乙二醇，蔗糖，抗坏血酸，蔗糖棕榈酸酯，羟乙基纤维素，二氧化钛，红色氧化铁，黄色氧化铁，黑色氧化铁，聚维酮，聚葡萄糖，麦芽糖醇，泊洛沙姆188，丙二醇和异丙醇。

Duavee-临床药理学

作用机理

Duavee将缀合的雌激素与巴多昔芬配对。结合的雌激素和巴多昔芬通过与雌激素受体（ER）α和β结合并激活雌激素受体（ER）α和β而起作用，雌激素受体的比例随组织而变化。共轭雌激素由多个雌激素组成，是ER-α和β的激动剂。 Bazedoxifene是一种雌激素激动剂/拮抗剂，在某些对雌激素敏感的组织中起激动剂的作用，而在另一些组织（例如子宫）中起拮抗剂的作用。共轭雌激素与巴多昔芬的配对产生对每个靶组织特异的复合作用。巴多昔芬成分降低了结合雌激素成分可能引起的子宫内膜增生的风险。

Duavee尚未进行药效学研究。

药代动力学

吸收性

在对自然绝经后或已行双侧卵巢切除术的健康女性多剂量共轭雌激素0.45 mg /巴多昔芬20 mg给药后，第10天共轭雌激素的平均稳态药代动力学参数（针对总雌酮调整的基线）和巴多昔芬总结在表2中。

以下是使用Duavee的共轭雌激素或巴多昔芬成分的单药研究结果：

从药物制剂中释放出来后，结合的雌激素可溶于水，并从胃肠道吸收良好。

对于单剂量从0.5毫克到120毫克以及多剂量从1毫克到80毫克的每日剂量，巴多昔芬的血浆浓度呈线性增加。巴多昔芬的绝对生物利用度约为6％。

食物效应

在一项单剂量，交叉研究中，对23名绝经后妇女服用高脂/高热量膳食的共轭雌激素0.625毫克/巴多昔芬20毫克，食物使巴多昔芬的AUC 0-inf升高了25％。巴多昔芬的C max不变。

分配

尚未研究Duavee给药后共轭雌激素和巴多昔芬的分布。

以下是使用共轭雌激素或巴多昔芬（Duavee的成分）进行单药治疗研究的结果：

外源性雌激素的分布与内源性雌激素的分布相似。雌激素广泛分布在体内，并且通常在性激素靶器官中以较高浓度存在。雌激素在血液中循环，很大程度上与性激素结合球蛋白（SHBG）和白蛋白结合。

静脉内（IV）施用3 mg剂量的苯卓昔芬后，分布体积为14.7±3.9 L / kg。 Bazedoxifene在体外与血浆蛋白高度结合（98％–99％） ，但不与SHBG结合。

代谢

尚未研究Duavee给药后共轭雌激素和巴多昔芬的代谢作用。

以下是使用共轭雌激素或巴多昔芬（Duavee的成分）进行单药治疗的研究结果：

外源性雌激素的代谢方式与内源性雌激素相同。循环雌激素存在于代谢相互转化的动态平衡中。 17-β雌二醇可逆地转化为雌酮，两者都可以转化为雌三醇，这是主要的尿代谢产物。在绝经后的妇女中，有很大比例的循环雌激素以硫酸盐结合物的形式存在，尤其是硫酸雌酮，它是形成更活跃的雌激素的循环库。

口服给予20 mg放射性标记的巴西多昔芬后，已经确定了巴西多昔芬的代谢作用。 Bazedoxifene在女性中广泛代谢。葡萄糖醛酸化是主要的代谢途径。很少或没有细胞色素P450介导的代谢。 Bazedoxifene-5-glucouronide是主要的循环代谢产物。该葡萄糖醛酸苷的浓度比血浆中未改变药物的浓度高约10倍。

排泄

给予单剂量的结合雌激素/巴多昔芬后，将基线调整后的总雌酮（代表结合雌激素）消除，半衰期约为17小时。 Bazedoxifene的半衰期约为30小时。每天一次给药的第二周达到稳态浓度。

