厄洛替尼片

厄洛替尼片的适应症和用法

非小细胞肺癌（NSCLC）

厄洛替尼片适用于：

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转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的肿瘤具有表皮生长因子受体（EGFR）外显子19缺失或外显子21（L858R）替代突变的治疗，通过FDA批准的接受一线维持治疗的测试，或至少经过一种先前的化疗方案后进展为第二线或更高线的治疗方法[请参阅临床研究（14.1，14.3 ）] 。

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对于肿瘤具有其他EGFR突变的NSCLC患者，尚未确定厄洛替尼片剂的安全性和有效性[参见临床研究（14.1，14.2）] 。

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不建议将厄洛替尼片与铂类化学疗法联合使用[见临床研究（14.4）] 。

胰腺癌

厄洛替尼片联合吉西他滨用于一线治疗局部晚期，不可切除或转移性胰腺癌[见临床研究（14.5）] 。

厄洛替尼片的剂量和给药

转移性NSCLC患者的选择

根据肿瘤或血浆标本中存在EGFR外显子19缺失或外显子21（L858R）替代突变的情况，选择用厄洛替尼片治疗转移性NSCLC的患者[请参见http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics。

推荐剂量– NSCLC

厄洛替尼片剂用于NSCLC的建议每日剂量为空腹服用150毫克，即在摄入食物前至少一小时或摄入食物后两小时。治疗应继续进行，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。

推荐剂量–胰腺癌

厄洛替尼片治疗胰腺癌的建议每日剂量为100 mg，每日一次与吉西他滨合用。空腹，即在摄入食物之前至少一小时或之后两小时，服用厄洛替尼片剂。治疗应继续进行，直到疾病进展或出现不可接受的毒性[见临床研究（14.5）] 。

剂量修改

剂型和优势

可获得厄洛替尼片剂，分别含有27.3 mg，109.3 mg或163.9 mg盐酸厄洛替尼，分别相当于25 mg，100 mg或150 mg厄洛替尼（作为游离碱）。

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25毫克片剂为白色至灰白色，薄膜包衣，圆形，未刻痕的片剂，在片剂的一侧凹陷有M，在另一侧凹陷了E超过31 。

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100毫克片剂为白色至灰白色，薄膜包衣，圆形，未刻痕的片剂，在片剂的一侧凹陷有M，在另一侧凹陷了E超过32 。

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150 mg片剂为白色至灰白色，薄膜包衣，圆形，未刻痕的片剂，在片剂的一侧凹陷有M，在另一侧凹陷了E超过33 。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

间质性肺疾病（ILD）

厄洛替尼治疗可能会导致严重的ILD病例，包括致命病例。在未经对照的研究和同时进行的化疗研究中，约32,000厄洛替尼治疗的患者中ILD的总发生率约为1.1％。在患有ILD的患者中，症状发作是在开始厄洛替尼治疗后5天到9个月以上（中位39天）之间。

对于新的或进行性无法解释的肺部症状（如呼吸困难，咳嗽和发烧）的急性发作，应停用厄洛替尼，等待诊断评估。如果确认了ILD，请永久停用厄洛替尼[请参阅剂量和用法（2.4）] 。

肾功能衰竭

厄洛替尼治疗可导致肝肾综合征，严重的急性肾衰竭（包括致命病例）和肾功能不全。肾衰竭可能由基础肝功能损害加重或严重脱水引起。在3项单药治疗肺癌研究中，严重肾功能不全的合并发生率在厄洛替尼组中为0.5％，在对照组中为0.8％。胰腺癌研究中肾功能不全的发生率在厄洛替尼联合吉西他滨组为1.4％，在对照组中为0.4％。在严重肾功能不全的患者中停用厄洛替尼，直至肾毒性消失。在厄洛替尼治疗期间定期监测肾功能和血清电解质[参见不良反应（6.1）和剂量与给药方法（2.4）] 。