以下是使用共轭雌激素或巴多昔芬（Duavee的成分）进行单药治疗的研究结果：

结合的雌激素成分17β-雌二醇，雌酮和雌三醇与葡糖醛酸苷和硫酸盐结合物一起排入尿液。

根据静脉内给药，巴多昔芬的清除率为0.4±0.1 L / h / kg。口服20 mg放射性标记的巴多昔芬后，主要的排泄途径是通过胆汁排泄，然后排泄到粪便中（约85％），尿中放射性剂量的<1％被清除。根据这些结果，可以预料巴多昔芬从肠到肠循环进入肠肝循环，因此，某些药物可能通过各种机制干扰肠中巴多昔芬的循环过程，导致其全身暴露减少。

在特定人群中使用

小儿科

尚未在儿科人群中评估缀合的雌激素/巴多昔芬片的药代动力学[参见在特定人群中的使用（8.4） ]。

老年医学

尚未评估年龄对缀合的雌激素/巴多昔芬片的药代动力学的影响[参见在特定人群中的使用（8.5） ] 。

没有针对特定人群（包括75岁以上的女性）进行共轭雌激素的药代动力学研究。

在绝经后妇女中评估了20 mg单剂量巴多昔芬的药代动力学。平均而言，与51至64岁的女性（n = 8）相比，65至74岁的女性（n = 8）的AUC增加了1.5倍，而≥75岁的女性（n = 8） ）显示AUC增加了2.6倍。

肾功能不全

尚未对患有肾功能不全的妇女评估雌激素/巴多昔芬复合片的药代动力学[见剂量和给药方法（2.6）和在特定人群中的使用（8.6） ] 。

肝功能不全

尚未对患有肝功能不全的女性评估雌激素/巴多昔芬复合片的药代动力学[见禁忌症（4） ，警告和注意事项（5.5）和在特定人群中的使用（8.7） ]。

没有针对特定人群（包括肝功能不全的女性）进行共轭雌激素的药代动力学研究。

对禁食，健康（N = 18）和肝功能不佳的绝经后妇女给予单剂量的巴多昔芬20 mg。与健康受试者相比，在六名轻度肝功能不全患者（Child Pugh A级儿童）中，巴西多昔芬的C max和AUC分别增加了67％和143％。与健康受试者相比，在六名中度肝功能不全患者（Child Pugh B级儿童）中，巴西多昔芬的C max和AUC分别增加了32％和109％。与健康受试者相比，在六名严重肝功能不全患者（Child Pugh C级儿童）中，巴多昔芬的C max和AUC分别增加了20％和268％。与健康受试者相比，严重肝功能不全患者的半衰期从32小时延长至50小时。

体重指数

In a clinical study, a single dose of Duavee (conjugated estrogens 0.45 mg/bazedoxifene 20 mg) was administered to 12 obese [mean (SD) BMI = 32.7 (2.7) kg/m 2 ] and 12 non-obese [mean (SD) BMI = 25.3 (2.6) kg/m 2 ] postmenopausal women. In obese subjects, systemic exposure (AUC 0–72 ) of total estrone was 2% lower and systemic exposures (AUC 0–inf ) of total equilin and bazedoxifene were 32% and 13% lower, respectively, compared to non-obese subjects.

Drug Interactions

Effect of Co-Administered Drugs on the Pharmacokinetics of Conjugated Estrogens/Bazedoxifene

In a drug-drug interaction study, itraconazole 200 mg, a strong CYP3A4 inhibitor, was administered with breakfast to 24 postmenopausal women for 4 days, followed by a fifth dose of itraconazole 200 mg with breakfast and Duavee on Day 5 (3 hours after itraconazole). Itraconazole 200 mg was continued for 2 additional days after the co-administration of itraconazole 200 mg and Duavee. Following co-administration of Duavee and itraconazole, baseline-adjusted total estrone C max and AUC 0–72 increased 9% and 9%, respectively, total equilin C max and AUC 0–72 increased 11% and 5%, respectively, and bazedoxifene C max and AUC 0–inf increased 11% and 40%, respectively, compared to subjects treated with Duavee alone.

Effect of Co-Administered Drugs on the Pharmacokinetics of Bazedoxifene

Conjugated Estrogens

Conjugated estrogens 0.625 mg were administered alone for 6 consecutive days prior to the co-administration of a single dose of 20 mg bazedoxifene and conjugated estrogens 0.625 mg in thirty postmenopausal women. Conjugated estrogens 0.625 mg were continued for 2 additional days after the co-administration of bazedoxifene and conjugated estrogens. The C max of bazedoxifene increased by 3% and AUC of bazedoxifene decreased by 6%.

Ibuprofen

A single dose of ibuprofen 600 mg was given with a bazedoxifene 20 mg capsule in twelve postmenopausal women after an overnight fast. Co-administration of ibuprofen and bazedoxifene increased C max and AUC of bazedoxifene by 18% and 7%, respectively.

Atorvastatin

Atorvastatin 20 mg was given once with bazedoxifene 40 mg in thirty postmenopausal women. Co-administration of atorvastatin and bazedoxifene decreased C max of bazedoxifene by 3% and increased AUC of bazedoxifene by 6%.

Azithromycin

Azithromycin 500 mg was given once daily for 8 consecutive days in thirty postmenopausal women. Azithromycin 500 mg and a bazedoxifene 40 mg tablet were co-administered on Day 9. Azithromycin 250 mg administration once daily continued on Days 10 to 13. Co-administration of azithromycin and bazedoxifene increased C max of bazedoxifene by 6% and decreased AUC of bazedoxifene by 15%.

Aluminum and Magnesium Hydroxide

A single dose of 460 mg aluminum hydroxide and 400 mg magnesium hydroxide was given with a bazedoxifene 40 mg tablet in thirty postmenopausal women after an overnight fast. Co-administration of aluminum/magnesium hydroxide and bazedoxifene decreased C max of bazedoxifene by 8% and increased AUC of bazedoxifene by 7%.

Effect of Bazedoxifene on the Pharmacokinetics of Co-Administered Drugs

Conjugated Estrogens

Bazedoxifene 20 mg was administered alone for 8 consecutive days prior to co-administration of a single dose of conjugated estrogens 0.625 mg and bazedoxifene 20 mg in twenty-six postmenopausal women. Bazedoxifene 20 mg was continued for 2 additional days after co-administration of bazedoxifene and conjugated estrogens. The C max and AUC of unconjugated estrone increased by 11% and 3%, respectively. The C max and AUC of unconjugated equilin increased by 17% and 14%, respectively.

Ibuprofen

A single dose of bazedoxifene 20 mg capsule was given with a single dose of ibuprofen 600 mg in twelve fasted, postmenopausal women. Co-administration of bazedoxifene and ibuprofen increased the C max of ibuprofen by 6%. The AUC of ibuprofen was unchanged.

Atorvastatin

Bazedoxifene 40 mg was given for 8 consecutive days prior to co-administration of bazedoxifene 40 mg and atorvastatin 20 mg. Co-administration of bazedoxifene and atorvastatin decreased C max of atorvastatin by 14%. The AUC of atorvastatin was unchanged. The C max and AUC of 2-OH atorvastatin were decreased by 18% and 8%, respectively.

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

Carcinogenicity studies with conjugated estrogens/bazedoxifene have not been conducted.

在某些动物物种中长期连续施用天然和合成雌激素会增加乳腺癌，子宫癌，子宫颈癌，阴道癌，睾丸癌和肝癌的发生频率。

In 6-month oral gavage carcinogenicity studies of bazedoxifene in transgenic Tg.RasH2 mice, there was a drug-related increased incidence of benign, ovarian granulosa-cell tumors in female mice given 150 or 500 mg/kg/day. In a two-year dietary carcinogenicity study of bazedoxifene in rats (administered at 0.003%, 0.01%, 0.03%, or 0.1%) a drug-related marked increased incidence of benign, ovarian granulosa-cell tumors was observed in female rats at concentrations of 0.03% and 0.1%. Systemic exposure (AUC) of bazedoxifene in these groups was 3 and 8 times that observed in postmenopausal women administered 20 mg/day. In male rats, drug-related renal tumors (adenomas and carcinomas), in the presence of renal toxicity, were observed at all doses tested, which corresponded to exposure ratios of 0.06 to 5 times the clinical AUC at a dose of 20 mg.