有或没有肝功能不全的肝毒性

肝功能正常的患者使用厄洛替尼治疗可能会发生肝衰竭和肝肾综合征，包括致命病例。基线肝功能不全患者的肝毒性风险增加。在排除中度至重度肝功能不全患者的临床研究中，在3项单一疗法肺癌研究中，合并的肝衰竭发生率在厄洛替尼组中为0.4％，在对照组中为0％。在胰腺癌研究中，肝功能衰竭的发生率在厄洛替尼加吉西他滨组为0.4％，在对照组为0.4％。在一项针对15位中度肝功能不全（Child-Pugh B）并伴有明显肝肿瘤负荷的患者的药代动力学研究中，这15位患者中有10位在最后一次厄洛替尼剂量后30天内死亡。 1例患者死于肝肾综合征，1例患者死于快速进展的肝衰竭，其余8例患者死于进行性疾病。死亡的10名患者中有6名基线总胆红素> 3 x ULN。

在厄洛替尼治疗期间进行定期的肝脏检查（转氨酶，胆红素和碱性磷酸酶）。既往有肝功能不全或胆道梗阻的患者需要增加监测肝功能的频率。在没有肝功能不全的患者中停用厄洛替尼，其总胆红素水平大于正常上限的3倍或转氨酶大于正常上限的5倍。既往有肝功能不全或胆道梗阻的患者，因胆红素加倍或转氨酶值超过基线三倍而拒绝使用厄洛替尼。符合上述标准的异常肝功能检查未在三周内明显改善或消失的患者中止厄洛替尼[见剂量和给药方法（2.4）和临床药理学（12.3）]。

胃肠道穿孔

厄洛替尼治疗可导致胃肠道穿孔，包括致命病例。接受抗血管生成药物，皮质类固醇，NSAIDs或紫杉烷类化学疗法治疗的患者，或曾有消化性溃疡或憩室病史的患者，发生穿孔的风险可能会增加[见不良反应（6.1，6.2）] 。在3项单药治疗肺癌研究中，胃肠穿孔的合并发生率在厄洛替尼组中为0.2％，在对照组中为0.1％。胰腺癌研究中胃肠道穿孔的发生率在厄洛替尼加吉西他滨组为0.4％，在对照组为0％。在出现胃肠道穿孔的患者中永久停用厄洛替尼[见剂量和给药方法（2.4）] 。

大疱性和剥脱性皮肤疾病

厄洛替尼治疗可能会导致大疱，起泡和剥脱性皮肤病，包括提示史蒂文斯-约翰逊综合症/中毒性表皮坏死的病例，在某些情况下是致命的[见不良反应（6.1，6.2）] 。在3项单一疗法肺癌研究中，合并的大疱性和剥脱性皮肤疾病的发生率在厄洛替尼组为1.2％，对照组为0％。胰腺癌研究中大疱性和剥脱性皮肤疾病的发生率在厄洛替尼联合吉西他滨组为0.4％，在对照组中为0％。如果患者出现严重的大疱，水疱或剥脱病情，请停止厄洛替尼治疗[见剂量和用法（2.4）] 。

脑血管意外

在胰腺癌试验中，厄洛替尼/吉西他滨组的7名患者发生了脑血管意外（发生率：2.5％）。其中之一是出血性的，是唯一的致命事件。相比之下，安慰剂/吉西他滨组没有发生脑血管意外。在3项单药治疗肺癌研究中，合并脑血管意外的发生率在厄洛替尼组中为0.6％，但不高于对照组。

微血管性溶血性贫血伴血小板减少症

在3项单药治疗肺癌研究中，合并血小板减少症的微血管性溶血性贫血的合并发生率在厄洛替尼组为0％，对照组为0.1％。在胰腺癌研究中，微血管性溶血性贫血伴血小板减少症的发生率在厄洛替尼联合吉西他滨组为1.4％，在对照组中为0％。

眼部疾病

厄洛替尼治疗可导致泪液产生减少，睫毛异常生长，干燥性角膜结膜炎或角膜炎，并可导致角膜穿孔或溃疡[见不良反应（6.1）和（6.2）] 。在3项单药治疗肺癌研究中，眼部疾病的合并发生率在厄洛替尼组中为17.8％，在对照组中为4％。在胰腺癌研究中，眼部疾病的发生率在厄洛替尼联合吉西他滨组为12.8％，在对照组中为11.4％。如果患者出现急性或加重的眼部疾病，例如眼痛，则中断或终止厄洛替尼治疗[见剂量和给药方法（2.4）] 。

服用华法林的患者出血

厄洛替尼和华法林同时使用时，可能会发生与国际标准化比率（INR）升高相关的严重和致命性出血。服用华法令或其他香豆素衍生抗凝剂的患者在厄洛替尼治疗期间定期监测凝血酶原时间和INR [见不良反应（6.1）和药物相互作用（7）] 。

胚胎-胎儿毒性

根据动物数据及其作用机理，厄洛替尼对孕妇给药可引起胎儿伤害。当在器官发生过程中给予埃洛替尼时，兔子的胚胎-胎儿致死率和流产的暴露量约为建议人类每日剂量150 mg暴露量的3倍。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。

劝告有生殖潜力的女性在治疗过程中和最后一次厄洛替尼给药后一个月内使用有效避孕方法（请参见“在特定人群中使用（8.1）和（8.3） ，临床药理学（12.1）”） 。

不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下可能导致死亡的严重不良反应：

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间质性肺疾病（ILD） [请参阅警告和注意事项（5.1）]

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肾功能衰竭[请参阅警告和注意事项（5.2）]

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有或没有肝功能不全的肝毒性[见警告和注意事项（5.3）]

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胃肠道穿孔[请参阅警告和注意事项（5.4）]

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大疱性和剥脱性皮肤疾病[请参阅警告和注意事项（5.5）]

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脑血管意外[请参阅警告和注意事项（5.6）]

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微血管病性溶血性贫血伴血小板减少症[请参阅警告和注意事项（5.7）]

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眼部疾病[请参阅警告和注意事项（5.8）]

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服用华法林的患者出血[见警告和注意事项（5.9）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

厄洛替尼的安全性评估基于1200例接受厄洛替尼单药治疗的癌症患者，300例接受厄洛替尼100或150 mg加吉西他滨治疗的患者以及1228例同时接受厄洛替尼联合其他化学疗法的患者。厄洛替尼最常见的不良反应是皮疹和腹泻，通常在治疗的第一个月内发作。根据厄洛替尼治疗非小细胞肺癌和胰腺癌的临床研究，皮疹和腹泻的发生率分别为：皮疹70％，腹泻42％。

EGFR突变患者的一线治疗

厄洛替尼治疗的患者中最常见的不良反应（≥30％）为腹泻，乏力，皮疹，咳嗽，呼吸困难和食欲下降。在接受厄洛替尼治疗的患者中，皮疹发作的中位时间为15天，腹泻发作的中位时间为32天。

厄洛替尼治疗的患者中最常见的3-4级不良反应是皮疹和腹泻。

37％的厄洛替尼治疗患者发生因不良反应引起的剂量中断或减少，厄洛替尼治疗的患者中有14.3％由于不良反应而中止治疗。在厄洛替尼治疗的患者中，最常见的导致剂量改变的不良反应是皮疹（13％），腹泻（10％）和乏力（3.6％）。

研究1中的常见不良反应发生在至少10％接受厄洛替尼或化疗的患者中，厄洛替尼治疗组中≥5％的增加，是根据美国国家癌症研究所不良事件通用毒性标准版本3.0（NCI）进行分级的-CTCAE v3.0）在表1中分级。在研究1中，厄洛替尼治疗的中位时间为9.6个月。

在研究1中，一名接受厄洛替尼治疗的患者发生了致命的肝功能衰竭，另外四名患者进行了3-4级肝试验异常[见警告和注意事项（5.3）] 。

维修保养

NCI总结了至少3％的150 mg单药厄洛替尼治疗的患者发生的不良反应（无论是否因果关系），并且比安慰剂组发生的不良反应的发生率高出至少3％（研究3），由NCI总结-CTCAE v3.0等级见表2。