诱变

Mutagenicity studies with conjugated estrogens/bazedoxifene have not been conducted.

Bazedoxifene was not genotoxic or mutagenic in a battery of tests, including in vitro bacterial reverse mutation assay, in vitro mammalian cell forward mutation assay at the thymidine kinase (TK+/-) locus in L5178Y mouse lymphoma cells, in vitro chromosome aberration assay in Chinese hamster ovary (CHO) cells, and in vivo mouse micronucleus assay.

生育能力受损

Impairment of fertility studies with conjugated estrogens/bazedoxifene have not been conducted.

Female rats were administered daily dosages of 0.3 to 30 mg/kg bazedoxifene (0.03 to 10 times human AUC at the 20 mg dose) prior to and during mating with untreated males. Estrous cycles and fertility were adversely affected in all bazedoxifene-treated female groups.

动物毒理学和/或药理学

In a 12-month study in ovariectomized rats, co-administration of conjugated estrogens (2.5 mg/kg/day) and bazedoxifene (0.1, 0.3, or 1 mg/kg/day) prevented the loss of bone mass at the spine, femur, and tibia with concomitant maintenance of biomechanical strength parameters.

临床研究

Treatment of Moderate to Severe Vasomotor Symptoms Associated with Menopause in Women with a Uterus

The safety and efficacy of Duavee as a treatment for moderate to severe vasomotor symptoms associated with menopause was established in a 12-week randomized, double-blind, placebo-controlled study (Study 3). Study 3 enrolled a total of 318 women, age 42–64 (mean age of 53 years), who had at least 7 moderate to severe hot flushes per day or at least 50 per week at baseline. The mean number of years since menopause was 4.5 years with all women undergoing natural menopause. A total of 127 women were assigned to Duavee and 63 women were assigned to placebo.

In Study 3, Duavee significantly reduced the number and severity of moderate to severe hot flushes, as measured by the daily severity score, compared with placebo at Weeks 4 and 12. The change from baseline in the number and severity of moderate to severe hot flushes observed and the difference from placebo in Study 3 are shown in Table 3.

Prevention of Postmenopausal Osteoporosis in Women with a Uterus

The safety and efficacy of Duavee for the prevention of postmenopausal osteoporosis was demonstrated in Study 1 and Study 2.

Study 1 was a 24-month, double-blind, randomized, placebo- and active-controlled study evaluating the safety and efficacy of multiple combinations of conjugated estrogen/bazedoxifene (including conjugated estrogens 0.45 mg/bazedoxifene 20 mg) compared to placebo. The primary endpoint of the study was the incidence of endometrial hyperplasia at Year 1. Bone mineral density change at the lumbar spine at Year 2 was the key secondary endpoint, assessed in two subsets of patients (Substudy I and Substudy II). Patients enrolled into Substudy I had to be more than 5 years postmenopausal, have a lumbar spine or total hip T-score of -1 to -2.5, and have at least one additional risk factor for osteoporosis (eg, Caucasian race, family history of osteoporosis, early menopause, thin/small frame, inactive lifestyle, tobacco abuse). Those enrolled into Substudy II had to be 1–5 years postmenopausal with at least one additional risk factor for osteoporosis. A total of 3,397 women age 40–75 (mean age of 56 years) were enrolled in the overall study. Substudy I enrolled a total of 1,454 women (182 women receiving Duavee) with mean baseline T-scores of -1.43 and -1.52 in the Duavee and placebo groups, respectively. Substudy II enrolled a total of 861 women (with 111 women receiving Duavee) with mean baseline T-scores of -0.81 and -0.94 in the Duavee and placebo groups, respectively. Women also took calcium (600–1200 mg) and vitamin D (200–400 IU) daily.

In these substudies, treatment with Duavee significantly increased lumbar spine bone mineral density (BMD) at 24 months compared to placebo in both groups of postmenopausal women (Table 4).