接受150 mg厄洛替尼单药治疗的患者最常见的不良反应是皮疹和腹泻。厄洛替尼治疗的患者发生3-4级皮疹和腹泻的比例分别为9％和2％。皮疹和腹泻分别导致厄洛替尼治疗的患者中有1％和0.5％的研究中断。分别需要5％和3％的患者减少或中断皮疹和腹泻的剂量。在接受厄洛替尼治疗的患者中，皮疹发作的中位时间为10天，腹泻发作的中位时间为15天。

在3％的厄洛替尼治疗的患者和1％的安慰剂治疗的患者中，严重程度达到2级或更高时，观察到包括ALT升高在内的肝脏测试异常。在接受厄洛替尼治疗的患者中，有5％的患者达到2级及以上的胆红素升高，而在安慰剂组中观察到的是<1％ [参见剂量和给药方法（2.4）和警告和注意事项（5.3）] 。

二三线治疗

NCI-总结了在非小细胞肺癌患者的随机试验中，至少有10％的单药厄洛替尼治疗剂量为150 mg的患者发生了不良反应，而安慰剂组的不良反应的发生率至少是安慰剂组的10％。表3中的CTC v2.0等级。

该患者人群中最常见的不良反应是皮疹和腹泻。在厄洛替尼治疗的患者中，分别发生9％和6％的3-4级皮疹和腹泻。皮疹和腹泻各自导致1％厄洛替尼治疗的患者中止研究。分别有6％和1％的患者因皮疹和腹泻需要减少剂量。皮疹发作的中位时间为8天，腹泻发作的中位时间为12天。

在接受150 mg厄洛替尼单药治疗的患者中观察到肝功能检查异常[包括丙氨酸转氨酶（ALT），天冬氨酸转氨酶（AST）和胆红素升高]。这些升高主要是短暂的或与肝转移有关。 2级[> 2.5 – 5.0 x正常上限（ULN）]厄洛替尼和安慰剂治疗的患者分别发生ALT升高4％和<1％。在厄洛替尼治疗的患者中未观察到3级（> 5.0-20.0 x ULN）升高。如果肝功能严重改变，应中断或终止厄洛替尼给药[见剂量和给药方法（2.4）] 。

这是一项针对厄洛替尼（每日150 mg或100 mg）或安慰剂加吉西他滨（静脉内输注1000 mg / m 2 ）的随机，双盲，安慰剂对照研究，用于局部晚期，不可切除或转移性胰腺癌的患者（研究5）。安全人群包括厄洛替尼组的282名患者（100 mg队列中的259名和150 mg队列中的23名）和安慰剂组的280名患者（100 mg组中的256名和150 mg组中的24名）。

根据表4中的NCI-CTC v2.0对胰腺癌患者的随机试验（研究5）中发生的至少10％厄洛替尼100 mg加吉西他滨治疗的患者发生的不良反应进行了分级。

接受厄洛替尼100 mg加吉西他滨治疗的胰腺癌患者最常见的不良反应是疲劳，皮疹，恶心，厌食和腹泻。在厄洛替尼加吉西他滨组中，5％的患者分别出现3-4级皮疹和腹泻。皮疹和腹泻发作的中位时间分别为10天和15天。皮疹和腹泻分别导致2％的患者减少剂量，并导致多达1％的接受厄洛替尼加吉西他滨治疗的患者中止研究。厄洛替尼联合吉西他滨组的严重不良反应（≥3 NCI-CTC），发生率<5％，包括晕厥，心律不齐，肠梗阻，胰腺炎，溶血性贫血（包括微血管性溶血性贫血伴血小板减少症，心肌梗死/缺血性血栓，脑出血），包括脑血管意外和肾功能不全[请参阅警告和注意事项（5）] 。

150毫克队列人群与某些特定类别的不良反应（包括皮疹）发生率更高，因此需要更频繁地减少剂量或中断治疗。